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阿司匹林

(藥品)

鎖定
阿司匹林(Aspirin),又名乙酰水楊酸,是一種有機化合物,化學式為C9H8O4,為白色結晶性粉末,溶於乙醇乙醚,微溶於水,主要用作解熱鎮痛、非甾體抗炎藥,抗血小板聚集藥,經近百年的臨牀應用,證明對緩解輕度或中度疼痛,如牙痛頭痛神經痛肌肉痠痛痛經效果較好,亦用於感冒流感發熱疾病的退熱,治療風濕痛等,能阻止血栓形成,臨牀上用於預防短暫腦缺血發作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘻或其他手術後血栓的形成。
藥品名稱
阿司匹林
外文名
aspirin [90]  [92-93] 
別    名
乙酰水楊酸
是否處方藥
主要適用症
用於發熱、疼痛及類風濕關節炎等
主要用藥禁忌
非甾體抗炎藥過敏者禁用
劑    型
口服常釋劑型 (不含分散片)、 緩釋控釋劑型、 腸溶緩釋片 [91-93] 
運動員慎用
是否納入醫保
藥品類型
血小板凝聚抑制劑、 抗血栓形成藥、 血液和造血器官藥 [91] 
化學式
C9H8O4
分子量
180.157
CAS登錄號
50-78-2
EINECS登錄號
200-064-1
熔    點
134 至 136 ℃
沸    點
321.4 ℃
水溶性
微溶
密    度
1.35 g/cm³
外    觀
白色結晶性粉末
閃    點
131.2 ℃
安全性描述
S26;S36/37/39
危險性符號
Xn
危險性描述
R22;R36/37/38

阿司匹林作用類別

解熱鎮痛、非甾體抗炎藥,抗血小板聚集藥。
鎮痛解熱
阿司匹林通過血管擴張短期內可以起到緩解頭痛的效果,該藥對鈍痛的作用優於對鋭痛的作用。故該藥可緩解輕度或中度的鈍疼痛,如頭痛、牙痛、 神經痛、肌肉痛及月經痛;同時可以使被細菌致熱原升高的下丘腦體温調節中樞調定點恢復(降至)正常水平,故也用於感冒、流感等退熱。該品僅能緩解症狀,不能治療引起疼痛、發熱的病因,故需同時應用其他藥物參與治療。
消炎抗風濕
阿司匹林為治療風濕熱的首選藥物,用藥後可解熱、減輕炎症,使關節症狀好轉,血沉下降,但不能去除風濕的基本病理改變,也不能預防心臟損害及其他合併症。如已有明顯心肌炎,一般都主張先用腎上腺皮質激素,在風濕症狀控制之後、停用激素之前,加用該品治療,以減少停用激素後引起的反跳現象
治療關節炎
風濕性關節炎外, 該品也用於治療類風濕性關節炎,可改善症狀,為進一步治療創造條件。此外,該品用於骨關節炎、強直性脊椎炎、幼年型關節炎以及其他非風濕性炎症的骨骼肌肉疼痛,也能緩解症狀。
抗血栓
該品對血小板聚集有抑制作用,阻止血栓形成, 臨牀可用於預防暫時性腦缺血發作(TIA)、心肌梗塞、心房顫動人工心臟瓣膜動靜脈瘻或其他手術後的血栓形成。也可用於治療不穩定型心絞痛
抑制血小板凝集
高海拔登山時使用阿司匹林,它能抑制血小板的釋放反應,抑制血小板的聚集。
減輕皮膚粘膜淋巴結綜合症(川崎病)
患川崎病的患兒應用阿斯匹林,目的是減少炎症反應和預防血管內血栓的形成。
抵抗癌症
2014年8月6日,英國科學家對所有可用的證據進行評估分析後得出結論説,每天服用阿司匹林能減少患上或死於胃癌腸癌等的幾率。如果英國50歲以上人羣在十年時間裏,堅持每天服用阿司匹林的話,在20年裏或許能讓約12.2萬人免受癌症之苦。
但是科學家同時警告説,阿司匹林會導致人體內出血,所以在長期服用阿司匹林之前,必須徵求醫生的意見。在醫學界,是否能長期服用阿司匹林一直是一個爭議激烈的問題。
瑪麗皇后學院的科學家發現,阿司匹林減少了30%到40%的腸癌、胃癌和食道癌病人死亡率。
在減少乳腺癌前列腺癌肺癌的死亡率方面,阿司匹林也起了作用,但效果不那麼明顯。
研究還發現,至少得堅持服用阿司匹林5年以上,才能看到積極的影響。
長期服用阿司匹林的最大副作用包括胃出血和腦部出血,而年紀越大,內出血的可能性就越大。進行這項調查研究的科學家把內出血等副作用考慮進去後,建議把長期服用阿司匹林的時間定為十年,但科學家同時警告説,服用之前須徵得醫生的同意。
預防消化道腫瘤
長期規律的使用阿司匹林可以大大降低胃腸道腫瘤的發生率。
荷蘭一項新研究顯示,服用小劑量阿司匹林可能有助部分結腸癌患者改善生存預期。
荷蘭萊頓大學醫學中心研究人員對2002年至2008年間接受手術的999名結腸癌患者進行分析,發現其中服用阿司匹林的182名患者死亡率為37.9%,而未服用阿司匹林的817名患者死亡率為48.5%。這一數據顯示,阿司匹林對結腸癌患者有益。
進一步的分析表明,如果結腸癌患者癌組織中存在一種叫做HLA-I的特殊抗原,那麼阿司匹林的輔助治療“最有效”。反之,則可能沒有效果。因此,對診斷為結腸癌且腫瘤表達HLA-I抗原的患者而言,使用阿司匹林可改善他們的預期壽命。
這一研究結果刊登在新一期《美國醫學會雜誌·內科學卷》(JAMA Internal Medicine)上。
在該雜誌配發的評論文章中,美國哥倫比亞大學的艾爾弗雷德·諾伊格特博士指出,新診斷出的結腸癌患者或其家人經常詢問,除正常的醫療方案外,患者還應做些什麼。他此前從未推薦過阿司匹林,但準備這麼做。

阿司匹林適應症

1、阿司匹林對血小板的聚集有抑制作用,因此阿司匹林腸溶片適應症如下:
(1)降低急性心肌梗死疑似患者的發病風險
(2)防心肌梗死復發
(4)降低短暫性腦缺血發作(TIA)及其繼發腦卒中的風險
(5)降低穩定性和不穩定性心絞痛患者的發病風險
(6)動脈外科手術介入手術後,如經皮冠脈腔內成形術(PTCA),冠狀動脈旁路術(CABG),頸動脈內膜剝離術,動靜脈分流術
(8)降低心血管危險因素者(冠心病家族史糖尿病血脂異常高血壓、肥胖、抽煙史、年齡大於50歲者)心肌梗死發作的風險。
2、解熱鎮痛藥,用於發熱、疼痛及類風濕關節炎等。
3、是應用最早,最廣和最普通解熱鎮痛藥抗風濕藥。具有解熱、鎮痛、抗炎、抗風濕和抗血小板聚集等多方面的藥理作用,發揮藥效迅速,藥效肯定,超劑量易於診斷和處理,很少發生過敏反應。常用於感冒發熱,頭痛神經痛關節痛、肌肉痛、風濕熱、急性內濕關節炎類風濕性關節炎牙痛等。是《國家基本藥物目錄》列入的品種。乙酰水楊酸也是其他藥物的中間體

阿司匹林禁忌

12歲以下兒童可能引起瑞夷綜合症(Reye's syndrome)高尿酸血癥,長期使用可引起肝損害。妊娠期婦女避免使用。飲酒者服用治療量阿司匹林,會引起自發性前房出血,所以創傷性前房出血患者不宜用阿司匹林。剖腹產或流產患者禁用阿司匹林;阿司匹林使6-磷酸葡萄糖脱氫酶缺陷的溶血性貧血患者的溶血惡化;新生兒、幼兒和老年人似對阿司匹林影響出血特別敏感。治療劑量能使2歲以下兒童發生代謝性酸中毒、發熱、過度換氣及大腦症狀。
腸胃出血或腦出血的危險可能會抵消少量服用阿司匹林所帶來的益處。
研究人員分析了居住在澳大利亞維多利亞的2萬名年齡為70歲到74歲之間的老年男性和婦女的健康數據庫,通過電腦運行該數據庫,然後把每天服用阿司匹林的利與弊的臨牀試驗結果輸入到電腦中。
通過計算機模擬研究發現,服用少量阿司匹林可預防710名老年人患心臟病,54名老年人避免了中風,但卻有1071名老年人出現腸胃出血,129名老年人出現腦出血。不過,是否服用阿司匹林對他們的壽命則沒有影響。
已經有多項研究證實,阿司匹林有助於預防可導致梗死或中風的血栓的形成,但阿司匹林的副作用之一則是,長期服用會導致出血,出血部位因個人情況而有所不同。
美國健康指南推薦:心血管和冠心病高危人羣每天要服用小劑量的阿司匹林75至150毫克。而該項研究則認為,迄今為止對老年人來説,“應該抵抗這種盲目服用阿司匹林的誘惑。
禁用情況
1、有出血症狀的潰瘍病或其他活動性出血時
3、潰瘍病或腐蝕性胃炎
4、葡萄糖6磷酸脱氫酶缺陷者(該品偶見引起溶血性貧血);
5、痛風(該品可影響其他排尿酸藥的作用,小劑量時可能引起尿酸滯留);
6、肝功能減退時可加重肝臟毒性反應,加重出血傾向肝功能不全肝硬變患者易出現腎臟不良反應;
7、心功能不全或高血壓,大量用藥時可能引起心力衰竭或肺水腫
8、腎功能衰竭時可有加重腎臟毒性的危險。
慎用情況
1、有哮喘及其他過敏性反應時慎用。
2、對於甲亢危象而引起高熱的病人慎用。
限制或禁止服用
1、對阿司匹林、布洛芬、拿百疼等藥物過敏者。
2、蠶豆症患者,因為阿司匹林可導致溶血。
3、有腎病、胃潰瘍、糖尿病、痛風症等的患者,必須得到醫生的許可才能服用。
4、兒童和青少年,不宜使用阿司匹林治療傷風感冒。
5、血友病病人或其他出血傾向者不宜服用。
6、孕婦。
除此之外還應注意,阿司匹林如果和酒精同服會增加胃出血危險,最好是與食物同服或用水沖服,以減少對胃腸的刺激。
阿司匹林一般用於解熱鎮痛的劑量較少,不會引起不良反應,但長期大量用藥則容易出現副作用,而大部分止痛藥均有阿司匹林。較常見的副作用有噁心、嘔吐、上腹部不適或疼痛,較少或很少見的有胃腸道出血或誘發潰瘍支氣管痙攣過敏反應、皮膚過敏及肝、腎損害等。

阿司匹林性狀

本品為白色結晶或結晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭,遇濕氣即緩緩水解。
本品在乙醇中易溶,在三氯甲烷乙醚中溶解,在水或無水乙醚中微溶,在氫氧化鈉溶液或碳酸鈉溶液中溶解,但同時分解。

阿司匹林規格

片劑:0.3g、0.5g;
腸溶片:0.3g; [92] 
腸溶片:25mg、50mg、0.1g、0.3g。 [93] 

阿司匹林用法用量

小兒口服量
研究發現,如果孩子在患病毒感染性疾病時服用了阿司匹林,得瑞氏綜合徵(一種嚴重的藥物不良反應死亡率高)的可能性更高。所以不建議給孩子或任何不到19歲的孩子服用阿司匹林。要常備對乙酰氨基酚布洛芬來緩解疼痛和發燒
1、解熱、鎮痛,每日按體表面積1.5g/平方米,分4~6次口服,或每次按體重5~10mg/kg,或每次每歲60mg,必要時4~6小時1次。
2、抗風濕,每日按體重80~100mg/kg,分3~4次服,如1~2周未獲療效,可根據血藥濃度調整用量。有些病例需增至每日130mg/kg。
3、小兒用於皮膚粘膜淋巴結綜合徵川崎病),開始每日按體重80~100mg/kg,分3~4次服,熱退2~3天后改為每日30mg/kg,分 2~4次服,連服2月或更久,血小板增多、血液呈高凝狀態期間,每日5~10mg/kg,1次頓服。
4、預防血栓、動脈粥樣硬化及心肌梗塞:0.3g/次,一日1次;預防暫時性腦缺血,每次0.6g,一日2次。
5、治療膽道蛔蟲:每次1g,一日2~3次,連服2~3日。
6、治療X線照射或放療引起的腹瀉,每次服0.6~0.9g,一日4次。
7、治足癬,先用温開水或1:5000高錳酸鉀溶液洗滌,然後該品粉末撒佈患處,一般2~4次可愈。水楊酸類早晨給藥達峯時間長,半衰期長,晚間相反。合理給藥應早晨用量略增加。晚間加服一次。
成人口服量
1、解熱、鎮痛,一次0.3~0.6g,一日3次,必要時每4小時1次。
2、抗風濕,一日3~5g(急性風濕熱可用到7~8g),分4次口服。
3、抑制血小板聚集,尚無明確用量,多數主張應用小劑量,如50~150mg,每24小時 1次。
4、治療膽道蛔蟲病,一次1g,一日2~3次,連用2~3日;陣發性絞疼停止 24小時後停用,然後進行驅蟲治療。
最佳用量
1、在預防瓣膜性心臟病發生全身性動脈栓塞方面,單獨應用阿司匹林無效,但與雙嘧達莫合用,可加強小劑量雙嘧達莫的效果。
2、避免和糖皮質激素合用;避免與香豆素類抗凝藥、降血糖藥氨甲蝶呤巴比妥類苯胺類等合用。
3、飯後服。美國胸科醫師學會抗栓和溶栓治療學會(ACCP)的循證指南指出,使用阿司匹林預防心肌梗死、腦卒中和血管性死亡,患者應根據病情,使用最佳劑量。
大量的臨牀試驗顯示,對大部分病人來説,包括慢性穩定性或不穩定心絞痛患者,阿司匹林75mg/日可有效降低發生急性心肌梗死和死亡的危險。這一劑量也可降低一過性腦缺血發作患者腦卒中和死亡的發生率。歐洲一項腦卒中預防研究顯示,既往有一過性腦缺血發作和腦卒中病史的患者使用阿司匹林25mg,每日2次,即50mg/日可降低腦卒中或死亡的危險。臨牀實踐證明,患者即使服用比表中劑量更高的阿司匹林,療效不會進一步增加,但副作用的發生卻大大增加。因此在治療各種血栓性疾病中,患者應該使用最小的有效劑量,亦即長期應用50~160mg/日,以達到最大療效,而毒副作用則減至最小,這才是患者服用阿司匹林的最佳劑量。
注意事項
注意:應與食物同服或用水沖服,以減少對胃腸的刺激。
阿司匹林和酒不能同時吃。酒的主要成分酒精在肝臟乙醇脱氫酶作用下變成乙醛,再在乙醛脱氫酶作用下變成乙酸,進而生成二氧化碳和水。阿司匹林會降低乙醛脱氫酶活性,阻止乙醛氧化為乙酸,導致體內乙醛堆積,使全身疼痛症狀加重,並導致肝損傷

阿司匹林不良反應

阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮痛藥。由於口服後易吸收,在全身組織分佈廣,作用強,阿司匹林在臨牀上被廣泛用於發熱、頭痛、神經痛、肌肉痛、風濕熱、急性風濕性關節炎等的治療。隨着阿司匹林的廣泛應用,其不良反應也逐漸增多,因此,在使用阿司匹林治療各種疾病的時,要嚴密監視其不良反應。
胃腸道症狀
胃腸道症狀是阿司匹林最常見的不良反應,較常見的症狀有噁心、嘔吐、上腹部不適或疼痛等。
口服阿司匹林可直接剌激胃黏膜引起上腹不適及噁心嘔吐。長期使用易致胃黏膜損傷,引起胃潰瘍胃出血。長期使用應經常監測血像、大便潛血試驗及必要的胃鏡檢査。
應用阿司匹林時最好飯後服用或與抗酸藥同服,潰瘍病患者應慎用或不用。增強胃黏膜屏障功能的藥物,如米索前列醇等,對阿司匹林等非甾體抗炎藥引起的消化性潰瘍有特效。
過敏反應
特異性體質者服用阿司匹林後可引起皮疹、血管神經性水腫及哮喘等過敏反應,多見於中年人或鼻炎鼻息肉患者。系阿司匹林抑制前列腺素的生成所致,也與其影響免疫系統有關。哮喘大多嚴重而持久,一般用平喘藥多無效,只有激素效果較好。還可出現典型的阿司匹林三聯症(阿司匹林不耐受、哮喘與鼻息肉)。
神經症狀一般在服用量大時出現,出現所謂水楊酸反應,症狀為頭痛、眩暈耳鳴、視聽力減退,用藥量過大時,可出現精神錯亂驚厥甚至昏迷等,停藥後2~3天症狀可完全恢復。大劑量時還可引起中樞性的噁心和嘔吐
肝損害
阿司匹林引起肝損傷通常發生於大劑量應用時。這種損害不是急性的作用,其特點是發生在治療後的幾個月,通常無症狀,有些患者出現腹部的右上方不適和觸痛。血清肝細胞酶的水平升高,但明顯的黃疸並不常見。這種損害在停用阿司匹林後是可逆的,停藥後血清轉氨酶多在1個月內恢復正常,全身型類風濕病兒童較其他兩型風濕病易出現肝損害。
阿司匹林引起肝損害後,臨牀處理方法是停藥,給予氨基酸補液、VitC及肌苷等藥物,口服強的松,症狀一般在1周後消失。
腎損害
長期使用阿司匹林可發生間質性腎炎腎乳頭壞死腎功能減退。長期大量服用該品可致氧化磷酸化解耦聯,鉀從腎小管細胞外逸,導致缺鉀、尿中尿酸排出過高,較大損害是下段尿中可出現蛋白、細胞、管型等。有人認為,部分腎盂癌是濫用阿司匹林等止痛藥繼發性併發症。
對血液的影響
阿司匹林通常不改變白細胞和血小板的數量及血細胞比容、血紅蛋白的含量。但長期應用阿司匹林可導致缺鐵性貧血
心臟毒性
治療劑量的阿司匹林對心血管沒有重要的直接作用。大劑量可直接作用於血管平滑肌,而導致外周血管擴張中毒劑量可通過直接和中樞性血管運動麻痹作用而抑制循環功能。
瑞氏綜合徵
阿司匹林應用於兒童流感水痘治療時可能引起瑞氏綜合徵。瑞氏綜合徵是一種急性腦病和肝臟脂肪浸潤綜合徵,常常發生於某些急性病毒性傳染病以後。病因尚不明確,但普遍認為與下列因素有關:如病毒(流感病毒和水痘病毒)、水楊酸鹽外源性病毒如(黃麴黴素)、內在代謝缺陷等,各因素可相伴存在或各因素間相互影響而造成。臨牀上病毒性感冒時不主張使用阿司匹林。
交叉過敏反應
對該品過敏時也可能對另一種水楊酸類藥過敏。但是對該品過敏者不一定對非乙酰化的水楊酸類藥過敏。

阿司匹林藥理毒理

阿司匹林藥理

阿司匹林是最早被應用於抗栓治療的抗血小板藥物,已經被確立為治療急性心肌梗死AMI),不穩定心絞痛及心肌梗死(MI)二期預防的經典用藥。作用原理是阿司匹林通過與環氧化酶(cyclooxygenase,COX)中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發生不可逆的乙酰化,導致COX失活,繼而阻斷了AA轉化為血栓烷A2(TXA2)的途徑,抑制PLT聚集。
COXs是AA生成TXA2和前列腺素I2(PGI2)過程中的關鍵限速酶,在人體內有COX-1和COX-2兩種形式,COX-1是PLT固有的。臨牀研究表明,對各種缺血心腦血管疾病患者以及其他高危人羣短期或長期阿司匹林治療對預防在隨後可能發生的心肌梗死、腦卒中、血管性死亡方面有明確的益處,但在最佳劑量和阿司匹林抵抗問題上仍存爭議。隨着對抗血小板聚集藥物研究的不斷深入,臨牀面臨的主要問題是確定抗血小板聚集藥物的療效和副作用的實驗室監測指標。
1、鎮痛作用:主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對機械性或化學性刺激敏感的物質(如緩激肽組胺)的合成,屬於外周性鎮痛藥。但不能排除中樞鎮痛(可能作用於下視丘)的可能性;
2、消炎作用;確切的機制尚不清楚,可能由於該品作用於炎症組織,通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應的物質(如組胺)的合成而起消炎作用,抑制溶酶體酶的釋放及白細胞活力等也可能與其有關;
3、解熱作用:可能通過作用於下視丘體温調節中樞引起外周血管擴張,皮膚血流增加、出汗、使散熱增加而起解熱作用,此種中樞性作用可能與前列腺素在下視丘的合成受到抑制有關;
4、抗風濕作用:該品抗風濕的機制,除解熱、鎮痛作用外,主要在於消炎作用;
5、對血小板聚集的抑制作用:是通過抑制血小板的前列腺素環氧酶(prostaglandin cyclooxygenase)、從而防止血栓烷A2(thromboxane A2TXA2)的生成而起作用(TXA2可促使血小板聚集)。此作用為不可逆性
口服後吸收迅速、完全。在胃內已開始吸收,在小腸上部可吸收大部分。吸收率溶解度、胃腸道pH有關。食物可降低吸收速率,但不影響吸收量。腸溶片劑吸收慢。該品與碳酸氫鈉同服吸收較快。吸收後分佈於各組織,也能滲入關節腔腦脊液中。阿司匹林的蛋白結合率低,但水解後的水楊酸鹽蛋白結合率為65~90%。血藥濃度高時結合率相應地降低。腎功能不良及妊娠時給合率也低。半衰期為15~20小時;水楊酸鹽的半衰期長短取決於劑量的大小和尿pH,一次服小劑量時約為2~3小時;大劑量時可達20小時以上,反覆用藥時可達5~18小時。一次口服阿司匹林0.65g後,在乳汁中的水楊酸鹽半衰期為3.8~12.5小時。該品在胃腸道、肝及血液內大部分很快水解為水楊酸鹽,然後在肝臟代謝代謝物主要為水楊尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸結合物,小部分氧化為龍膽酸(gentisic acid)。一次服藥後1~2小時達血藥峯值。鎮痛、解熱時血藥濃度為25~50μg/ml;抗內濕、消炎時為150~300μg/mL。血藥濃度達穩定狀態所需的時間隨每日劑量及血藥濃度的增加而增加,在大劑量用藥(如抗風濕)時可長達7天。長期大劑量用藥的患者,因藥物主要代謝途經已經飽和,劑量微增即可導致血藥濃度較大的改變。該品大部分以結合的代謝物、小部分以遊離的水楊酸從腎臟排泄。服用量較大時,未經代謝的水楊酸的排泄量增多。個體間可有很大的差別。尿的pH對排泄速度有影響,在鹼性尿中排泄速度加快,而且遊離的水楊酸量增多,在酸性尿中則相反。
該品可在乳汁中排泄哺乳期婦女口服650mg,5~8小時後乳汁中藥物濃度可達173~483μg/ml,故長期大劑量用藥時嬰兒有可能產生不良反應。

阿司匹林毒理

複方阿司匹林為一複方解熱鎮痛藥,其中阿司匹林和非那西丁均具有解熱鎮痛作用。阿斯匹林能抑制下丘腦前列腺素的合成和釋放,恢復體温調節中樞感受神經元的正常反應性而起退熱鎮痛作用;阿司匹林還通過抑制外周前列腺素等的合成起鎮痛、抗炎和抗風濕作用,阿司匹林 還有抑制血小板聚集作用。咖啡因為中樞神經興奮藥,能興奮大腦皮層,提高對外界的感應性,並有收縮腦血管,加強前兩藥緩解頭痛的效果。急性毒性試驗結果:大鼠經口LD50為1500mg/kg;小鼠經口LD50為1100mg/kg。
動物試驗在前 3個月應用該品可致畸胎,如脊椎裂、頭顱裂、面部裂、腿部畸形,以及中樞神經系統、內臟和骨骼的發育不全。在人類也有報道應用該品後發生胎兒缺陷者。此外在妊娠後期3個月長期大量應用該品可使妊娠期延長,有增加過期產綜合徵及產前出血的危險。在妊娠最後2周應用,可增加胎兒出血或新生兒出血的危險。在妊娠晚期長期用藥也有可能使胎兒動脈導管收縮或早期閉鎖,導致新生兒持續性肺動脈高壓心力衰竭。曾有在妊娠晚期過量應用或濫用增加死胎或新生兒死亡的發生率(可能由於動脈導管閉鎖、產前出血或體重過低)的報道,但是應用一般治療劑量尚未發現上述副作用。
毒性作用試驗數據
編號
毒性類型
測試方法
測試對象
使用劑量
毒性作用
1
急性毒性
口服
成年男性
13036mg/kg/5Y-I
胃腸道毒性——其他變化
骨骼肌毒性——影響關節
皮膚和附件毒性——皮炎 (全身暴露後)
2
急性毒性
口服
兒童
10mg/kg/1D-I
肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水腫
腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管發生變化
(包括急性腎功能衰竭,急性腎小管壞死)
腎、輸尿管和膀胱毒性——尿量減少
3
急性毒性
口服
成年男性
857mg/kg
行為毒性——昏迷
肺部、胸部或者呼吸毒性——刺激呼吸道
4
急性毒性
口服
成年女性
525mg/kg/5D-I
肝毒性——肝炎 (肝細胞壞死),擴散
5
急性毒性
口服
成年女性
480mg/kg/5D-I
腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管發生變化
(包括急性腎功能衰竭,急性腎小管壞死)
生化毒性——新陳代謝發生其他變化
6
急性毒性
口服
成年男性
1625mg/kg
行為毒性——昏迷
營養和代謝系統毒性——體温升高
7
急性毒性
口服
嬰兒
120mg/kg
肺部、胸部或者呼吸毒性——刺激呼吸道
腎、輸尿管和膀胱毒性——出現血尿
營養和代謝系統毒性——發生脱水
8
急性毒性
口服
兒童
104mg/kg
肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水腫
胃腸道毒性——噁心、嘔吐
血液毒性——出血
9
急性毒性
口服
兒童
39mg/kg/13D-I
肝毒性——肝炎 (肝細胞壞死),擴散
10
急性毒性
口服
人類
669mg/kg/11D
肝毒性——肝功能下降
11
急性毒性
口服
人類
2880mg/kg/8W
耳毒性——耳鳴
胃腸道毒性——噁心、嘔吐
胃腸道毒性——腸道運動減少或便秘
12
急性毒性
口服
成年女性
800mg/kg
腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管發生變化
(包括急性腎功能衰竭,急性腎小管壞死)
骨骼肌毒性——其他變化
13
急性毒性
口服
人類
480mg/kg/7D-I
耳毒性——耳鳴
行為毒性——嗜睡
胃腸道毒性——其他變化
14
急性毒性
口服
人類
1050mg/kg/14D-I
血管毒性——其他變化
15
急性毒性
未報告
成年男性
294mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
16
急性毒性
直腸注射
成年女性
4550mg/kg
大腦毒性——腦炎
行為毒性——昏迷
心臟毒性——心律失常
17
急性毒性
口服
大鼠
200mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
18
急性毒性
腹腔注射
大鼠
340mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
19
急性毒性
直腸注射
大鼠
790mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
20
急性毒性
口服
小鼠
250mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
21
急性毒性
腹腔注射
小鼠
167mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
22
急性毒性
皮下注射
小鼠
1020mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
23
急性毒性
未報告
小鼠
1350mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
24
急性毒性
口服
700mg/kg
行為毒性——睡眠時間發生變化
(包括翻正反射變化)
肺部、胸部 者呼吸毒性——呼吸抑制
25
急性毒性
靜脈注射
681mg/kg
行為毒性——鎮痛
26
急性毒性
口服
1010mg/kg
行為毒性——運動行為發生變化
(具體情況具體分析)
27
急性毒性
口服
豚鼠
1075mg/kg
行為毒性——睡眠時間發生變化
(包括翻正反射變化)
行為毒性——嗜睡
行為毒性——震顫
28
急性毒性
口服
倉鼠
3500mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
29
急性毒性
口服
哺乳動物
1750mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
30
慢性毒性
口服
大鼠
200mg/kg/4D-I
胃腸道毒性——胃腸道潰瘍或出血
31
慢性毒性
口服
大鼠
8127mg/kg/43W-C
腎、輸尿管和膀胱毒性——尿中成分發生變化
32
慢性毒性
吸入
大鼠
25mg/m3/4H/17W-I
大腦毒性——影響特定區域的中樞神經系統
血液毒性——凝血因子發生變化
血液毒性——血清成分發生變化
(如TP、膽紅素、膽固醇)
33
慢性毒性
口服
大鼠
9500mg/kg/3W-I
慢性病相關毒性——死亡
34
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
8750mg/kg/21D-I
腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管和腎小球發生變化
35
突變毒性

枯草芽孢桿菌
5mg/disc

36
突變毒性

人類淋巴細胞
100μmol/L

37
突變毒性

人類淋巴細胞
75mg/L

38
突變毒性

人類成纖維細胞
100mg/L

39
突變毒性

人類白細胞
100μg/L

40
突變毒性

人類淋巴細胞
10 mg/L

41
突變毒性

大鼠胎兒
108μg/plate

42
突變毒性
腹腔注射
小鼠
100mg/kg

43
突變毒性

倉鼠肺
1660mg/L

44
生殖毒性
口服
成年女性
7500mg/kg,雌性受孕34-37
week(s) after conception
生殖毒性——影響母體
生殖毒性——新生兒死胎
45
生殖毒性
口服
成年女性
700mg/kg,雌性受孕35-36
week(s) after conception
生殖毒性——中樞神經系統發育異常
生殖毒性——心血管循環系統發育異常
生殖毒性——影響新生兒的生化和代謝
46
生殖毒性
口服
成年女性
546mg/kg,雌性受孕37-39
week(s) after conception
生殖毒性——對新生兒有其他影響
47
生殖毒性
口服
成年女性
546mg/kg,雌性受孕37-39
week(s) after conception
生殖毒性——中樞神經系統發育異常
生殖毒性——顱骨和麪部發育異常(包括鼻/舌)
生殖毒性——其他發育異常
48
生殖毒性
口服
成年女性
17550mg/kg,雌性受孕12-39
week(s) after conception
生殖毒性——影響分娩
49
生殖毒性
口服
成年女性
100 mg/kg,雌性受孕37
week(s) after conception
生殖毒性生殖毒性-Effects on Newborn - other neonatal measures or effects
50
生殖毒性
口服
成年女性
17280mg/kg,雌性受孕1-39
week(s) after conception
生殖毒性——心血管循環系統發育異常
生殖毒性——呼吸系統發育異常
生殖毒性生殖毒性-Effects on Newborn - Apgar score(human only)
51
生殖毒性
口服
成年女性
189mg/kg,雌性受孕12-39
week(s) after conception
生殖毒性——影響分娩
生殖毒性——胎兒毒性
(如胎兒發育不良,但不至死亡)
生殖毒性——血液和淋巴系統發育異常
(包括脾和骨髓)
52
生殖毒性
未報告
成年女性
1200mg/kg,雌性受孕20天前
生殖毒性——對新生兒有影響
53
生殖毒性
口服
大鼠
1mg/kg,雌性受孕12天后
生殖毒性——植入後死亡率增加
生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
54
生殖毒性
口服
大鼠
2100mg/kg,雄性配種14天前
生殖毒性——睾丸,附睾,輸精管發生變化
55
生殖毒性
口服
大鼠
500mg/kg,雌性受孕9 天后
生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
56
生殖毒性
口服
大鼠
200mg/kg,雌性受孕9 天后
生殖毒性——胎兒毒性
(如胎兒發育不良,但不至死亡)
57
生殖毒性
口服
大鼠
10mg/kg,雌性受孕22天后
生殖毒性——影響分娩
生殖毒性——新生兒死胎
生殖毒性——影響新生兒活產指數
58
生殖毒性
口服
大鼠
500mg/kg,雌性受孕9天后
生殖毒性——中樞神經系統發育異常
生殖毒性——耳/眼發育異常
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
59
生殖毒性
口服
大鼠
125mg/kg,雌性受孕12天后
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
60
生殖毒性
口服
大鼠
1mg/kg,雌性受孕3天后
生殖毒性——植入後死亡率增加
61
生殖毒性
皮下注射
大鼠
1800mg/kg,雄性配種12天前
生殖毒性——雄性生精功能異常
(包括遺傳物質,精子形態,精子活力和計數)
生殖毒性——睾丸,附睾,輸精管發生變化
62
生殖毒性
皮下注射
大鼠
380mg/kg,雌性受孕9天后
生殖毒性——植入後死亡率增加
生殖毒性——胎兒毒性
(如胎兒發育不良,但不至死亡)
生殖毒性——其他發育異常
63
生殖毒性
皮下注射
大鼠
500mg/kg,雌性受孕11天后
生殖毒性——植入後死亡率增加
生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
生殖毒性——顱骨和麪部發育異常(包括鼻/舌)
64
生殖毒性
皮下注射
大鼠
500mg/kg,雌性受孕11天后
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
65
生殖毒性
皮下注射
大鼠
500mg/kg,雌性受孕11天后
生殖毒性——產生額外的胚胎結構
(如胎盤、臍帶)
生殖毒性——胎兒毒性
(如胎兒發育不良,但不至死亡)
生殖毒性——顱骨和麪部發育異常
(包括鼻/舌)
66
生殖毒性
皮下注射
大鼠
300mg/kg,雌性受孕1天前
生殖毒性——影響生育能力
67
生殖毒性
未報告
大鼠
350mg/kg,雌性受孕6-15天后
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
生殖毒性——其他發育異常
68
生殖毒性
Intrauterine
大鼠
2mg/kg,雌性受孕4天后
生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
69
生殖毒性
口服
小鼠
1200mg/kg,雌性受孕8-9天后
生殖毒性——植入後死亡率增加
生殖毒性——顱骨和麪部發育異常(包括鼻/舌)
70
生殖毒性
口服
小鼠
800mg/kg,雌性受孕17天后
生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
生殖毒性——影響胎兒
生殖毒性——其他發育異常
71
生殖毒性
口服
小鼠
19200mg/kg,雌性受孕6-21天后
生殖毒性——新生兒死胎
生殖毒性生殖毒性 - Effects on Newborn - other neonatal measures or effects
72
生殖毒性
口服
小鼠
2500mg/kg,雌性受孕6-15天后
生殖毒性——胎兒毒性
(如胎兒發育不良,但不至死亡)
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
73
生殖毒性
皮下注射
小鼠
500mg/kg,雌性受孕11天后
生殖毒性——植入後死亡率增加
74
生殖毒性
口服
3200mg/kg,雌性受孕23-30天后
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
生殖毒性——心血管循環系統發育異常
生殖毒性——呼吸系統發育異常
75
生殖毒性
未報告
3mg/kg,雌性受孕20-34天后
生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
76
生殖毒性
口服
300mg/kg,雌性受孕10-15天后
生殖毒性——胎兒毒性
(如胎兒發育不良,但不至死亡)
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
77
生殖毒性
口服
800mg/kg,雌性受孕8-15天后
生殖毒性——對新生兒有影響
生殖毒性——顱骨和麪部發育異常(包括鼻/舌)
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
78
生殖毒性
口服
1800mg/kg,雌性受孕8-16天后
生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
生殖毒性——心血管循環系統發育異常
生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
79
生殖毒性
口服
1750mg/kg,雌性受孕6-12天后
生殖毒性——胎兒毒性
(如胎兒發育不良,但不至死亡)
80
生殖毒性
口服
600mg/kg,雌性受孕2天前
生殖毒性——影響生育能力
81
生殖毒性
未報告
11250mg/kg,雌性受孕16-30天后
生殖毒性——胚胎或胎兒死亡
[1-87] 

阿司匹林注意事項

1、手術前一週應停用,避免凝血功能障礙,造成出血不止。
2、飲酒後不宜用,因為能加劇胃粘膜屏障損傷,從而導致胃出血。
3、潮解後不宜用,阿司匹林遇潮分解成水楊酸與醋酸,服後可造成不良反應。
4、凝血功能障礙者避免使用,如嚴重肝損害、低凝血酶原血癥維生素K缺乏者。
5、潰瘍病人不宜使用。患有胃及十二指腸潰瘍的病人服用阿司匹林可導致出血或穿孔。
6、哮喘病人應避免使用,有部分哮喘患者可在服用阿司匹林後出現過敏反應,如蕁麻疹喉頭水腫、哮喘大發作
7、孕婦不宜服用。孕後三個月內服用可引起胎兒異常;定期服用,可致分娩延期,並有較大出血危險,在分娩前2-3周應禁用。
8、不宜長期大量服用,否則可引起中毒,出現頭痛、眩暈、噁心、嘔吐、耳鳴、聽力和視力減退,嚴重者酸鹼平衡失調、精神錯亂、昏迷,甚至危及生命。
9、病毒性感染伴有發熱的兒童不宜使用,有報道,16歲以下的兒童、少年患流感、水痘或其它病毒性感染,再服用阿司匹林,出現嚴重的肝功能不全合併腦病症狀,雖少見,卻可致死。
不能與阿司匹林同時服用藥物
阿司匹林是防治血栓的常用藥,但是要注意不可與下列藥物同時服用:
口服降糖藥降糖靈優降糖氯磺丙脲等藥物不宜與阿司匹林合用,因為阿司匹林有降血糖作用,可緩解降血糖藥的代謝和排泄,使降血糖作用增強,二者合用會引起低血糖昏迷
催眠藥苯巴比妥(魯米那)和健腦片可促使藥酶活性增強,加速阿司匹林代謝,降低其治療效果。
降血脂藥消膽胺不宜與阿司匹林合用,否則會形成複合物妨礙藥物吸收
利尿藥:利尿藥與阿司匹林合用會使藥物蓄積體內,加重毒性反應;乙酰唑胺與阿司匹林聯用,可使血藥濃度增高,引起毒性反應。
消炎鎮痛藥:消炎痛炎痛靜與阿司匹林合用易導致胃出血;藥如非甾體鎮痛布洛芬和阿司匹林同用可能引起胃腸道出血。
抗痛風藥丙磺舒保泰松苯磺唑酮治療作用,可能被阿司匹林拮抗,導致痛風病發作,不宜聯用。
維生素:阿司匹林能減少維生素C在腸內吸收,促其排泄,降低療效;維生素B1能促進阿司匹林分解,加重對胃黏膜的刺激。
激素:長期使用強的松、地塞米松、強的松龍會引起胃、十二指腸,甚至食管和大腸消化道潰瘍,阿斯匹林可加重這種不良反應,因此不宜同服。
藥效提高
由於單體的阿司匹林在人體的作用效果不是很持久,隨着醫藥工業的發展人們將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇、醋酸纖維素等含羥基聚合物進行熔融酯化,使聚乙烯醇、醋酸纖維素等聚合物攜帶乙酰水楊酸的酸酐。當聚合物進入人體後在胃酸的作用下緩慢水解,產生大量的阿司匹林,由於水解過程速率較慢所以阿司匹林的作用效果更具有持續性。
阿司匹林的羧基與聚乙烯醇的醇羥基發生酯化反應,脱去一分子的水就可以得到聚合物,而聚乙烯醇是一個高分子的長鏈,上面有多個醇羥基,因此就可以攜帶多個乙酰水楊酸的酸酐,提高阿司匹林的藥效
通過這種方法得到的大分子化合物抗炎性和解熱止痛性比遊離的阿司匹林更為長效。這對醫學有很大的推進作用。

阿司匹林研發歷史

早在1853年夏天,弗雷德裏克·熱拉爾(Gerhardt)就用水楊酸乙酸酐合成了乙酰水楊酸(乙酰化的水楊酸),但沒能引起人們的重視。1897年,德國化學家費利克斯·霍夫曼又進行了合成,併為他父親治療風濕關節炎,療效極好。在1897年,德國拜耳第一次合成了構成阿司匹林的主要物質。
阿司匹林於1898年上市,發現它還具有抗血小板凝聚的作用,於是重新引起了人們極大的興趣。將阿司匹林及其他水楊酸衍生物與聚乙烯醇醋酸纖維素等含羥基聚合物進行熔融酯化,使其高分子化,所得產物的抗炎性和解熱止痛性比遊離的阿司匹林更為長效。
至1899年,拜耳以阿司匹林(Aspirin)為商標,將此藥品銷售至全球。
到2015年為止, 阿司匹林已應用百年,成為醫藥史上三大經典藥物之一,至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥,也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。在體內具有抗血栓的作用,它能抑制血小板的釋放反應,抑制血小板的聚集,這與TXA2生成的減少有關。臨牀上用於預防心腦血管疾病的發作。

阿司匹林化合物簡介

阿司匹林基本信息

基本信息
屬性
信息
化學式
C9H8O4
分子量
180.157
CAS號
50-78-2
EINECS號
200-064-1

阿司匹林理化性質

理化性質
屬性
信息
密度
1.34g/cm3
熔點
136-140 ℃
沸點
321.4 ℃
閃點
131.1 ℃
折射率
1.551
外觀
白色結晶性粉末
溶解性
溶於乙醇、乙醚,微溶於水 [88] 

阿司匹林分子結構數據

分子結構數據
屬性
信息
摩爾折射率
44.52
摩爾體積(cm3/mol)
139.5
等張比容(90.2K)
370.9
表面張力(dyne/cm)
49.8
極化率(10-24cm3
17.65 [88] 

阿司匹林計算化學數據

計算化學數據
屬性
信息
疏水參數計算參考值(XlogP)
1.2
氫鍵供體數量
1
氫鍵受體數量
4
可旋轉化學鍵數量
3
互變異構體數量
0
拓撲分子極性表面積(TPSA)
63.6
重原子數量
13
表面電荷
0
複雜度
212
同位素原子數量
0
確定原子立構中心數量
0
不確定原子立構中心數量
0
確定化學鍵立構中心數量
0
不確定化學鍵立構中心數量
0
共價鍵單元數量
1 [88] 

阿司匹林鑑別

1、取本品約0.1g,加水10mL,煮沸,放冷,加三氯化鐵試液1滴,即顯紫堇色。
2、取本品約0.5g,加碳酸鈉試液10mL,煮沸2分鐘後,放冷,加過量的稀硫酸,即析出白色沉澱,併發生醋酸的臭氣。
3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集5圖)一致。
檢查
溶液的澄清度
取本品0.50g,加温熱至約45°C的碳酸鈉試液10mL溶解後,溶液應澄清。
操作項目詳情
項目
詳細信息
遊離水楊酸測定方法
高效液相色譜法(通則0512)測定,臨用新制
試劑
1%冰醋酸的甲醇溶液
供試品溶液製備
取本品約0.1g,精密稱定,置10mL量瓶中,加溶劑適量,振搖使溶解並稀釋至刻度,搖勻
對照品溶液製備
取水楊酸對照品約10mg,精密稱定,置100mL量瓶中,加溶劑適量使溶解並稀釋至刻度,搖勻,精密量取5mL,置50mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻
色譜條件
填充劑:十八烷基硅烷鍵合硅膠;流動相:乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70);檢測波長:303nm;進樣體積:10µL
系統適用性要求
理論板數按水楊酸峯計算不低於5000,阿司匹林峯與水楊酸峯之間的分離度應符合要求
測定法
精密量取供試品溶液與對照品溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖
限度
供試品溶液色譜圖中如有與水楊酸峯保留時間一致的色譜峯,按外標法以峯面積計算,不得過0.1%
取本品0.50g,依法檢查(通則0842),與對照液(取比色用氯化鈷液0.25mL、比色用重鉻酸鉀液0.25mL、比色用硫酸銅液0.40mL,加水使成5mL)比較,不得更深。
照高效液相色譜法(通則0512)測定。
操作項目詳情
項目
詳細信息
溶劑
1%冰醋酸的甲醇溶液
供試品溶液製備
取本品約0.1g,置10mL量瓶中,加溶劑適量,振搖使溶解並稀釋至刻度,搖勻
對照溶液製備
精密量取供試品溶液1mL,置200mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻
水楊酸對照品溶液
見遊離水楊酸項下對照品溶液
靈敏度溶液製備
精密量取對照溶液1mL,置10mL量瓶中,用溶劑稀釋至刻度,搖勻
色譜條件
填充劑:十八烷基硅烷鍵合硅膠;流動相A:乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(20:5:5:70);流動相B:乙腈;梯度洗脱;檢測波長:276nm;進樣體積:10µL
時間(分鐘)
流動相A(%)
流動相B(%)
0
100
0
60
20
80
系統適用性要求:阿司匹林峯的保留時間約為8分鐘,阿司匹林峯與水楊酸峯之間的分離度應符合要求。靈敏度溶液色譜圖中主成分峯高的信噪比應大於10。
測定法:精密量取供試品溶液、對照溶液、靈敏度溶液與水楊酸對照品溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。
限度:供試品溶液色譜圖中如有雜質峯,除水楊酸峯外,其他各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積(0.5%),小於靈敏度溶液主峯面積的色譜峯忽略不計 。
取本品,置五氧化二磷乾燥劑乾燥器中,在60°C減壓乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%(通則0831)。
不得過0.1%(通則0841)。
取本品1.0g,加乙醇23mL溶解後,加醋酸鹽緩衝液(pH3.5)2mL,依法檢查(通則0821第一法),含重金屬不得過百萬分之十。

阿司匹林含量測定

取本品約0.4g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20mL溶解後,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當於18.02mg的C9H8O4

阿司匹林貯藏

密封,在乾燥處保存。

阿司匹林製劑

2、阿司匹林腸溶片。
5、阿司匹林栓 [89] 

阿司匹林安全信息

阿司匹林安全術語

S26:In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
眼睛接觸後,立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。
S36/37/39:Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.
穿戴適當的防護服、手套和眼睛/面保護。

阿司匹林風險術語

R22:Harmful if swallowed.
吞食是有害的。
R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系統皮膚
參考資料
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  • 2.    Clinical Toxicology. (New York, NY) V.1-18, 1968- For publisher information, see JTCTDW. : 18,247,1981
  • 3.    Human Toxicology. (Macmillan Press Ltd., Houndmills, Basingstoke, Hants., RG 21 2XS, UK) V.1- 1981- : 7,161,1988
  • 4.    Annals of Internal Medicine. (American College of Physicians, 4200 Pine St., Philadelphia, PA 19104) V.1- 1927- : 80,74,1974
  • 5.    New England Journal of Medicine. (Massachusetts Medical Soc., 10 Shattuck St., Boston, MA 02115) V.198- 1928- : 296,418,1977
  • 6.    Clinical Pediatrics (Philadelphia). (Lippincott/Harper, Journal Fulfillment Dept., 2350 Virginia Ave., Hagerstown, MD 21740) V.1- 1962- : 24,678,1985
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  • 8.    Lancet. (7 Adam St., London WC2N 6AD, UK) V.1- 1823- : 2,809,1952
  • 9.    American Journal of Diseases of Children. (AMA, 535 N. Dearborn St., Chicago, IL 60610) V.1-80(3), 1911-50; V.100- 1960- : 139,453,1985
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