達菲膠囊

商品名：達菲膠囊

製造商：上海羅氏製藥有限公司

藥品名：磷酸奧司他韋膠囊

性狀：磷酸奧司他韋的化學名為(3R，4R，5S)-4-乙酰胺-5-氨基-3-(1-丙氧乙酯)-1-環己烷-1-羧酸乙酯磷酸鹽。分子式為C16H28N2O4·H3PO4，分子量為410.4。本品為灰白色和淺黃色雙色膠囊，內容物為白色至黃白色粉末。每粒膠囊含98.5 mg的磷酸奧司他韋，相當於75 mg的奧司他韋。

適應症：磷酸奧司他韋為抗病毒藥，用於治療流行性感冒。

禁忌症：對磷酸奧司他韋或藥物的任何成分過敏者禁用。

藥物過量：目前尚無藥物過量的報道。估計急性藥物過量的表現是噁心，伴或不伴嘔吐。研究表明，人對單劑不超過1000 mg的磷酸奧司他韋都能很好耐受。

貯藏/有效期：30°C以下貯存。有效期2年。 規格：98.5mgx10粒/盒

達菲是一種屬於神經氨酸酶抑制劑家族的抗病毒物質。這種藥物專門針對的是A型和B型流感病毒，能夠阻止病毒在受感染的人體內繁殖。其目標是這些病毒表面上的一種酶，這種酶被稱為神經氨酸酶蛋白質。當神經氨酸酶受到抑制時，病毒就無法走出庇護它們的細胞，並隨後死掉，再也無法擴散和傳染人體的其它細胞。達菲屬膠囊製劑，2002年7月獲准投放市場。它有效且易於為人體接受，服用更方便，即便是1歲的兒童也可服用。

從羅氏製藥公司各試驗室提供的數字來看，連續5天，每天兩次，每次服用一粒達菲膠囊可減輕普通感冒症狀，而體質好的病人患併發症的比例也大大下降。不過，為了得到這樣的結果，需要從開始出現感冒症狀或至少在出現戰慄後的頭兩天內服用膠囊，因為，再往後，其效果就會大打折扣。原因很簡單，因為病毒有了繁殖的時間。

據製藥人員説，達菲能夠減輕普通感冒患兒的症狀，並可縮短病程，同時降低與感冒有關的中耳炎的影響。

在普通流感病毒出現後，達菲可用來預防病毒在家庭中傳播。預防者可連續6天每天服用一粒膠囊。有研究表明，在最初的48小時內服用，其有效率在與病人密切接觸的成年人和青少年中高達89%。最近的一些資料表明，達菲能有效對付A型H5N1禽流感病毒。因此，世界衞生組織和其他國際機構建議儲備該藥，為禽流感可能大範圍流行做準備。

法國醫生被建議只有在需要的情況下才開出達菲的藥方。一旦暴發流行病，所採取的戰略就是首先保護對集體最“有用”的人員，如醫護人員和消防員。他們在病毒流行期間每天都要服用一粒膠囊。對於其他人來説，理想的辦法可能是在有效治療的時候有意識地服用。因此，沒有必要試圖弄到一些膠囊。不過，據英國的《自然》週刊報道，一些研究人員剛剛從一14歲越南少女體內發現了一種可抗達菲的禽流感H5N1病毒毒株。

羅氏製藥公司各試驗室宣佈，它們在2004年就已經將生產達菲膠囊的能力提高了一倍，到2005年將再次提高。預計到2006年還能進一步提高。許多國家希望儲備一定數量的達菲膠囊，以滿足百姓20%至40%的需求。

羅氏公司暫停向美供抗“達菲”以防有人囤積

抗禽流感藥物“達菲”生產商、瑞士羅氏製藥公司27日宣佈，暫時停止在美國供應“達菲”，以防止美國藥品公司和消費者的囤積行為給公司帶來庫存緊張的局面。

羅氏公司位於瑞士巴塞爾的發言人説，暫停供貨的決定是為了防止囤積現象，從而保證真正需要抗禽流感藥物的病人得到“達菲”。

“我們不希望人們購買它（‘達菲’）後一直囤放在家中，”羅氏公司位於瑞士巴塞爾的發言人説，“一些人正在（對‘達菲’）進行私人囤積，而目前還沒有流感在這一地區流行，流感大規模暴發的威脅也並不存在。”

基於這一考慮，羅氏公司已在加拿大、德國、瑞士採取了類似措施。

公司發言人説，羅氏公司將在流感易發季節到來後恢復向美國及加拿大地區的供貨。

與此同時，美國衞生與公眾服務部發言人比爾·霍爾當天向當地媒體證實，羅氏公司已保證，美國政府對“達菲”的採購計劃不會受此政策影響。

由於擔心禽流感疫情大規模暴發，各國正在努力採購並儲備抗禽流感藥物。雖然並不能完全治癒禽流感患者，但羅氏公司生產的“達菲”仍是治療禽流感患者最為有效的藥物。

磷酸奧司他韋是其活性代謝產物的藥物前體，其活性代謝產物是強效的選擇性的流感病毒神經氨酸酶抑制劑。病毒神經氨酸酶活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞的釋放和感染性病毒在人體內進一步傳播是關鍵的。藥物的活性代謝產物抑制甲型和乙型流感病毒的神經氨酸酶。體外在很低的毫微克分子濃度即有抑制效應。在體外觀察到活性代謝產物抑制流感病毒生長，在體內也觀察到其抑制流感病毒的複製和致病性。本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。在III期臨牀試驗中，病人從出現臨牀症狀後開始用磷酸奧司他韋治療，不超過60小時。這種治療顯著縮短了流感症狀和體徵持續的時間，最多時減少45小時。與安慰劑對照，確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴重程度減輕大約40%。更重要的是，磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感相關的併發症的發生率，在健康年輕成年人羣減少50%，老年人羣減少75%。這些併發症包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。對自然獲得的和實驗室獲得的流行性感冒進行的研究顯示 ：應用磷酸奧司他韋並沒有損害人類對感染的正常抗體反應。受試者對流感滅活疫苗的抗體反應並沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。對病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨牀分離株中，病毒耐藥性的發生率取決於亞型，大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒，臨牀上並沒有趨於惡化的跡象。耐藥基因型無優勢可言，並且對人的感染性降低。

國家食品藥品監督管理局日前按照藥品特別審批程序正式批准國產磷酸奧司他韋原料藥和膠囊（“達菲”）註冊，並核發了藥品批准文號。這標誌着國產化磷酸奧司他韋原料藥和膠囊工作取得最終成果，為我國預防和治療大流感的人類暴發和流行奠定了牢固的基礎。 ^[1] 

“達菲”是目前公認的比較有效的抗流感藥物。此次批准的原料藥和製劑事先都得到了瑞士羅氏公司在中國生產的授權。對於抗病毒治療我國已經有了本土化的磷酸奧司他韋可威。相比進口藥其療效安全性等效。且可威不僅有膠囊劑型，還創新研發了顆粒劑型方便兒童患者服用。根據國家食品藥品監督管理局有關規定，有關企業分別申報了全部規定的各項技術資料，完成了磷酸奧司他韋膠囊在人體進行的生物等效性試驗，所提交的生物等效性數據證明國產磷酸奧司他韋膠囊和瑞士羅氏公司生產的“達菲”具有生物等效性，表明國產磷酸奧司他韋膠囊在質量、臨牀療效和安全性方面達到了和進口“達菲”一樣的水平。 ^[2] 

吸收口服給藥後，奧司他韋很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉化為活性代謝產物。至少75%的口服劑量以活性代謝產物的形式進入體循環。同活性代謝物相比，藥物前體的暴露小於5%。研究顯示，在口服給予磷酸奧司他韋后，其活性代謝產物在肺、氣管、支氣管肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳這些部分都有積聚。活性代謝產物與人血漿蛋白的結合可以忽略不計（大約3%）。代謝磷酸奧司他韋大部分被位於肝臟和腸道的酯酶轉化為活性代謝產物。磷酸奧司他韋或其活性代謝產物都不是主要細胞色素同功酶的底物或抑制劑。所以不大可能因為這些酶的競爭抑制而引發藥物間相互作用。消除 吸收的奧司他韋主要（>90%）通過轉化為活性代謝產物而清除。活性代謝產物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。在大多數受試者，活性代謝產物的達峯血漿濃度以半衰期6-10小時降低。超過99%的活性代謝產物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8 L/h）超過腎小球濾過率（7.5 L/h），表明除了腎小球濾過外，還有腎小管排泄這一途徑。

磷酸奧司他韋的推薦口服劑量是每次1粒，每日2次，共5天。在流感症狀開始的第一天或第二天就應該開始治療。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服。對有一些病人，與進食同時服藥可增強對藥物的耐受性。

對肝功能不全患者不需要調整劑量。老年人不需要調整劑量。

磷酸奧司他韋對兒童患者的安全性和療效研究的數據尚未完全建立。目前只有有限的兒童藥代動力學資料。

藥理和藥代動力學研究數據表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有明顯臨牀意義的相互作用。西咪替丁不影響奧司他韋或其活性代謝產物的血漿濃度。聯合給藥丙磺舒，由於腎小管對活性產物的分泌降低，導致活性代謝產物的血漿水平提高2倍。但與丙磺舒合用時不需要調整藥物劑量。研究表明，腎臟對活性代謝產物的排泄是由腎小球濾過和通過陰離子通道的腎小管排泌共同完成的。不可能發生臨牀重要的藥物相互作用，包括對腎小管分泌的競爭。因為這些藥物的安全範圍是已知的，磷酸奧司他韋活性代謝產物的排泄有腎小球濾過和腎小管排泌兩個通路，而且這兩個通路的排泄容量是很大的。與撲熱息痛合用，奧司他韋和其活性代謝產物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。

1．自磷酸奧司他韋上市後，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監測。

2．尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。

3．奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。

4．奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚未確定。

5．在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。

6．在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。

7．在合併有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人羣中治療組和安慰劑組觀察到的併發症發生率無差別。

8．磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染後才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。

9．對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患者，用於治療和預防的推薦劑量應做調整。磷酸奧司他韋不推薦用於肌酐清除率小於10毫升/分鐘的患者，和嚴重腎功能衰竭需定期進行血液透析和持續腹膜透析的患者。

10．無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。

11．沒有觀察到藥物對患者駕駛車輛或者操縱機械的能力產生影響。但是必須考慮流感本身可能造成的影響。

對肌酐清除率小於30 mL/分的患者建議做劑量調整。目前沒有研究數據提供腎功能衰竭者 （肌酐清除率小於10 mL/分）的用藥經驗。所以對這個人羣用藥時要慎重。

對大鼠和兔子進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物的致畸性。對大鼠也進行了生殖毒性研究，在奧司他韋的任何劑量沒有觀察到藥物對大鼠生育能力有影響。大鼠和兔的胚胎所接受的藥物量大約是母鼠、母兔的15-20%。目前尚缺乏足夠數據評價懷孕婦女服用磷酸奧司他韋后導致胎兒畸形或藥物有胎兒毒性的潛在可能性。如果不是確認潛在利益大於潛在危險，不推薦給予懷孕婦女磷酸奧司他韋。對哺乳的大鼠，奧司他[FS:PAGE]韋和其活性代謝產物可從乳汁中分泌。目前尚不知兩者會不會從人乳中排出。由動物試驗數據初步推斷，估算出人乳每日約有0.01 mg奧司他韋，0.3 mg其活性代謝產物。只有在確認藥物對哺乳母親的潛在利益大於對哺乳嬰兒的潛在危險時，才可以使用磷酸奧司他韋。 老年患者用藥 老年患者不必調整劑量。

在未經藥品監督管理部門批准，未取得《藥品生產許可證》和《藥品經營許可證》的情況下，上海一化工企業老闆夥同他人生產、銷售用於治療禽流感的藥物“達菲”膠囊藥粉及其他多種化學產品，非法經營額共計330餘萬元。上海市第二中級人民法院今天對此案作出一審宣判，以非法經營罪判處上海新威化工有限公司法定代表人汪迅有期徒刑6年，並處罰金人民幣10萬元；其他4名同案犯分獲1年4個月至3年不等有期徒刑。新威公司與另一涉案企業上海希地醫藥科技有限公司分別被判處400萬元和10萬元罰金。希地公司法定代表人章彩虹因犯罪情節較輕，被免予刑事處罰。

2004年7月，上海新威公司註冊成立，汪迅擔任該公司法定代表人、總經理。在2005年3月至去年1月間，汪迅指使員工到山西一藥業公司，借用該公司無菌車間及相關設備，加工生產氨曲南無菌粉300餘公斤。其中52.9公斤被汪迅以66萬餘元的價格銷售，110.6公斤被汪迅運至海南委託加工成“氨曲南無菌粉+精氨酸”混粉，並分批出售。

2005年11月，汪迅以15萬元價格從一科技公司獲得用於製作“達菲”膠囊藥粉磷酸奧司他韋的合成工藝。去年1月到5月，汪迅組織多名員工根據工藝進行生產，共生產出磷酸奧司他韋2600餘克。隨後，章彩虹為汪迅在希地公司的網頁上刊登銷售磷酸奧司他韋的廣告。期間，2500餘克磷酸奧司他韋被陸續售出，銷售金額共計19萬餘元。其中，台灣辰宣貿易有限公司總經理李榮詮、貴陽九龍生物醫藥科技公司法定代表人沈曉雄一同從汪迅處購得磷酸奧司他韋1581克，罐裝製成“達菲”膠囊1.39餘萬粒，其中3300餘粒膠囊以每粒8元的價格通過汪迅銷售給他人。

2004年5月24日，當汪迅手下人員再次投料生產磷酸奧司他韋時被公安人員抓獲，公安人員從上海新威公司、上海希地公司的辦公室內當場繳獲“奧司他韋”白色粉末80克。

上海市二中院審理後認為，被告單位上海新威公司在未經藥品監督管理部門批准，未取得《藥品生產許可證》和《藥品經營許可證》的情況下，生產、銷售氨曲南無菌粉、“氨曲南無菌粉+精氨酸”混粉及磷酸奧司他韋，非法經營額達330餘萬元，其行為已構成非法經營罪。其中，被告人汪迅參與非法經營額330餘萬元，應作為該公司單位犯罪中直接負責的主管人員承擔刑事責任。在被告單位上海新威公司、上海希地公司共同犯罪中，上海新威公司起主要作用，被告單位上海希地公司起次要作用，希地公司法定代表人章彩虹犯罪情節輕微，故免予刑事處罰。被告人李榮詮、沈曉雄非法生產“達菲”膠囊，同樣以非法經營罪論處。