適應症

適應症指藥物、手術等方法適合運用的範圍、標準。從醫學的角度來講，適應症是對某種治療方法，或者檢查手段而言。某種治療方法，或者某種檢查手段的適應症是指適宜於採用這種治療方法或檢查手段的疾病。例如：反覆發作的慢性扁桃體炎是扁桃體手術的適應症。反覆發作的慢性扁桃體炎對於扁桃體摘除術來説是適應症，反過來也可以這樣説，反覆發作的慢性扁桃體炎適宜於做扁桃體切除手術。

“適應證”是醫學書刊和藥品説明書中常用的詞語。然而，在使用的時候，很多人常常誤用為“適應症”。

我國最權威的文字工具書《辭海》（1989年版）是這樣註釋的：適應證指適合於採用某一治療措施的疾病或情況。例如癰發展成膿腫，應行切開術，膿腫形成為切開的適應證；又如奎寧治療瘧疾的急性發作有效，瘧疾的急性發作為使用奎寧的適應證 ^[1]  。

我國國家食品藥品監督管理總局（CFDA）、美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐盟藥品局（EMA）法規和指導原則對處方藥説明書[適應症]撰寫原則和主要內容都有規定。我國藥品説明書[適應症]必須符合我國有關法規的規定。FDA和EMA的法規和指導原則對一些細節作了規定，建議可作為撰寫我國説明[適應症]的參考 ^[2]  。

1.《化學藥品和治療用生物製品説明書規範細則》2006年頒佈的該細則原則規定“[適應症]應當根據該藥品的用途，採用準確的表述方式，明確用於預防、治療、診斷、緩解或者輔助治療某種疾病（狀態）或者症狀。”

2.《化學藥品、生物製品説明書指導原則（第二稿）》2004年我國藥品監督管理局藥品審評中心起草的該指導原則，雖然未宣佈正式公佈實施，但可作為撰寫説明書的參考。其中有關[適應症]項的內容如下：

（1）除免除臨牀研究的藥品以外，擬撰寫的藥品適應證應有在我國進行的、充分的、嚴格對照的臨牀試驗的數據支持。

（2）本項也應包括下述附加信息：

a.當藥品安全性和有效性證據來源於某種程度的疾病、某種綜合徵或某種症狀條件下的特定人羣時（如輕度患者或特殊年齡組患者），本項應對上述情況進行描述，並對藥品應用範圍的限定進行説明。

b．如基於保護本藥藥效考慮，本藥不作為一線藥物，僅備用於某些狀態（例如，對其他藥品耐藥的病例），應在本項中予以説明。

c.對於擬定長期應用的藥品，如果僅有短期用藥的有效性證據，在本項中應予以説明；如長期用藥的適應證與短期用藥不同，本項應對每個適應證分別説明。

3.本項必須聲明：

（1）本藥適用於某已知疾病或狀態的治療、預防或診斷。如青黴素用於治療由敏感的肺炎球菌引起的肺部感染。

（2）本藥適用於某已知疾病或狀態的重要症候的治療、預防或診斷。如氫氯噻嗪用於充血性心力衰竭水腫的治療。

（3）本藥適用於與某已知疾病或狀態相關的症狀的緩解。如馬來酸氯苯那敏（撲爾敏）用於鼻炎鼻塞症狀的緩解。

（4）本藥輔助用於某些疾病或狀態的治療。”

《美國聯邦法規》[21CFR201.57（c）（2）]是FDA處方藥説明書[適應症和應用]要求的主要法規依據。下面概括其主要內容。

1.該項應説明該藥的臨牀應用價值“該項應説明某藥適用於公認的疾病或狀態或其表現的治療、預防、緩解、治癒或診斷，或適用於同公認疾病或狀態相關的症狀的緩解。”該項應包括下列資料（如果列出的情況合適）：

（1）如果某藥僅同主要治療方式（如飲食、外科手術、改變行為或其他藥物）聯合用於適應症，應説明那種藥物是用作主要治療方式的輔助手段。

（2）如果獲得的證據，僅僅在選擇的較大人羣的亞羣（如輕微疾病的患者或特殊年齡組的患者）中，支持藥品或生物製品的安全性和有效性，或如果適應症是根據21CFR314.510或601.41項下的替代終點批准的，應簡要描述藥品應用的限制和任何預期臨牀受益的不確定性，並説明參考[臨牀研究]項對所獲證據的討論。

（3）如果特殊的試驗對需要某藥患者的選擇或監測是必要的（如微生物敏感性試驗），應説明這種試驗的特點。

（4）如果應用限制或預期臨牀受益不確定性與推薦的給藥間隔、適當的治療持續時間（如果這種治療應受限制）或任何劑量調整有關，應簡要描述這種資料，並説明參考[用量用法]項更詳細的資料。

（5）如果從安全性考慮以至於該藥應保留用於特殊狀況（如其他藥物難治的病例），應列出這種信息的説明。

（6）如果有在長期用藥之前必須滿足特殊條件（如特定患者在短期試驗中對藥物反應性的論證），應説明這種條件；如果長期使用的適應症與短期使用不同，應説明各自使用的特殊條件。”

2.有效性或安全性缺乏證據的説明“如果一般認為某種藥物對某種用途可能有效或如果該藥一般用於某種狀態，但多數與這種用途和狀態相關的證據顯示，該藥無效或該產品的治療受益一般不超過其風險。FDA可要求該項應説明該藥對那種用途或狀態有效性或安全性缺乏證據。”

3.與其他藥物比較應有大量證據支持“比較某藥與其他藥物（除生物製品外）對同一適應症安全性或有效性的任何描述，都應有來自21CFR314.126（b）定義的足夠良好對照研究的大量證據支持，除非根據21CFR201.58或314.126（c）豁免這種要求。而生物製品的這種描述必須有大量證據支持。”

4.適應症應有大量有效性證據支持“列在本項中的藥品（不包括生物製品）的所有適應症，必須獲得根據21CFR314.126（b）定義的足夠的良好對照研究的大量有效性證據支持，除非根據21CFR201.58或314.126（c）規定豁免這種要求。在説明書其他項目中不得暗示或提出沒有包括在本項目中的適應症或用途。列入本項的生物產品所有適應症必須獲得大量有效性證據支持。在説明書其他項目中不得暗示或提出沒有包括在本項目中的適應症或用途。”

EMA產品特性概要指導原則（SmPC）有關處方藥説明書[適應症]的規定如下：

1.應清楚而簡潔地描述適應症並且應明確目標疾病或狀態，區分治療（對症狀的治療、對疾病的治療或減緩疾病的發展或進程）、預防（一級的或二級的）和診斷的適應症。若合適，應明確目標人羣，尤其當限制患者人羣應用時。

2.研究終點一般不應包括在內，除非詳細説明這種提法，根據人用藥品委員會（CHMP）指導原則適合該適應症。僅能用一般術語描述預防適應症的目標。對目標人羣也應這麼做。

3.後續的研究結果提供了批准適應症的進一步解釋或資料時，如果其本身並不構成新的適應症，這種資料可考慮包括在第5.1節（即藥效學特點小節）中。

4.如果相關，也可包括不太適於包括在SmPC其他部分的產品應用的強制性條件，如伴隨的飲食措施、生活方式的改變或其他治療。

5.應當描述產品適用於那個年齡組，詳細説明年齡限制。

1.目前國內藥品註冊報送的説明書樣稿[適應症]描述多數過於簡單，甚至只是列出所用的疾病或症狀名稱，如：“用於支氣管哮喘”、“用於治療抑鬱症”和“用於中度至重度疼痛”等。

2.除臨牀應用的疾病或症狀之外，FDA的諸多要求中，包括應用限制和臨牀受益不確定性、針對患者選擇或監測的特殊試驗特點、與應用限制或預期臨牀受益不確定性的給藥方案調整、從安全性考慮保留用於特殊概況、在長期用藥之前必須滿足特殊條件、長期使用的適應症與短期使用不同的各自使用的特殊體條件等，國內的説明書中多有遺漏。

3.應用限制遺漏普遍，這種做法實質上擴大了藥品的適應症，將適應症擴大到沒有得到證實，甚至無效或不安全的疾病或症狀。

根據可能測定早於可逆性病況或死亡出現的替代或臨牀終點批准藥品的説明書，應包括藥品應用限制和預期臨牀受益不確定性的簡要描述以及參見可提供證據討論的[臨牀研究]部分的説明。

藥品應用限制和預期臨牀受益任何不確定性的描述，首先通過支持加速審批的確定的替代終點或臨牀終點，然後通過仍待確立的具體的臨牀受益來表達。這種描述應緊接在被批准的適應症之後，而不是出現在單獨小節或段落中，因為這種信息提供了適應症的具體細節。

對經常處方加速審批獲准藥品的醫務人員來説，包括加速審批適應症和應用的描述是有益的，因為這可提供與其他適應症描述內容不同的這種方式批准的藥物所特有的框架和根據 ^[3]  。

就根據測定可早於不可逆性病況或死亡出現的替代終點或臨牀終點，按照加速審批批准的適應症來講，申請人通常需要進行額外的上市後臨牀試驗，證實和描述藥物的臨牀受益。雖然規定的上市後研究要求通常不包括在説明書中，但確證性研究的簡單摘要，可進一步強調支持加速審批資料的應用限制。因此，[適應症和應用]部分應包括，説明繼續批准該適應症取決於確證試驗證實藥物的臨牀受益要求的描述。

在概述上市後研究要求時，應説明參考臨牀受益的證據及其解釋。在可能確定特有預期的臨牀受益（將是上市後研究的目的）時，好這樣做。列舉實例做如下説明：“繼續批准該適應症取決於確證試驗中臨牀受益的證據和説明，或繼續批准該適應症取決於確證試驗證明改進生存。”

上市後研究中成功地獲得臨牀受益的證據和説明後，應修訂[適應症和應用]部分的資料。適應症描述通常應反映安全性和有效性實際證明的人羣和狀態，包括任何新的或仍需保留的應用限制。以前有關應用和繼續批准的描述應刪除或修改。此外，説明書其他部分（例如，[不良反應]與[臨牀研究]）也應修訂，以便反映新資料。

按照加速審批程序批准的藥物或適應症，可以經申請人請求或由FDA根據下列之中的理由被撤銷：①申請人沒有適當努力進行任何所要求的上市後研究；②所要求的證實和描述預期對不可逆病狀、死亡或其他臨牀受益影響的研究，沒有證實和説明這種效果或受益；③其他證據表明，在使用條件下，該藥不安全或無效。

如果加速審批的適應症被撤銷，而仍然保留其他批准的適應症，説明書必須修改。例如，必須從説明書數個部分（如[適應症與應用]、[用法用量]與[臨牀研究]）刪除與撤銷適應症相關的資料，以便説明書不暗示或提示該藥被批准用於撤銷的適應症。除刪除資料外，有時可能會給説明書，適當增加與撤銷適應症相關的新信息。