達菲

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

化學名稱：(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環己烯-1-羧酸乙酯磷酸鹽

化學結構式：

分子式：C₁₆H₂₈N₂O₄·H₃PO₄

分子量：410.4

本品為灰白色和淺黃色雙色膠囊，內容物為白色至黃白色粉末。

1．用於成人和1 歲及1 歲以上兒童的甲型和乙型流感治療（磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨牀應用數據尚不多）。患者應在首次出現症狀48 小時以內使用。

2．用於成人和13 歲及13 歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

75mg（以奧司他韋計）。

磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。

在流感症狀開始的第一天或第二天（理想狀態為36小時內）就應開始治療。

磷酸奧司他韋膠囊在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。

對 1 歲以上的兒童推薦按照下列體重-劑量表服用。

體重 推薦劑量（服用5天）

≤15kg 30mg,每日2次

>15-23kg 45mg,每日2次

>23-40kg 60mg,每日2次

>40kg 75mg,每日2次

磷酸奧司他韋用於與流感患者密切接觸後的流感預防時的推薦口服劑量為75毫克，每日1次，至少7天。同樣應在密切接觸後2天內開始用藥。磷酸奧司他韋用於流感季節時預防流感的推薦劑量為75毫克，每日1次。有數據表明連用藥物6周安全有效。服藥期間一直具有預防作用。

流感治療：對肌酐清除率大於60ml/分鐘的患者不必調整劑量。對肌酐清除率大於30ml/分鐘但不大於60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日兩次，共5 天。對肌酐清除率大於10ml/分鐘但不大於30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次，共5天。對於定期血液透析患者，如果在透析間期流感症狀在48 小時內加重，可在透析開始前給予30mg 的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應在每次透析結束後給予30mg 劑量。對於腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之後每天30mg，共5 天進行治3/15療（見【藥代動力學】和【注意事項】）。尚未研究奧司他韋在不進行透析的終末期腎病（即肌酐清除率[10ml/分鐘）患者中的藥代動力學。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。

流感預防：對肌酐清除率大於60ml/分鐘的患者不必調整劑量。對肌酐清除率大於30ml/分鐘但不大於60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次。對肌酐清除率大於10ml/分鐘但不大於30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，隔日一次。對於定期血液透析病人，如果在透析間期流感症狀在48 小時內加重，可在透析開始前給予30mg 的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應在每兩次透析結束後給予30mg 劑量。對於腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之後每天30mg，共7 天進行預防（見【藥代動力學】和【注意事項】）。尚未研究奧司他韋在不進行透析的終末期腎病（即肌酐清除率[10ml/分鐘）患者中的藥代動力學。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。

用於輕中度肝功能不全患者治療和預防流感時劑量不需要調整（見【藥代動力學】）。本品用於嚴重肝功能不全患者的安全性和藥代動力學尚未研究。

臨牀研究經驗

由於本品的臨牀試驗是在各種不同條件下進行的，因此不能直接將本品在臨牀試驗中的不良反應發生率與其它藥物在臨牀試驗中的發生率進行比較，而且該發生率不能反映本品在實際治療中的情況。

[u]成年受試者治療研究[/u]

參與流感治療成人對照臨牀試驗的總計1171 位受試者接受了本品治療，這些研究中最常報告的不良事件為噁心和嘔吐。出現的這些事件一般為輕度至中度事件，且通常出現在用藥的前2 天。只有不足1%的受試者因噁心和嘔吐事件提前退出臨牀試驗。

在成人治療研究中，接受安慰劑或本品75 mg、每日兩次的1440 位受試者中，發生率≥1%的不良事件情況請見表2。該總結包括945 位健康年輕成人和495 位“具有風險”的受試者（老年患者和慢性心臟病或呼吸系統疾病患者）。服用本品的受試者中，報告的事件發生率在數字上高於安慰劑組的有噁心、嘔吐、支氣管炎、失眠、眩暈。

[u]成年受試者預防研究[/u]

總計4187 位受試者（青少年、健康成人和老年人）參與了預防研究，其中1790 人接受75 mg 推薦劑量、每日一次給藥，連服6 周。儘管給藥持續時間更長，但是出現的不良事件4/15與治療研究中觀察到的在性質上十分相似（請見表2）。在預防研究中，接受本品的受試者更常報告的事件（與安慰劑組相比）、以及比治療研究更常報告的事件有疼痛、鼻液溢、消化不良和上呼吸道感染。但是，在本品用藥組與安慰劑組之間，這些事件的發生率差異小於1%。

接受本品或安慰劑的942 位老年受試者的安全性特徵與年齡較低成年人患者之間無臨牀相關性差異。

表2 對13歲及13歲以上受試者進行的自然獲得的流感研究中的最常見不良事件

a 包含的不良事件為治療研究中，本品75 mg、每日兩次給藥組中出現頻率≥1%的所有報告事件。

b 大部分受試者接受了安慰劑給藥；隨機化、開放性暴露後預防家庭研究中的254 位受試者未接受安慰劑或預防療法。

[1%本品治療患者出現的其他不良事件包括不穩定型心絞痛、貧血、假膜性結腸炎、肱骨骨折、肺炎、發熱和扁桃體周膿腫。

[u]兒童受試者治療研究[/u]

總計1032 名1-12 歲兒童受試者（包括698 名1-12 歲其他方面健康的兒童受試者和334名6-12 歲哮喘兒童患者）參與了本品治療流感的臨牀試驗。總計515 名兒童受試者接受了本品口服懸液治療。≥1%本品治療兒童受試者出現的不良事件請見表3，最常報告的不良事件為嘔吐。本品治療兒童受試者報告的其他更常見事件包括腹痛、鼻出血、耳病和結膜炎。這些事件一般僅出現一次，且即使繼續用藥也很快消退，這些事件導致8/515（2%）病例停藥。

青少年患者的不良事件特徵與成年受試者、1 - 12 歲兒童受試者的相似。

在本品的批准後使用過程中，已鑑定出以下不良反應。由於這些不良反應是由一組不能確定人數的人羣自發報告的，因此不可能準確的估算出不良反應的發生頻率或確立不良反應與本品暴露之間的因果關係。

全身：臉部或舌部腫脹、變態反應、過敏反應/過敏樣反應、體温過低

皮膚：皮疹、皮炎、蕁麻疹、濕疹、中毒性表皮壞死鬆解症、Stevens-Johnson 綜合症、多形性紅斑

消化系統：肝炎、肝功能檢查異常

心臟：心律失常

胃腸道：胃腸道出血、出血性結腸炎

神經：癲癇發作

代謝：糖尿病惡化

精神：行為異常、譫妄，包括以下症狀，如幻覺、易激動、意識水平改變、意識模糊、夢魘、妄想

對本品的任何成分過敏者禁用。

1．在無磷酸奧司他韋顆粒劑可用的情況下，可用達菲膠囊配製急用口服混懸劑。以下方法僅用於緊急情況，不得為了方便或在可購買到食品藥品監督管理局批准上市的磷酸奧司他韋顆粒的情況下使用本方法配製混懸劑。

在無磷酸奧司他韋顆粒可用的情況下，不能吞嚥膠囊的成人、青少年或兒童可通過打開膠囊將其內容物與少量（最多1 茶匙）適宜甜味食品混和掩蓋苦味的方法獲取合適劑量的磷酸奧司他韋，甜味食品有如巧克力糖漿、低糖巧克力糖漿、玉米糖漿、焦糖醬以及紅糖水。應在充分混和後將全部混和物給病人服用。混和物配製後應立即吞服。

[u]混和物配製指導：[/u]

對於需要30-60 mg 劑量的病人，請按下述方法操作以保證劑量的準確性。

(1) 在一個小碗上方手持一粒達菲75 mg 膠囊，小心打開膠囊，將其中的粉末倒入碗中。

(2) 用刻度注射器向碗中加入5 ml 水，攪拌約2 分鐘。

(3) 用注射器從碗中抽取正確量的混和物。取用混和物的量根據病人體重計算，請參見下表。不必吸取未溶解的白色粉末，因為這些是非活性成分。推動注射器的活塞，將其中混和物全部注入第二個小碗中。未使用的混和物應予丟棄。

(4) 推薦劑量為30 mg、45 mg 或60 mg，用於治療時每天兩次，連服5 天，用於預防時每天一次。

(5) 在第二個碗中加入少量（最多1 茶匙）適宜甜味食品，與混和物混勻（掩蓋苦味）。

(6) 將混和物攪勻後全部給病人服用。混和物配製後應立即吞服。如果碗中有混和物剩餘，用少量水沖洗後給病人喝下。

對於需要75 mg 劑量的病人，請按下述方法操作。

(1) 在一個小碗上方手持一粒達菲75 mg 膠囊，小心打開膠囊，將其中的粉末倒入碗中。

(2) 加入少量（最多1 茶匙）適宜甜味食品，與混和物混勻（掩蓋苦味）。

(3) 將混和物攪勻後全部給病人服用。混和物配製後應立即吞服。如果碗中有混和物剩餘，用少量水沖洗後給病人喝下。

2．精神神經性不良事件，流感可能會引起許多神經和行為症狀，包括幻覺、譫妄和行為異常，有些病例中，還會引發致命性結果。這些事件可能出現在腦炎或腦病背景下，但也可

能出現在無明顯嚴重疾病的情況下。

接受本品用藥的流感患者中，曾出現過導致受傷的譫妄和行為異常等上市後報告（主要來源於日本），有些病例還導致致命性結果。由於這些事件是在臨牀用藥中自發報告的，因此，未進行發生頻率的評估，但根據本品用藥數據，這些事件並非常見事件。主要在兒童患者中報告了這些事件，且通常為突發事件，並迅速消退。尚未確定本品對這些事件有無影響。應密切監測流感患者的行為異常體徵。如果出現精神神經性症狀，應對每位患者進行繼續治療的風險獲益評價。

3．尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

4．奧司他韋對1 歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。

5．奧司他韋對13 歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚未確定。

6．在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。

7．在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。

8．在合併有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人羣中治療組和安慰劑組觀察到的併發症發生率無差別。

9．磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染後才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。

10．腎功能不全患者的劑量調整請參閲特殊人羣用藥指導（見【藥代動力學】和【用量用法】）。

11．無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。

12．沒有觀察到藥物對患者駕駛車輛或者操縱機械的能力產生影響。但是必須考慮流感本身可能造成的影響。

13．使用本品的流感患者，特別是兒童和青少年中，曾有驚厥和譫妄等類似神經精神病學事件的報道。極少數情況下，這些事件會導致意外傷害。尚不清楚本品是否為導致這些事件的原因，在未服用本品的流感患者中也有該類事件的報道。3 項獨立的大規模流行病學研究證實，與未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者發生神經精神病學事件的風險不會增加（見【不良反應】上市後經驗）。應對患者的異常行為徵兆進行密切觀察，特別是對兒童和青少年。

14. 重度皮膚反應/過敏反應，本品上市後經驗報告了過敏反應和嚴重皮膚反應，包括中毒性表皮壞死鬆解症、Stevens-Johnson 綜合症和多形性紅斑。如果出現過敏樣反應或懷疑出現過敏樣反應，則應停用達菲，並進行適當治療。

對大鼠和家兔進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前後的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。

在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所採用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。

大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母兔的15%-20%。

由於未對妊娠婦女使用本品進行對照試驗，來自上市後和回顧性觀察監測報告的數據有限。這些數據結合動物研究結果不能證實本品對妊娠、胚/胎或產後發育有直接或間接的不良影響。應對現有安全性信息、流行病毒株的致病性和妊娠婦女的基本條件進行評估，以確定妊娠婦女是否可以服用本品。

對哺乳期大鼠，奧司他韋及其活性代謝產物可從乳汁中分泌。關於母親服用本品的母乳餵養嬰兒和奧司他韋分泌於人乳汁的資料非常有限。有限數據證明，奧司他韋及其活性代謝產物可於人乳汁中檢出，但是濃度非常低，對於嬰兒來説低於治療劑量。鑑於此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母親的基本條件，可以考慮給予奧司他韋。

用藥劑量參見【用法用量】。

磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。

用於老年患者治療和預防時劑量不需要調整（見【藥代動力學】）。

與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的評估。但由於兩者之間可能存在相互作用，除非臨牀需要，在使用減毒活流感疫苗兩週內不應服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋后48 小時內不應使用減毒活流感疫苗。因為磷酸奧司他韋作為抗病毒藥物可能會抑制活疫苗病毒的複製。三價滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前後的任何時間使用。

藥理和藥代動力學研究數據表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有明顯臨牀意義的相互作用。

磷酸奧司他韋被主要分佈在肝和腸道的酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。文獻中很少報道有與競爭酯酶有關的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結合率提示不可能發生與蛋白結合相關的藥物相互作用。

體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡糖醛酸轉移酶的良好底物，見【藥代動力學】。

與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。

西咪替丁是細胞色素P450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與鹼性或者陽離子物質競爭腎小管分泌，但對奧司他韋或其活性代謝產物的血漿濃度無影響。因此，臨牀上與胃內pH（抗酸劑）改變相關的和與腎小管分泌途徑競爭清除相關的藥物相互作用均不可能發生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體內研究。

與腎小管競爭分泌相關的藥物相互作用不可能有重要的臨牀意義，因為大部分藥物的安全範圍較寬，磷酸奧司他韋活性代謝產物的排泄有腎小球濾過和腎小管分泌兩個途徑，而且這兩個途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎臟分泌且安全範圍窄的藥物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。

與丙磺舒合用，由於腎臟腎小管分泌的能力下降，導致活性代謝產物的機體利用度提高2倍。但由於活性代謝產物的安全範圍很寬，與丙磺舒合用時不需要調整藥物劑量。

與阿莫西林合用時不會改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的競爭作用不顯著。

上市後的監測中有個案報道與更昔洛韋有相互作用，後者也通過腎小管分泌。

與撲熱息痛（對乙酰氨基酚）合用，奧司他韋和其活性代謝產物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。

同時服用奧司他韋（75毫克，每日2次，共4天）和阿司匹林（單劑900毫克）未發現奧司他韋、其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）或阿司匹林的藥代動力學參數發生改變。同時服用奧司他韋（單劑150毫克）和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發現奧司他韋和其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的藥代動力學參數發生改變。

在流感治療和流感預防的III期臨牀研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑（依那普利，卡託普利），噻嗪類利尿劑（苄氟噻嗪），抗生素（青黴素，頭孢菌素，阿奇黴素 ，紅黴素，強力黴素），H2受體阻滯劑（雷尼替丁，西咪替丁），β受體阻滯劑（心得安），黃嘌呤類（茶鹼），擬交感神經藥（偽麻黃鹼），阿片類（可待因），類固醇激素，吸入性支氣管擴張劑和止痛劑（阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛）。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時沒有觀察到不良事件或使其發生率改變。

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目前尚無藥物過量的報道。估計急性藥物過量最可能表現為噁心，伴隨或不伴隨嘔吐。研究表明，給6位健康志願者單劑服用高達1000毫克的磷酸奧司他韋後，1位志願者發生噁心，另一位志願者連續2天發生嘔吐。一盒含有10粒磷酸奧司他韋膠囊，奧司他韋總量為750毫克。

對自然獲得的流行性感冒的研究

成人流感的治療

1997-1998年冬季流感流行時在北半球進行了III期臨牀試驗，患者在出現症狀的40小時內接受磷酸奧司他韋治療。這些試驗中，97%患者為甲型流感，3%為乙型流感。結果顯示磷酸奧司他韋能縮短臨牀上流感相關的症狀和體徵，病程縮短32小時。在確診為流感的患者中，服用磷酸奧司他韋流感患者的疾病嚴重程度較服用安慰劑減輕38%。而且磷酸奧司他韋治療能使健康年輕人發生流感併發症並且需要抗生素治療的幾率降低約50%，這些併發症包括支氣管炎、肺炎、鼻竇炎和中耳炎。在這些III期臨牀試驗中，磷酸奧司他韋抗病毒活性的次要療效指標也明確證實了其療效，即能縮短排出病毒的時間和病毒滴度的曲線下面積。

一項老年人的治療研究數據顯示，磷酸奧司他韋治療（75毫克，每日2次，連用5天）能縮短中位疾病持續時間，與對年輕人的治療結果相似。在另一項研究中，13歲以上合併有慢性心臟或/和呼吸道疾病的流感患者接受磷酸奧司他韋或安慰劑治療，結果發現兩組所有症狀緩解的中位時間無明顯差別，但磷酸奧司他韋治療組發熱的時間縮短了約1天，2天和4天時排出病毒患者的比例也明顯下降。磷酸奧司他韋的安全性在高危人羣和普通人羣之間無差別。

在流感在人羣中流行時開展了一項雙盲安慰劑對照的研究，共入組了695例1至12歲兒童（平均年齡5.3歲），均有發熱（體温大於37.8度）加上咳嗽或流涕的症狀。本試驗中69%的流感感染為甲型流感，31%為乙型流感。症狀出現後48小時內給予磷酸奧司他韋治療。與安慰劑組相比，磷酸奧司他韋治療能使病程（定義為咳嗽和鼻充血癥狀緩解、體温正常和恢復正常的健康和活動）縮短35.8小時。服用磷酸奧司他韋的兒童出現急性中耳炎的比例較安慰劑組減少40%。對5歲以上兒童的亞組分析顯示，與安慰劑組相比較，磷酸奧司他韋組的中耳炎發生幾率下降56%，抗生素的使用比率下降40%。磷酸奧司他韋組兒童恢復正常的健康和活動的時間較安慰劑組提前約2天。

磷酸奧司他韋預防自然獲得甲型和乙型流感的作用在以下3個III期臨牀試驗中得到驗證。

1.密切接觸流感患者後的短期預防

對生活在同一家庭而接觸流感患者的成人和青少年（大於13歲）進行了磷酸奧司他韋預防流感的III期臨牀試驗。在生活在同一家庭的流感患者（377例）出現症狀後2天內，962例流感密切接觸者接受磷酸奧司他韋預防流感，每次75毫克，每天1次，共7天。將家庭成員中經病毒學證實為流感的密切接觸人羣納入統計分析。安慰劑組接觸人羣中12%（24/461）出現了臨牀上的流感感染，而磷酸奧司他韋組接觸人羣中僅1%（2/294）出現了臨牀上的流感感染，即接觸人羣中流感的發生率下降了92%。

2.流感流行時的季節性預防

在一項雙盲安慰劑對照試驗中，研究對象為18-56歲未接種流感疫苗的健康人羣，結果顯示磷酸奧司他韋預防（75毫克 每天1次，共42天）的人羣1.2%（6/520）出現了臨牀流感感染，而安慰劑組人羣4.8%（25/519）出現了臨牀流感感染。本試驗中人羣均無流感密切接觸。

另一項雙盲安慰劑對照的試驗在老年療養院中進行，在試驗期間80%的研究對象接種過流感疫苗，在31個參加試驗的療養院中有9個出現了流感感染的病例。在這些療養院中，磷酸奧司他韋預防（75毫克 每天1次，共42天）的老年人羣0.4%（1/276）發生了流感，而安慰劑組的老年人羣4.4%（12/272）發病。安慰劑預防組發病的12例中有11例之前接種了流感疫苗。本試驗中流感繼發的支氣管炎、肺炎和鼻竇炎的發生率顯著下降了86%。

這些III期臨牀試驗結果顯示磷酸奧司他韋可明顯降低病毒排出的時間，成功阻止病毒在家庭內傳播。

在老年人羣（大於等於65歲）和合並有慢性心臟或/和呼吸道疾病的人羣因流感接受磷酸奧司他韋治療後，疾病的中位持續時間無明顯縮短。但磷酸奧司他韋治療組患者發熱的時間縮短了約1天。對老年流感患者，磷酸奧司他韋治療較安慰劑能減少需抗生素治療的下呼吸道併發症（主要是支氣管炎）的發生率，分別為磷酸奧司他韋組12%（29/250）和安慰劑組19%（52/268）（p=0.0156）。

對合並有慢性心臟或/和呼吸道疾病的流感患者，需抗生素治療的下呼吸道併發症的發生率分別為磷酸奧司他韋組14%（16/118）和安慰劑組17%（22/133）（p=0.5976）。

病毒神經氨酸酶敏感性的降低

[u]臨牀研究[/u]：在羅氏主辦的臨牀研究中對產生對奧司他韋敏感性降低或耐受的流感病毒的風險進行了評估。所有攜帶奧司他韋耐藥病毒的患者的病毒神經氨酸酶敏感性短暫性降低，可正常清除病毒，未見症狀加重。

* 未在所有研究中進行全基因型分型。

迄今為止在免疫功能正常患者中進行的曝露後（7 天）、曝露後家庭接觸（10 天）和季節性（42 天）流感預防臨牀研究中，沒有證據表明耐藥性的產生與使用本品有關。在一項由免疫功能低下患者參加的為期12 周的預防研究中，未見耐藥性產生。

[u]臨牀和監測數據[/u]：自未使用奧司他韋的患者體內分離甲型和乙型流感病毒，體外研究檢測到與奧司他韋敏感性降低有關的自然突變。例如，2008 年在歐洲與奧司他韋耐藥有關的替代物H275Y存在於99%以上的2008 H1N1 流感分離毒株中，但是2009 H1N1 流感（“豬流感”）對奧司他韋幾乎同樣敏感。從服用奧司他韋的免疫功能正常患者和免疫功能低下患者體內均分離出耐藥株。這些病毒對奧司他韋的敏感性及其流行程度似乎具有很強的季節性和區域性。奧司他韋耐藥性在接受治療和預防的大流行H1N1 流感患者中也有報道。

年輕人羣和免疫功能低下患者產生耐藥性的幾率可能更高。在自奧司他韋治療患者體內分離的奧司他韋耐藥病毒和實驗室奧司他韋耐藥流感病毒中都發現N1神經氨酸酶和N2神經氨酸酶的突變。耐藥突變具有病毒亞型特異性。

處方醫師應考慮不同季節流感病毒的耐藥性，以決定是否處方本品（最新耐藥信息請參考WHO 和/或當地政府網站）。

總體上15%的流感患者是乙型流感病毒感染，在各個試驗中所佔的比例為1-33%。各個試驗中乙型流感患者的中位疾病持續時間在各治療組之間無顯著差別。把所有試驗中的乙型流感患者504例彙總分析，與安慰劑組相比，奧司他韋可以使所有症狀的持續時間縮短0.7天（95%可信區間為0.1-1.6天，p=0.022），使發熱、咳嗽和流涕的持續時間縮短1天（95%可信區間為0.4-1.7天，p<0.001）。

磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體，其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）是強效的選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。神經氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放和感染性病毒在人體內進一步播散至關重要。

磷酸奧司他韋的活性代謝產物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶活性。在體外對病毒神經氨酸酶活性的半數抑制濃度低至納克水平。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒生長，在體內也觀察到其抑制流感病毒的複製和致病性。

本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。

對自然獲得的和實驗室性流行性感冒進行的研究顯示：應用磷酸奧司他韋並沒有影響人體對感染產生正常的體液免疫反應。對滅活疫苗的抗體反應並沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。

臨牀前研究數據表明，根據常規安全性藥理學、多次給藥毒性和遺傳毒性研究結果，奧司他韋對人體沒有特殊的危害。

致癌性：三項潛在致癌性研究（分別對大鼠和小鼠進行的為期2 年的奧司他韋研究，一項用活性代謝物進行的為期6 個月的轉基因Tg:AC 小鼠試驗）的結果為陰性。

誘變性：奧司他韋及其活性代謝物在標準遺傳毒性試驗組合中呈陰性。

對生殖力的損傷：對大鼠進行日劑量高達1500 mg/kg 的生殖力研究，結果證明該劑量對雌性和雄性都沒有不良影響。

致畸性：分別對大鼠和小鼠進行了日劑量高達1500 mg/kg 和500 mg/kg 的畸形學研究。未發現對胚胎-胎兒發育的影響。對出生前/出生後大鼠進行研究，發現1500 mg/kg/天劑量組大鼠的分娩時間延長：奧司他韋及其代謝物的人體藥物曝露量與大鼠的最大無作用劑量（500mg/kg/天）之間的安全性範圍分別為480 倍和44 倍。大鼠和兔的胎兒藥物曝露量大約為母體的15-20%。

其他：在哺乳大鼠中，奧司他韋及其代謝物可分泌於乳汁。奧司他韋及其代謝物是否分泌於人類乳汁尚不清楚，但是對動物數據進行外推，估計其數值分別大約為0.01 mg/天和0.3 mg/天。用豚鼠進行“最大值法”皮膚致敏試驗，發現奧司他韋具有潛在的皮膚致敏性。對誘導動物進行激發，大約有50%的動物在用未經配方的活性成分處理後出現紅斑。對兔的眼睛具有可逆的刺激性。儘管單次口服大劑量磷酸奧司他韋對成年大鼠沒有影響，但是這種劑量對於七日齡幼鼠卻會產生毒性，包括死亡。劑量為657 mg/kg 或更高時可觀察到這種作用。劑量為500 mg/kg 時，包括連續慢性治療（在出生後7-21 天，每天給藥500 mg/kg），未觀察到不良反應。

口服給藥後，磷酸奧司他韋在胃腸道被迅速吸收，經肝臟或/和腸壁酯酶迅速轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。至少75%的口服劑量以活性代謝產物的形式進入體內循環。相對於活性代謝物，少於5%的藥物以藥物前體的形式存在。活性代謝產物的血漿濃度與服用劑量成比例，並且不受進食影響（見【用法用量】）。

人體內活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的平均分佈容積（Vss）約為23升。

對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝產物可以到達所有流感病毒感染的部位。研究顯示，口服磷酸奧司他韋后其活性代謝產物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和氣管中均可達到抗病毒的有效濃度水平。

活性代謝產物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計（約為3%）。

磷酸奧司他韋由主要位於肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉化為活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）。磷酸奧司他韋或其活性代謝產物都不是主要細胞色素P450同工酶的底物或抑制劑，所以不會因為對這些酶競爭而引發藥物間相互作用。

吸收的奧司他韋主要通過轉化為活性代謝產物而清除（]90%）。活性代謝產物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。活性代謝產物達到峯濃度後，血漿濃度下降半衰期為6～10小時。超過99%的活性代謝產物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8升/小時）超過腎小球濾過率（7.5升/小時），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管分泌這一途徑。口服放射性物質標記的藥物研究表明少於20%的劑量由糞便排出。

特殊人羣藥代動力學：

對不同程度的腎功能不全患者給予100mg 磷酸奧司他韋，每日2 次，服用5 天，結果顯示活性代謝產物的曝露劑量與腎功能的降低程度呈反比。

流感治療：對肌酐清除率大於60ml/分鐘的患者不必調整劑量。對肌酐清除率大於30ml/分鐘但不大於60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日兩次，共5天。對肌酐清除率大於10ml/分鐘但不大於30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次，共5天。對於定期血液透析患者，如果在透析間期流感症狀在48小時內加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應在每次透析結束後給予30mg劑量。對於腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之後每天30mg，共5天進行治療（見【用法用量】和【注意事項】）。尚未研究奧司他韋在不進行透析的晚期腎病（即肌酐清除率[10ml/分鐘）患者中的藥代動力學。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。

流感預防：對肌酐清除率大於60ml/分鐘的患者不必調整劑量。對肌酐清除率大於30ml/分鐘但不大於60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次。對肌酐清除率大於10ml/分鐘但不大於30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，隔日一次。對於定期血液透析病人，如果在透析間期流感症狀在48 小時內加重，可在透析開始前給予30mg 的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應在每兩次透析結束後給予30mg 劑量。對於腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之後每天30mg，共7 天進行預防（見【用法用量】和【注意事項】）。尚未研究奧司他韋在不進行透析的終末期腎病（即肌酐清除率[10ml/分鐘）患者中的藥代動力學。因此，不能對這類患者的用藥劑量提供建議。

肝功能不全患者

體外研究表明，肝功能不全患者並沒有像預期那樣表現出體內奧司他韋水平顯著增高或其活性代謝產物水平顯著降低（見【用法用量】）。

給予相同劑量的磷酸奧司他韋，老年人（年齡在65－78歲之間）的穩態活性代謝產物的機體利用度同青年人相比高25%～35%，而老年人和青年人的藥物半衰期相似。考慮到機體的利用度和耐受性，老年人不必調整劑量（見【用法用量】）。

在5-16歲和3-12歲的兒童中進行了小樣本單劑量奧司他韋的藥代動力學研究，結果表明年輕患者對奧司他韋和其活性代謝產物（奧司他韋羧酸鹽）的清除均較成人快，所以按體重計算，相同的劑量下兒童的利用度低。兒童2毫克/千克的劑量與成人75毫克膠囊（約1毫克/千克）劑量的利用度相當。12歲以上兒童的奧司他韋的藥代動力學與成人相似。

無腎功能衰竭兒童的藥物代謝資料。

本品應貯存於25℃以下，超過包裝上註明的有效期（EXP）後請勿服用。

藥品應存放於小孩接觸不到處。

鋁塑包裝 10粒/盒。

84個月。

JX20040215

進口藥品註冊證號：H20090377

分裝批准文號：國藥準字J20090076

豪夫邁·羅氏有限公司

Roche Pharma (Schweiz) Ltd.

2006年09月05日

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