複方製劑

我國傳統中醫藥在複方藥物使用上有着悠久的歷史，但對化學藥物複方製劑的研究和管理起步較晚。目前，我國沒有法規對複方製劑的概念作出明確定義。2007 年7 月國家食品藥品監督管理局（SFDA）頒佈的《藥品註冊管理辦法》（以下簡稱《註冊辦法》），對於我國當前複方製劑的註冊分類和相關非臨牀技術評價作出了規定。

1.1 複方製劑

1985 年7 月，衞生部頒佈的第1 版《新藥審批辦法》，首次將西藥複方製劑、中西藥複方製劑定為西藥3 類新藥。1992年5 月，衞生部頒佈《新藥審批辦法》有關中藥部分的修訂和補充規定，將以中藥為主的中西藥複方製劑列入了中藥3 類新藥。2002 年10 月，SFDA發佈了《註冊辦法》，重新對複方製劑的註冊進行了分類，並沿用至今。現行2007 年版的《註冊辦法》規定，明確屬於複方製劑的有：（1）化學藥物：新的複方製劑屬“1.5”類新藥；已在國外上市銷售的複方製劑，和/或改變該製劑的劑型但不改變給藥途徑的製劑屬“3.2”類新藥。（2）中藥、天然藥物：未在國內上市銷售的中藥、天然藥物複方製劑屬“1.6”類新藥。（3）治療用生物製品：由已上市銷售生物製品組成新的複方製品屬“1.6”類新藥。另外，在中藥類複方製劑定義上，《註冊辦法》指出“未在國內上市銷售的中藥、天然藥物複方製劑包括：中藥複方製劑，天然藥物複方製劑和中藥、天然藥物和化學藥品組成的複方製劑”“中藥複方製劑指在傳統醫藥理論指導下組方，來源於古代經典名方的中藥複方製劑、主治為證候的中藥複方製劑等；天然藥物複方製劑指適應證用現代醫學術語表述，在現代醫藥理論指導下組方的複方製劑；中藥、天然藥物和化學藥品組成的複方製劑包括中藥和化學藥品、天然藥物和化學藥品，以及中藥、天然藥物和化學藥品三者組成的複方製劑”。對於複方製劑上市的非臨牀技術評價要求，《註冊辦法》提出了有關藥效、毒理、藥動學等的要求，以及中藥複方製劑中藥物標準和生物利用度的要求。

1.2 複合藥

2009 年11 月國家人力資源社會保障部頒佈的《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（以下簡稱《藥品目錄》）凡例中提到了“複合藥”這一概念：“未列入《藥品目錄》但由目錄內西藥品種組成的複合藥（包括含藥大輸液），如果其價格不高於其所組成藥品價格之和的，可視同乙類藥品按規定予以支付”。根據國家藥典委員會2006 年9 月頒佈的《中國藥品通用名稱命名原則》（以下簡稱《命名原則》），在藥品命名法則中未提及“複合”這一概念。在SFDA網站以“複合”為關鍵詞在國產化學藥品中進行搜索，查到的複合維生素B片、注射用複合輔酶、複合磷酸氫鉀注射液、複合氨基酸注射液等藥品，均為營養治療藥物，按照《命名原則》的舉例分析，這些藥物應屬於複方製劑。《藥品目錄》中的“複合藥”本質上是西藥複方製劑的一個泛稱。在臨牀使用中，複合藥是指由幾種同類別的藥物組成的製劑，雖不排除其他種類藥物，但主要強調同類藥物“複合”；而複方製劑是指幾種不同類別的藥物混合而成的製劑，各組分的藥理作用可能有所區別。以“複合氨基酸”和“複方氨基酸”兩種注射劑為例，複合氨基酸的成分主要為18 種人體必需與非必需氨基酸，用於需要增強免疫功能、緩解營養不良症狀的人羣；而複方氨基酸除了含18 種氨基酸之外，還含有鉀、鈣、鈉等無機鹽及山梨醇，用於應激狀態下肌肉分解代謝亢進、消化系統功能障礙、營養惡化及免疫功能下降的患者。 ^[2-3] 

國外的複方製劑出現於20 世紀初期，隨着處方藥的出現，複方製劑也隨之產生。在磺胺類藥物的研發中發現了甲氧苄啶（TMP），將TMP與磺胺藥物聯用後，既能增強藥物療效，又能減少耐藥性的產生，這是國外最早開發的複方製劑。而後經過了長期的探索和發展，國際上針對複方製劑相關概念和註冊管理辦法逐漸明確。

2.1 固定劑量複方製劑（Fix-dosed combination finished pharmaceutical product，FDC-FPP）2005 年，世界衞生組織（World Health Orgnization，WHO）發佈的929 號技術報告《固定劑量複方製劑註冊指導原則》（Guidelines for Registration of Fixed-dose Combination Medicinal Products）（以下簡稱《指導原則》），將固定劑量複合治療定義為“將兩種或更多活性物質以固定劑量比例組合，製成的複方製劑組合進行的治療”，將固定劑量複方製劑定義為“含有兩種或更多活性物質的製劑成品”。

在固定劑量複方製劑新藥的註冊類別上，WHO分為4 類：

（1）新複方製劑是現有複方製劑的仿製藥；（2）新複方製劑由已上市的、配伍證明合理的單方藥物組成；（3）新的複方製劑中至少有一個單方藥物改變適應證或者使用劑量；（4）新複方製劑含有至少一個未上市的單方化合物。美國FDA和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）對於固定劑量複方製劑的註冊分類與WHO類似，均是基於單方藥物聯用安全性的考慮進行劃分。2010 年12 月，FDA發佈了共同開發兩個以上未上市藥物為複方的指導原則（Co-development of Two or More Un-marketed Investigational Drugs for Use in Combination）。

FDA特別規定新開發的複方製劑應有以下特徵：（1）以治療嚴重疾病和症狀為目的；（2）複方製劑與單方製劑相比應有明確的生物活性優勢；（3）複方製劑的優勢應當體現在該藥能在臨牀上體現“協同”作用或延長作用時間，而不是簡單的單方組分“加和”效應；（4）複方製劑的安全性以及可能產生的副作用、單藥生物活性的有限性等因素必須嚴格考慮。

2.2 多效藥片

2002 年，有研究闡述了用一種組合藥片來預防心血管事件以方便服用的觀點；2003 年，英國醫學雜誌有研究闡述了以名為Polypill（中文譯為“多效藥片/丸”）的複方藥片預防心血管疾病的設想，這種多效藥丸由一種他汀類降脂藥、3 種抗高血壓藥、葉酸和阿司匹林組成，可有效提高患者在服用藥物時的依從性、增進療效，儘管對於相關藥物共同使用的副作用還有待研究，但並未表現出較明顯的不良反應。根據科林斯詞典的定義，多效藥丸是含有多種成分的複方製劑，用於治療高血壓、結核、瘧疾和艾滋病等疾病。可認為治療結核、高血壓等疾病的多效藥丸也是未上市的、處於開發階段的固定劑量複方製劑。同時，隨着對多效藥丸研究的進展深入，許多針對其他嚴重慢性病，如糖尿病和腫瘤等疾病的藥物研究中，也使用“多效藥丸”這一俗稱。

2.3 組合藥物

組合藥物（Compounding drug）是指，醫師開具處方後，由藥劑師將各種藥物成分進行混合或調配製成的一種藥劑，主要用於滿足患者的個體化用藥需求。FDA在當前的《聯邦食品、藥品和化妝品法》（Federal Food，Drug and Cosmetic Act，FD&C Act）中對於組合藥物的安全與生產許可問題作出了相關規定。目前，組合藥物在美國的藥房中依然發揮着重要的作用，全美國有一半的藥房仍在從事配伍組合藥物的工作但過去10 年裏，組合藥物出現過數次藥害事件，引發了美國各界的批評聲音。部分藥物成分因為安全原因，FDA限制其在組合藥物中使用。

2.4 組合包裝藥品

組合包裝藥品（Co-packaged medicines）是與複方製劑相似但不相同的概念。《指導原則》中給出了關於組合包裝藥品的定義：組合包裝藥品是指將兩個或更多獨立的藥品的最終制劑組成一個藥品包裝，包裝在一起，以組合包裝的形式向患者提供的藥品。WHO指出組合包裝藥品不屬於複方製劑，但在處理組合包裝藥品的風險-效益等問題時，可以參照管理複方製劑的辦法和指南。

2004 年3 月，SFDA 頒佈了《關於加強藥品組合包裝管理的通知》，將藥品組合包裝定義為兩種或者兩種以上具有獨立的適應證和用法用量的藥物製劑組成的包裝，並規定了藥品組合包裝的相關事宜，明確指出已有相同活性成分組成的複方製劑不能申請藥品組合包裝，將組合包裝藥品與複方製劑區別開來。 ^[4] 

“複方”指幾種不同類別的藥物混合而成的製劑，其後的藥名是指處方中的主藥。比如複方碘溶液，是由碘和碘化鉀組成，而起作用的是碘，碘化鉀只是在配製過程中增加碘的溶解度。又如複方苯乙哌啶片，它由苯乙哌啶、阿托品等組成，兩者皆有治療作用，但以苯乙哌啶為主，故而得名。再如複方氯喘片，內含鄰氯喘息定、必咳平等成分，這顯然是不同類別的幾種藥，但以鄰氯喘息定為主，故名。 ^[1] 

複方和複合雖然都表示由幾種成分組成的藥物，但在本質上卻完全不同。 ^[1] 

“複方”指幾種不同類別的藥物混合而成的製劑，其後的藥名是指處方中的主藥。比如複方碘溶液，是由碘和碘化鉀組成，而起作用的是碘，碘化鉀只是在配製過程中增加碘的溶解度。又如複方苯乙哌啶片，它由苯乙哌啶、阿托品等組成，兩者皆有治療作用，但以苯乙哌啶為主，故而得名。再如複方氯喘片，內含鄰氯喘息定、必咳平等成分，這顯然是不同類別的幾種藥，但以鄰氯喘息定為主，故名。

“複合”指由幾種同類別的藥物組成的製劑，當然也允許有其他類別的藥物，但僅有同類別藥物組成已構成“複合”之意，如複合維生素B，它由維生素B1、B2、B6複合而成，並以此為主，但還含煙酰胺、泛酸鈣等，故以“複合維生素B”命名。又如複合磷酸酯酶片，它由麥芽中提取的多種酶（主要是磷酸二酯酶、磷酸單酯酶）組成，這些酶都具有磷酸酯酶的活性，可看成一類，故亦構成“複合”之意而得名。 ^[1] 

通過梳理國內外有關複方製劑的概念，可發現不同概念之間雖相似但存在區別。我國的概念中，複方製劑是《註冊辦法》和《命名原則》規定的概念；而複合藥則是《藥品目錄》對於已列入目錄的西藥品種組成的複方製劑的泛指，其實質就是西藥複方製劑，並不是法定專有名稱。而在臨牀使用中，複合藥和複方製劑尚有細微差異。國外的複方製劑相關概念中，固定劑量複方製劑、組合藥物和組合包裝藥品均是指南和法規中明確的概念，多效藥丸是科學研究中對於部分固定劑量複方製劑的俗稱。國外目前針對固定劑量複方製劑出台了較多的指南和相關規定，這在規範固定劑量複方製劑的註冊和使用的同時，也推動了複方製劑在臨牀上，特別是在治療慢性、嚴重疾病上的使用。針對組合藥物和組合包裝藥品，國外也有明確的法案及指南進行了相關問題的規定，與複方製劑進行了區分。目前我國的複方製劑藥物，名稱仍存在混亂現象。以複合維生素B片為例：根據《命名原則》的命名規定，該藥應屬於複方製劑範疇，而同一種藥物、不同廠家的產品就有Vitamin B complex tablets，Compound vitamin B tablets，Tabellae vitaminiB compositae 等英文名稱。在註冊分類上，《註冊辦法》指出了一些分類的藥物屬於複方製劑，但其他註冊分類的藥物同樣可以存在複方製劑，複方製劑的註冊分類仍然不夠明確。另外在複方製劑上市的非臨牀技術評價辦法上，國外相關指南結合複方製劑的註冊分類，對於非臨牀試驗方案的一般原則、藥動學要求、毒理學要求甚至實驗動物屬種的選擇、單方劑量配比和特殊毒理學等要求的具體內容都作了比較詳細的規定。而我國《註冊辦法》在這方面的規定則比較簡單，僅要求西藥複方製劑報送基於單藥的毒理、藥動學材料，中藥複方製劑報送有關毒理、藥動學、藥物標準和生物利用度相關材料。目前，國內大多數情況下缺乏規範的單方聯合用藥基礎資料，對於聯合用藥組成複方製劑缺乏必要的臨牀支持。我國的複方製劑市場與國外相比，存在中西藥複方製劑並存、治療嚴重疾病與普通疾病複方製劑並存、原研藥仿製藥並存的情況，而目前尚無專門針對複方製劑的管理辦法和指南出台。針對現有情況，應儘早出台相關法案，完善註冊、上市後監管與價格認定等有關政策，為保證複方製劑的臨牀合理使用奠定政策基礎。 ^[5]