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海捷亞
鎖定
- 外文名
- Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets
- 通用名稱
- 氯沙坦鉀氫氯噻嗪片
- 商品名稱
- 海捷亞®(HYZAAR®)
- 漢語拼音
- LüshatanjiaQinglüsaiqinPian
- 貯 藏
- 置30℃以下乾燥處保存
- 規 格
- 100c:每片含氯沙坦鉀100mg,氫氯噻嗪12.5mg。50c:每片含氯沙坦鉀50mg,氫氯噻嗪12.5mg [1]
- 包 裝
- 100c:鋁塑板包裝,7片/盒。50c:鋁塑板包裝,7片/盒
- 有效期
- 24個月
- 執行標準
- 100c:JX2001006450c:JX19990148 [2]
- 進口藥品註冊證號
- 100c:H2012051350c:H20120514 [2]
- 公司名稱
- MerckSharp&Dohme(Australia)Pty.Ltd
- 公司地址
- 54-68FerndellStreet,SouthGranville,NewSouthWales2142,Australia
- 生產廠名稱
- MerckSharp&DohmeLimited
- 生產廠地址
- ShottonLane,Cramlington,Northumberland,NE233JU,U.K
- 包裝廠名稱
- MerckSharp&Dohme(Australia)Pty.Ltd
- 包裝廠地址
- 54-68FerndellStreet,SouthGranville,NewSouthWales2142,Australia [2]
- 成 份
- 100c:本品為複方製劑,其組份為:每片含氯沙坦鉀100mg和氫氯噻嗪12.5mg。50c:本品為複方製劑,其組份為:每片含氯沙坦鉀50mg和氫氯噻嗪12.5mg
- 性 狀
- 本品為黃色橢圓形薄膜包衣片,除去包衣後顯白色 [1]
海捷亞藥品信息
海捷亞適應症
海捷亞用法用量
常用的本品起始劑量和維持劑量是每日一次,每次一片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片
(50mg+12.5mg)。對反應不足的患者,可以調整為每次一片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(100mg+12.5mg),如果必要時可將劑量增加至每日一次,每次二片氯沙坦鉀氫氯噻嗪片(50mg+12.5mg),且此劑量為每日最大服用劑量。通常,在開始治療3周內獲得抗高血壓效果。
本品可以和其它抗高血壓藥物聯合服用。
海捷亞不良反應
在氯沙坦鉀-氫氯噻嗪的臨牀試驗中,沒有觀察到這種複方製劑的特殊不良反應。只限於此前報道過的氯沙坦鉀和/或氫氯噻嗪的不良反應。這一複方製劑的不良反應的總體發生率和安慰劑相似。中斷治療的百分比也和安慰劑相仿。
一般説來,氯沙坦鉀-氫氯噻嗪的耐受性良好。絕大多數的不良反應是輕微和短暫的,不需要中斷治療。
上市後使用本品,和/或臨牀試驗中或上市後單獨使用氯沙坦和氫氯噻嗪,發現的其它不良反應如下:
精神疾病:失眠、不安。
眼部疾病:黃視症、瞬時視覺模糊。
研究:肝功能異常。
實驗室發現:在臨牀對照試驗中,臨牀上重要的標準實驗室指標發生臨牀重要改變很少與應用本品有關。有0.7%患者發生高鉀血癥(血鉀>5.5mEq/L),但在這些試驗中,無需因此停用本品。極少發生ALT升高,停用本品後通常恢復。
[1]
海捷亞禁忌
- 對本產品任何成份過敏的患者
- 無尿患者
- 對其它磺胺類藥物過敏的患者
海捷亞注意事項
氯沙坦-氫氯噻嗪
過敏反應:血管性水腫。(見不良反應)
肝功能和腎功能損害
肝功能不全或嚴重腎功能不全(肌酐清除率≤30mL/min)的患者不建議使用本品(見用法用量)。
氯沙坦
腎功能不全
抑制腎素–血管緊張素系統可導致腎功能的變化,已報道有個別敏感患者發生腎功能衰竭(特別在一些腎功能依賴於腎素–血管緊張素-醛固酮系統的病中,如有嚴重的心功能不全或腎功能異常的病人)。有些病人在停止治療後,腎功能改變可以逆轉。
氫氯噻嗪
低血壓和電解質失衡
和其它所有抗高血壓治療一樣,部分患者可發生症狀性低血壓。在併發腹瀉或嘔吐時,應觀察患者有無水或電解質失衡的臨牀徵象,如血容量不足、低鈉血癥、低血氯性鹼中毒、低鎂血癥或低鉀血癥。應定期進行血電解質的檢查。
對代謝和內分泌的影響
噻嗪類藥物治療可能促發某些患者的高尿酸血癥和/或痛風。因為氯沙坦能降低尿酸,氯沙坦鉀和氫氯噻嗪聯合使用可以減輕利尿劑所致的高尿酸血癥。
其他
反興奮劑檢查:
本品中含有氫氯噻嗪,氫氯噻嗪會使反興奮劑檢查結果呈陽性。
本品運動員慎用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
在妊娠的中期和後期,應用直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可導致發育胚胎的損傷甚至死亡。故發現妊娠後,應儘快停用本品。
雖然尚無在妊娠婦女中使用本品的經驗,但動物實驗證實氯沙坦鉀對胎兒和新生兒有損傷和致死作用,其機制被認為是通過藥物對腎素-血管緊張素系統的介導作用。在人類,胎兒的腎灌注開始於妊娠中期,而腎灌注依賴於腎素-血管緊張素系統的發育。因此,如果在妊娠的中期或後期服用本品,胎兒的危險性會增加。
噻嗪類藥物能通過胎盤屏障而出現在臍帶血中。建議有高血壓而無其它疾病的妊娠婦女不要常規使用利尿劑,以免使母親和胎兒遭受不必要的危害,如胎兒或新生兒黃疸、血小板減少症和可能發生於成年人的其它不良反應。利尿劑不能阻止妊娠毒血癥的發展,並且沒有令人滿意的證據表明它對毒血癥有療效。
還不清楚氯沙坦能否通過乳汁排泌,但噻嗪類藥物能出現於人乳汁中。由於它對哺乳嬰兒的潛在不良作用,應權衡藥物對母親的重要性,決定停止授乳還是停止用藥。
【兒童用藥】
在兒童中的安全性和有效性還未確定。
【老年用藥】
海捷亞藥物過量
對本品過量的治療尚無專門的資料,可採用對症和支持療法。停用本品並密切觀察患者。建議採用措施包括催吐(如果剛剛發生過量服藥)及通過適當的步驟糾正脱水、電解質失衡、肝昏迷和低血壓。
氯沙坦
氫氯噻嗪
海捷亞藥物相互作用
氯沙坦
在臨牀藥代動力學試驗中,尚未發現與氫氯噻嗪、地高辛、華法林、西咪替丁、苯巴比妥(見下面氫氯噻嗪:酒精,巴比妥類或麻醉藥)、酮康唑及紅黴素有臨牀重要意義的藥物相互作用。有報道利福平和氟康唑降低活性代謝產物的水平。尚未對這些相互作用的臨牀意義進行評價。
包括選擇性環氧化酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)在內的非甾體類抗炎藥(NSAIDs)可能會降低利尿劑或其他抗高血壓藥物的效果。因此,血管緊張素II受體拮抗劑或血管緊張素轉化酶抑制劑的作用也會被包括選擇性COX-2抑制劑在內的NSAIDs類藥物減弱。
在一些服用包括選擇性COX-2抑制劑在內的非甾體類抗炎藥物的腎功能不全的患者中(如:老年患者或容量不足的患者,包括正在接受利尿劑治療的患者),同時服用血管緊張素II受體拮抗劑或血管緊張素轉化酶抑制劑可能會導致腎功能進一步惡化,包括可能發生急性腎功能衰竭,這種作用通常是可逆的。因此,對腎功能不全的患者進行聯合用藥治療時應謹慎。
與單一療法相比,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)與血管緊張素受體阻抗劑、ACE抑制劑或阿利吉侖雙重阻斷治療會增加低血壓、昏厥、高鉀血以及腎功能變化(包括急性腎功能衰竭)的風險。聯合使用氯沙坦鉀氫氯噻嗪片和其他影響RAAS的藥物的病人,密切監控其血壓、腎功能和電解質。糖尿病病人不要聯合使用氯沙坦鉀氫氯噻嗪片和阿利吉侖。腎功能損傷病人(GFR<60ml/min)避免聯合使用氯沙坦鉀氫氯噻嗪片和阿利吉侖。
氫氯噻嗪
同時用藥時,下列藥物與噻嗪類利尿劑可能會產生相互作用:
酒精,巴比妥類或麻醉藥-可能促使直立性低血壓的發生。
降糖藥(口服制劑和胰島素)-可能需要調整降糖藥的劑量。
其它抗高血壓藥-相加作用。
加壓胺類(如腎上腺素)-可能降低對加壓胺的反應,但尚不足以妨礙它們的使用。
骨骼肌鬆弛劑,非去極化型(如筒箭毒鹼)-可能增強肌松劑的反應。
鋰-利尿劑降低鋰的腎清除率,高度增加鋰中毒的危險性,不建議同時使用。使用前參閲有關鋰製劑説明書的內容。
在一些服用包括選擇性COX-2抑制劑在內的非甾體類抗炎藥物的腎功能不全的患者中(如:老年患者或容量不足的患者,包括正在接受利尿劑治療的患者),同時服用血管緊張素II受體拮抗劑或血管緊張素轉化酶抑制劑可能會導致腎功能進一步惡化,包括可能發生急性腎功能衰竭,這種作用通常是可逆的。因此,對腎功能不全的患者進行聯合用藥治療時應謹慎。
藥物/實驗室化驗的相互作用
由於對鈣代謝的影響,噻嗪類藥物會干擾甲狀旁腺功能測定試驗(見注意事項)。
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海捷亞藥理毒理
本品是第一個血管緊張素II受體(AT1受體)拮抗劑和利尿劑的複方製劑。
氯沙坦-氫氯噻嗪
本品的成份對降低血壓有相加作用,與單獨使用其中任一成份相比,本品降低血壓的幅度更大。這是因為這兩種成份具有協同作用。而且,作為利尿作用的結果,氫氯噻嗪增加血漿腎素活性、增加醛固酮分泌、降低血鉀、增加血管緊張素II水平。
服用氯沙坦可阻斷所有與血管緊張素II有關的生理作用,並通過抑制醛固酮而減少與利尿劑相關的鉀丟失。
氯沙坦有輕微和短暫的促尿酸尿作用。氫氯噻嗪可引起尿酸中度升高,聯合使用氯沙坦和氫氯噻嗪可減輕利尿劑所致的高尿酸血癥。
氯沙坦和氫氯噻嗪合用時抗高血壓作用相加。
本品抗高血壓作用可持續24小時。在為期至少一年的臨牀研究中,連續服用本品其抗高血壓作用保持不變。儘管本品能明顯降低血壓,它對心率卻無臨牀意義的影響。臨牀試驗中,氯沙坦50mg/氫氯噻嗪12.5mg治療12周,坐位舒張壓谷值平均下降達13.2mmHg。
氯沙坦
氯沙坦是一種口服的血管緊張素II受體(AT1受體)拮抗劑。在很多組織(如血管平滑肌,腎上腺,腎臟和心臟)中血管緊張素II和AT1受體結合,引起幾種重要的生物學作用,包括血管收縮和醛固酮釋放。血管緊張素II還刺激平滑肌細胞增生。根據結合和藥理學生物測定,血管緊張素II選擇性地與AT1受體結合。在體外和體內試驗中,氯沙坦和它的藥理活性羥酸代謝產物(E-3174)能阻斷所有與血管緊張素II相關的生理作用,不論血管緊張素II的來源或合成途徑。
在應用氯沙坦的過程中,血管緊張素II對腎素分泌的負反饋作用的消除會導致血漿腎素活性增加。而血漿腎素活性增加只會導致血漿中血管緊張素II的增加。即便如此,其抗高血壓活性和抑制血漿醛固酮濃度的作用仍能保持,提示有效的血管緊張素II受體阻斷作用。
氯沙坦與AT1受體選擇性地結合,而不與其它對心血管系統有重要調節作用的激素受體或離子通道結合或對它們進行阻斷。而且氯沙坦也不抑制血管緊張素轉化酶(激肽酶II),該酶降解緩激肽。所以,氯沙坦不會產生與AT1阻斷無關的作用,如增強緩激肽介導作用或產生水腫(氯沙坦鉀1.7%,安慰劑1.9%)。
氯沙坦可阻斷對血管緊張素I和血管緊張素II的反應而不影響對緩激肽的反
應,這與氯沙坦的獨特作用機制是一致的。相反,血管緊張素轉化酶抑制劑則能阻斷對血管緊張素I的反應並增強對緩激肽的反應,而對血管緊張素II的作用無影響,這是氯沙坦鉀和血管緊張素轉化酶抑制劑在藥效學方面的差別。
對伴有蛋白尿而無糖尿病的高血壓患者,氯沙坦鉀能顯著降低蛋白尿,降低白蛋白和IgG的部分排泌量。氯沙坦維持腎小球濾過率並減少濾過分數。一般來説,氯沙坦能降低血尿酸(通常<0.4mg/dL),並可在長期治療的過程中維持此作用。
氯沙坦對自主反射無影響,對血漿去甲腎上腺素無持續作用。
在左心室衰竭的患者中,25mg和50mg的氯沙坦對血流動力學和神經激素產生正性作用,其特徵性表現分別為心臟指數增加、肺毛細血管楔壓下降、全身血管阻力下降、平均動脈壓下降、心率降低以及循環系統中醛固酮和去甲腎上腺素水平降低。在心力衰竭患者中,低血壓的發生與劑量相關。
臨牀試驗中,輕到中度的原發性高血壓患者,每日一次氯沙坦顯著降低收縮壓和舒張壓;數項長達一年的臨牀試驗表明,氯沙坦鉀的抗高血壓作用保持不變。谷值血壓(服藥後24小時)和峯值血壓(服藥後5-6小時)測定表明氯沙坦鉀能在24小時中相對平穩降低血壓。氯沙坦鉀的抗高血壓作用和每天的自然晝夜節律一致。在給藥間隔末期的降壓作用是服藥後5-6小時作用的70-80%。高血壓患者停用氯沙坦治療不會導致血壓突然反跳。儘管氯沙坦顯著降低血壓,它對心率無顯著臨牀意義的影響。
氫氯噻嗪
噻嗪類藥物抗高血壓的作用機制還不清楚。噻嗪類通常不影響正常血壓。
口服後,2小時內開始產生利尿作用,約4小時作用達到高峯並持續6到12小時。
氯沙坦
雄性小鼠口服氯沙坦鉀的LD50為2248mg/kg(6744mg/m2)(人用每日最大推薦劑量的1124倍)。給小鼠和大鼠分別口服1000mg/kg(3000mg/m2)和2000mg/kg(11800mg/m2)的氯沙坦(人用每日最大推薦劑量的500和1000倍)後觀察到了顯著的致死率。
氫氯噻嗪
小鼠和大鼠口服氫氯噻嗪的LD50均大於10,000mg/kg。
氯沙坦-氫氯噻嗪
氯沙坦鉀-氫氯噻嗪的潛在毒性已在長達6個月的大鼠和狗重複劑量口服毒性研究中進行了評價。在治療劑量水平下沒有發現對人類有必須停藥的毒性作用。
氯沙坦
對大鼠和小鼠分別給予為期105周和92周的最大耐受劑量時,氯沙坦鉀沒有致癌性。給予大鼠的最大耐受劑量相當於人服用50mg氯沙坦時氯沙坦和其活性代謝產物全身濃度的270倍和150倍;在小鼠,此劑量分別相當於45倍和27倍。
氫氯噻嗪
在長達兩年的研究中,給雌性小鼠(劑量約為每天600mg/kg)或雌性和雄性大鼠(劑量約為每天100mg/kg)服用氫氯噻嗪未發現有致癌作用。但研究發現,氫氯噻嗪對雄性小鼠有不確定的致肝癌的現象。
氯沙坦-氫氯噻嗪
氯沙坦鉀-氫氯噻嗪的Ames致突變試驗和V-79中國倉鼠肺細胞致突變試驗結果為陰性。此外,在體外大鼠肝細胞鹼性洗脱試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中,也沒有證據表明本品在非細胞毒濃度下有直接的生殖毒性。
生殖毒性
氯沙坦-氫氯噻嗪
同時服用每天135mg/kg的氯沙坦鉀和每天33.75mg/kg的氫氯噻嗪時,氯沙坦-氫氯噻嗪對雄性大鼠的生殖能力和生育力沒有影響。在此劑量水平時,氯沙坦、活性代謝產物、氫氯噻嗪的血漿濃度大約分別是人同時服用50mg的氯沙坦和12.5mg的氫氯噻嗪時血漿濃度的260、120、50倍。但是雌性大鼠同時服用氯沙坦/氫氯噻嗪(每天10/2.5mg/kg)會導致輕微但有統計學顯著性的產卵能力和生育力的降低。
與人服用劑量(見上文)相比,此劑量水平時大鼠血漿中氯沙坦、活性代謝產物、氫氯噻嗪的濃度分別為人體的15、4、5倍。
發育
氯沙坦-氫氯噻嗪
沒有任何證據表明大鼠和兔使用氯沙坦鉀-氫氯噻嗪會導致畸形。當雌性大鼠在妊娠前和整個妊娠過程中使用氯沙坦鉀-氫氯噻嗪時,會出現F1代額外肋骨的輕微增加,表現出胚胎毒性。和單獨使用氯沙坦相同,大鼠在妊娠晚期和哺乳期服用氯沙坦鉀-氫氯噻嗪會出現對胚胎和新生兒的毒性,包括體重降低和腎毒性。
[1]
海捷亞藥代動力學
吸收
氯沙坦
口服給藥後,氯沙坦吸收良好並經過首過代謝,形成一種活性羥酸代謝產物和其他非活性代謝產物。氯沙坦片的體內生物利用度大約為33%。氯沙坦及其活性代謝產物分別在1小時和3-4小時內達到平均峯值濃度。同時進食標準餐對氯沙坦的血漿濃度無顯著臨牀意義上的影響。
分佈
氯沙坦
氫氯噻嗪
氫氯噻嗪能通過胎盤屏障,但不能通過血腦屏障,可從乳汁中分泌。
代謝
氯沙坦
靜脈使用或口服後,14%的氯沙坦轉化為其活性代謝產物。口服或靜脈給予14C標記的氯沙坦鉀後,循環血漿中的放射性主要來自氯沙坦及其活性代謝產物。約1%的研究個體,只有極少量的氯沙坦轉化為活性代謝產物。
消除
氯沙坦
氯沙坦及其活性代謝產物的血漿清除率分別約為600mL/min和50mL/min。氯沙坦及其活性代謝產物的腎臟清除率分別約為74mL/min和26mL/min。當氯沙坦口服給藥時,約4%呈原形經尿排出,約6%作為活性代謝產物經尿排出。在口服氯沙坦鉀劑量高達200mg的範圍內氯沙坦及其活性代謝產物的藥代動力學特性呈線性關係。
口服給藥後,氯沙坦及其活性代謝產物的血漿濃度呈多指數形式下降,它們的終末半衰期分別約為2小時和6-9小時。在每日一次100mg的劑量時,氯沙坦及其活性代謝產物在血漿中都沒有明顯蓄積。氯沙坦及其活性代謝產物的清除主要經膽汁和尿液分泌。人類口服14C標記的氯沙坦鉀後,約35%的放射性出現在尿液,58%的放射性出現在糞便。人類靜脈使用14C標記的氯沙坦後,約43%的放射性出現在尿液,50%的放射性出現在糞便。
氫氯噻嗪
氫氯噻嗪不被代謝,但它可很快地被腎臟清除。24小時血漿濃度監測時,可發現血漿半衰期在5.6小時和14.8小時之間變動。至少61%的口服劑量在24小時內呈原形清除。
特殊人羣
氯沙坦-氫氯噻嗪
氯沙坦及其活性代謝產物的血漿濃度以及氫氯噻嗪的吸收,在老年高血壓患者和年輕高血壓患者之間沒有顯著性差異。
氯沙坦
氯沙坦及其活性代謝產物的血漿濃度在老年高血壓患者和年輕高血壓患者之間沒有顯著性差異。
女性高血壓患者與男性高血壓患者比較,氯沙坦的血漿濃度要高出2倍。活性代謝物的濃度女性和男性沒有差異。無法判定這些明顯的藥代動力學差異有顯著臨牀意義。
輕度和中度酒精性肝硬化患者口服給藥後,氯沙坦鉀及其活性代謝產物的血漿濃度比年輕男性志願者分別高5倍和1.7倍。
對於肌酐清除率大於10mL/min的病人,其氯沙坦的血漿濃度沒有改變。血液透析的病人氯沙坦的AUC大約比具有正常腎功能的病人高2倍。活性代謝物的血漿濃度在腎功能不全或血液透析的病人中沒有改變。
海捷亞臨牀試驗
LIFE研究
氯沙坦高血壓患者生存研究(LIFE研究)是一項隨機、三盲、活性藥物對照的研究,對9193位年齡為55-80歲(平均67歲)、心電圖(ECG)確診左心室肥厚(LVH)的高血壓患者進行研究。入選的患者在基線狀況時,1195位(13%)有糖尿病;1326位(14%)有單純性收縮期高血壓;1468位(17%)有冠心病;728位(8%)有腦血管疾病。研究的目的是確定在降血壓或超越降血壓(測量谷值血壓)的益處方面,與阿替洛爾相比,氯沙坦的心血管保護效應。為了達到這個目標,實驗設計為2個治療組的血壓控制程度相同。患者隨機分組,接受每天一次氯沙坦50mg或阿替洛爾50mg治療。如果目標血壓(<140/90mmHg)未達到,首先可添加氫氯噻嗪(12.5mg)治療,如需要,氯沙坦或阿替洛爾的劑量可增加至100mg,每天一次。為達到目標血壓,必要時可添加其它抗高血壓藥物進行治療(如增加氫氯噻嗪的劑量至25mg,或添加其它利尿劑、鈣通道阻滯劑、a受體阻滯劑,或中樞作用藥物,但不能添加ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑或b受體阻滯劑)。為控制血壓,研究中各組的患者在服用研究藥物時的大部分時間都同時服用了氫氯噻嗪(氯沙坦組和阿替洛爾對照組的伴隨服藥期分別為服用研究用藥時間的73.9%和72.4%)。
兩個治療組的血壓均顯著降低到近似水平,並且相似比例患者的血壓均降到理想水平。平均隨訪時間是4.8年。
與阿替洛爾組相比,氯沙坦治療組降低中風的危險性達25%(p=0.001)。這兩個組在降低心血管死亡和心肌梗死方面沒有顯著差別。在降低首要綜合終點發生率方面,氯沙坦顯示出超越血壓控制方面的益處。
在降低首要綜合臨牀終點方面,在基線時有糖尿病史(n=1195)或單純收縮期高血壓(ISH)史(n=1326)的亞組患者中得到的結果與氯沙坦在整個研究人羣中的治療益處一致:糖尿病患者首要綜合終點的危險性降低24%(p=0.03),而對於單純性收縮期高血壓患者,危險性降低25%(p=0.06)。與在整個研究人羣中得到的結果一致,降低中風的危險性對於糖尿病患者或單純性收縮期高血壓患者有重要的臨牀益處。
對於伴有左心室肥厚的高血壓病人,如每天一次同時服用氯沙坦和氫氯噻嗪用於降低心血管的發病率和死亡率,本品可以作為一種替代的製劑。
種族:在LIFE研究中,與接受氯沙坦治療的患者(n=270)相比,接受阿替洛爾治療的黑人患者(n=263)發生首要綜合終點的危險性低。基於LIFE研究的氯沙坦對心血管的發病率和死亡率的益處並不適用於高血壓合併左心室肥厚的黑人患者。
- 參考資料
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- 1. 海捷亞説明書 .默沙東中國官網[引用日期2014-06-17]
- 2. 國家食品藥品管理總局數據庫 .國家食品藥品管理總局官方網站[引用日期2014-06-17]