藥物間相互作用

所謂協同是指兩種以上的藥物聯合應用時產生的效應（相同性質的治療效應或不良反應）大於單獨應用時的效應：而拮抗則相反，是指其中一種藥物的效應被所合用的藥物減弱或抵消。聯合用藥的目的是通過藥物聯合應用後產生有益的相互作用，包括增強藥物療效、減弱藥物不良反應或減小用藥劑量等。複合麻醉就是聯合用藥的一個示例。臨牀上使用的全身麻醉藥種類很多，但都不夠理想，為了增強麻醉藥的安全度和效應，減少不良反應，一般都採用聯合用藥的方式。如麻醉前給予巴比妥類、嗎啡、哌替啶等可消除病人的緊張情緒，增強麻醉效果，減少麻醉藥的用量。然而藥物的聯合應用往往也增加了藥物的毒副作用。現代所用的藥物不少是高效、高毒的，在多藥合用時，對可能產生的不良的相互作用應更加重視。如洋地黃類與氯噻嗪類合用，由於排鉀，可使洋地黃的毒性增強。聯合用藥的種類越多，可能產生的不良反應也越多。然而多數藥物的相互作用可以預測，在聯合用藥時應瞭解所用藥物的藥代動力學特性和藥物作用機理，在熟悉藥理作用的基礎上做到有目的地合理用藥。藥物相互作用所產生的不良反應程度不一，嚴重時可能危及生命。合理用藥掌握得越好，藥物相互作用的不良反應發生率也就越低。另外，個體差異對藥物相互作用的發生率和嚴重程度也有較明顯的影響。按作用的性質分，藥物間相互作用可分為兩大類：物理化學的相互作用　主要指藥物製劑由於理化性質相互影響而發生的配伍變化，如藥物混合發生減效或沉澱反應等。藥理學的相互作用　主要有藥效學相互作用和藥代動力學相互作用兩個方面。藥效學相互作用　包括藥物在同一受體部位或相同的生理系統上作用的相加、增強或拮抗。其中，這一類不利的作用在臨牀佔主要部分，例如：誤將中樞抑制劑和興奮劑合用，抗驚厥藥和可能致驚厥的藥物合用，β-受體阻斷劑和激動劑合用，以及酗酒對精神藥物的相互作用等，或療效減弱或產生異常的效應和毒性。①相同受體上的相互作用。藥物效應的發揮一般可視為它與機體中存在的受體或效應器相互作用的結果，不同性質的藥物對於同一受體可起到激動或抑制兩種相反的作用。因此，作用於同一受體的藥物聯合應用，在效應上可產生加強或減弱的不同結果，例如氨基糖苷類抗生素相互作用，其抗菌作用相加，但耳毒性、腎毒性作用也同樣相加；利福平和異煙肼合用，可防止結核菌產生耐藥。但由於它們都具有肝毒性，兩者並用加重肝損傷；胃復安和阿托品聯合應用，在藥效上直接拮抗，相互抵消。另外某些藥物也能改變受體的敏感性，例如:長期服用胍乙啶後腎上腺素受體敏感性增高，對去甲腎上腺素的升壓反應大為增強。②相同生理系統的相互作用。這類藥物合用的相互作用是通過受體以外的部位或相同生理系統而實現的藥物效應的減低或增強，例如鎮靜催眠藥的作用，可被合用抗組胺藥、麻醉性鎮痛藥、抗憂鬱症藥等增強。③某些藥物的相互作用。可能是由於使體液成分和水電解質平衡發生變化，例如排鉀利尿藥的長期應用可造成低血鉀症，與非去極化型肌松藥合用可能產生持久性肌肉麻痹。藥代動力學的相互作用　藥物聯合應用由於相互作用改變了藥物的吸收、分佈、排泄和生物轉化，導致產生藥理效應的可利用藥量的增減變化，從而影響了藥物效應。①改變胃排空與腸蠕動。大多數藥物主要在腸道吸收，從胃排入腸道的速度為藥物到達吸收部位的限速步驟，影響胃排空，使藥物提前或延遲進入腸道，將加強或減少吸收，而使藥效增強或減弱。胃復安加強胃腸蠕動，促使同服藥物提前進入腸道，加速吸收而增效，如撲熱息痛可因服胃復安而增效。相反，如撲熱息痛與抗膽鹼藥物阿托品合用可減弱胃腸道蠕動，則撲熱息痛可因同服阿托品而減弱。另外，某些藥物在消化道內有較固定的吸收部位，如核黃素和地高辛只能分別在十二指腸和小腸的某一部位吸收，胃復安能增強胃腸蠕動，使胃腸內容物加速運行，縮短藥物與吸收部位的接觸時間影響吸收而降低療效。相反，阿托品可減弱胃腸蠕動，使藥物在吸收部位滯留時間延長，由於增加吸收而增效。②競爭與血漿蛋白結合。許多藥物進入體內可與血漿蛋白相結合，血漿蛋白結合的藥物暫時失去活性，但這種結合是可逆的，結合體可分解而重新釋放出具有活性的遊離型藥物，因此可作為藥物的暫時貯存形式。每一種藥物與血漿蛋白的結合大致有一定的比率，若由於某種原因使結合率降低，則因遊離型藥物的增多而作用增強。各種藥物與血漿蛋白的結合能力強弱不一致，兩種藥物合用時，結合能力強的藥物可使結合能力弱的藥物從血漿蛋白質中置換出來，使結合力弱的藥物在血中游離體的濃度高於正常，結果是作用增強，但同時也有引起中毒的危險，如抗凝血藥物雙香豆素因合用保泰松而使血中游離濃度增高，可導致危及生命的出血。③誘導藥物代謝酶。許多藥物在體內受酶的催化作用而發生化學變化，如肝微粒體藥物代謝酶可使許多藥物生成無效的代謝物而滅活。由於某些藥物具有誘導藥物代謝酶使其活性加強的作用，因此就可使一些聯合應用的藥物在肝內代謝速度加快，使迅速轉變為代謝物而失活，如苯巴比妥就是一種藥酶誘導劑，它與許多藥物如雙香豆素、口服避孕藥、四環素等並用，可使之代謝加速，血濃度降低，減效也減毒。另外有些藥物如環磷酰胺本身並無抗腫瘤作用，只有在肝微粒體酶作用下代謝轉化為醛磷酰胺才具有抗腫瘤活性，與巴比妥類合用，由於苯巴比妥的酶誘導作用，使這個過程加速，使醛磷酰胺的血濃度在短時間內高於正常，而顯示毒性反應。④抑制藥物代謝酶。與誘導藥物代謝酶作用相反，有些藥物具有抑制藥物代謝酶活性的作用，往往可使與其合用藥物的正常代謝受阻，致使其血漿濃度升高，結果是藥效增強，同時也有引起中毒的危險，例如，氯黴素、磺胺苯吡唑等有抑制肝微粒體酶的作用，當連續服用降血糖藥物甲苯磺丁脲的患者再合用抗菌藥磺胺苯吡唑時，由於磺胺苯吡唑抑制藥物代謝酶而使甲苯磺丁脲代謝受阻，血中濃度明顯升高，有時會產生急性低血糖症，而與環磷酰胺合用，因酶被抑制，使環磷酰胺不能轉為有活性的物質而不能發揮作用。⑤尿液pH的改變影響藥物的排泄。大多數藥物是通過腎臟排泄的，藥物按轉運機制不同可分為主動轉運和被動轉運而透過腎小管膜隨尿排出體外。其中被動轉運機制不僅可透過腎小管排泄，而且有相當部分又在腎小管被重吸收，最後只有部分藥物隨尿排泄，由於分子狀態的非極性藥物比離子狀態的極性藥物容易透過胞膜，因此在腎小管分子狀態的藥物隨水分被重吸收而透過膜重新進入血液，大多數藥物為弱酸或弱鹼性藥物，它們的電離狀態受體液的pH所影響，弱酸性藥物在pH較低的溶液中多為分子狀態，若提高液體pH，則離子狀態部分增多，而分子狀態減少；弱鹼性藥物則相反。因此尿液pH的變化可直接對其排泄產生影響，人尿液的pH可隨食物和藥物的影響而變化，應用鹼性藥物可使尿液鹼化，則弱酸性藥物排泄加快，而弱鹼性藥物排泄減少，因而影響了這些藥物的血濃度，使療效和毒性發生變化，例如，巴比妥類藥物中毒時，靜脈滴注碳酸氫鈉，鹼化血液和尿液，既可減少藥物在腦中的蓄積，又可加快藥物從腎排泄，有助於中毒的解救。對於經腎小管分泌而經尿液排泄的藥物，由於藥物的性質不同，其經腎小管分泌的難易也不盡相同。腎小管主動分泌是藉助載體的，當多種經分泌排泄的藥物聯合應用時就會發生對僅有載體的競爭性抑制作用，例如丙磺舒和青黴素合用，由於丙磺舒較青黴素易於從腎小管分泌，即與青黴素競爭腎小管載體，使青黴素排泄減少，而提高青黴素血濃度增強療效。參考書目　楊藻宸:《藥理學總論》，人民衞生出版社，北京，1989。　H.P.Rang&M.M.Dale，Pharmacology，ChurchillLivingstoneInc.，NewYork，1987. ^[1]