利必通

化學名稱：3，5-二氨基-6-(2， 3-二氯苯基)-as-三吖嗪

化學結構式：

分子式 C₉H₇N₅Cl₂

分子量 256.09

本品為淡黃色的方圓形片。50mg每片：一面壓印“GSEE1”，另一面為多面形，壓印 “ 50”；100mg片：一面壓印“GSEE5”，另一面為多面形，壓印“100”.

癲癇： 對12歲以上兒童及成人的單藥治療：

1. 簡單部分性發作

2. 複雜部分性發作

3. 續發性全身強直- 陣攣性發作

4. 原發性全身強直- 陣攣性發作

目前暫不推薦對十二歲以下兒童採用單藥治療，因為尚未得到對這類特殊目標人羣所進行的對照試驗的相應數據。

兩歲以上兒童及成人的添加療法 ( add-on therapy ) ：

1. 簡單部分性發作

2. 複雜部分性發作

3. 續發性全身強直- 陣攣性發作

4. 原發性全身強直- 陣攣性發作

本品也可用於治療合併有 Lennox-Gastaut 綜合徵的癲癇發作。

（1）50mg；（2）100mg。

[u]服用方法[/u]

本品應用少量水整片吞服。

為保證治療劑量的維持，需監測病人體重，在體重發生變化時要核查劑量。

如果計算出的拉莫三嗪的劑量(用於兒童和肝功能受損患者)不是整片數，則所用的劑量應取低限的整片數。

當停用其它聯用的抗癲癇藥物採用本品單藥治療或其它抗癲癇藥物增加到本品的添加治療方案中，應考慮上述變化對拉莫三嗪藥代動力學的影響

(參見【藥物相互作用】)。

[u]單藥治療劑量[/u]

成人及12歲以上兒童：

本品單藥治療的初始劑量是25mg，每日一次，連服兩週；隨後用50mg，每日一次，連服兩週。此後，每1-2周增加劑量，最大增加量為50-100mg，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持劑量為100-200mg/日，每日一次或分兩次給藥。但有些病人每日需服用500mg拉莫三嗪才能達到所期望的療效。

成人及12歲以上兒童單藥治療時所推薦的劑量遞增方法見下表：

1+2周 3+4周 通常維持劑量

25mg(每日一次) 50mg(每日一次) 100-200mg(每日1次或分兩次口服)

為了達到維持量，日劑量可每1-2周增加50-100mg

為降低皮疹發生的危險，初始劑量和隨後的劑量遞增都不要超過上表(參見【注意事項】)。

[u]添加療法的劑量[/u]

成人及12歲以上兒童：

對合用丙戊酸鈉的病人，不論其是否服用其他抗癲癇藥，本品的初始劑量為25mg，隔日服用，連服兩週；隨後兩週每日一次，每次25mg。此後，應每1-2周增加劑量，最大增加量為25-50mg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為每日100-200mg，一次或分兩次服用。

對那些合用具酶誘導作用的抗癲癇藥的病人，不論是否服用其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，本品的初始劑量為50mg，每日一次，連服兩週；隨後兩週每日100mg，分兩次服用。此後，每1-2周增加一次劑量，最大增加量為100mg，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日200-400mg，分兩次服用。有些病人需每日服用本品700mg，才能達到所期望的療效。

在使用其他不明顯抑制或誘導拉莫三嗪葡萄糖醛酸化藥物(參見【藥物相互作用】)的患者中，本品的初始劑量為25mg，每日一次，連服兩週；隨後兩週每次50mg，每日一次。此後每1-2周增加一個劑量水平，增加幅度為50-100mg/日，隨後劑量應增加至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為100-200mg/日，每日一次或分兩次服用。

成人及12歲以上兒童聯合用藥治療時所推薦的劑量遞增方法見下表：

合用藥物 1+2周 3+4周 通常維持劑量

丙戊酸鈉加/不加其他抗癲癇藥 12.5mg(25mg,隔日一次) 25mg(每日一次) 100-200mg(每日1次或分兩次服)為了達到維持量可每1-2周增加25-50mg

酶誘導的抗癲癇藥*加/不加其他 50mg(每日一次) 100mg(分兩次服) 200-400mg(每兩次服)為了達到維持量可每1-2周增加100mg

抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)

其他不明顯抑制或誘導拉莫三嗪葡萄糖 25mg(每日一次) 50mg(每日一次) 100-200mg(每日1次或分兩次服)為了達到維持量可每1-2周增加50-100mg

醛酸化藥物的治療劑量遞增方案

*如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和樸癇酮

注意：如病人服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪藥代動力學的相互作用目前尚不清楚時，應採用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時的推薦劑量，隨後逐漸增加劑量至達到最佳療效。

為降低皮疹發生的危險，初始劑量和隨後的劑量遞增都不要超過上表(參見【注意事項】)。

兒童(2-12歲)：

服用丙戊酸鈉加/不加任何其他抗癲癇藥的病人，本品的初始劑量是0.15mg/kg/日，每日服用一次，連服兩週；隨後兩週每日一次，每次0.3mg/kg。此後，應每1-2周增加劑量，最大增加量為0.3mg/kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量為1-5mg/kg/日，單次或分兩次服用。

合用抗癲癇藥(AEDs)或其它誘導拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的藥物(見【藥物相互作用】)的病人，不論加或不加其他抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)，本品的初始劑量為0.6mg/kg/日，分兩次服，連服兩週；隨後兩週劑量為1.2mg/kg/日，分兩次服。此後，應每1-2周增加一次劑量，最大增加量為1.2mg/kg，直至達到最佳的療效。通常達到最佳療效的維持量是5-15mg/kg/日，分兩次服用。

為獲得有效的維持治療劑量，須對兒童的體重進行監測，並根據體重的變化，對用藥劑量重新進行評估。

在使用其他不明顯抑制或誘導拉莫三嗪葡萄糖醛酸化藥物(參見【藥物相互作用】)的患者中，本品的初始劑量為0.3mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩週，接着0.6mg/kg/日，每日一次或分兩次服用，連服兩週。此後每1-2周增加一次劑量，每日最大增加量為0.6mg/kg/日，直至達到最佳療效。通常達到最佳療效的維持量為每日1-10mg/kg，每日一次或分兩次服用，每日最大劑量為200mg。

兒童（2-12歲）藥物聯合治療時推薦的劑量遞增方法（每日總量mg/kg/日）見下表：

合用藥物 1+2周 3+4周 通常維持劑量

丙戊酸鈉加/不加其他抗癲癇藥 0.15mg/kg**(每日一次) 0.3mg/kg(每日一次) 可每1-2周增加0.3mg/kg,以達到維持量1-5mg/kg(每日1次或分兩次服)

酶誘導的抗癲癇藥*加/不加其他 0.6mg/kg(分兩次服) 1.2mg/kg(分兩次服) 可1-2周增加1.2mg/kg,以達到維持量5-15mg/kg(分兩次服)

抗癲癇藥(丙戊酸鈉除外)

其他不明顯抑制或誘導拉莫三嗪 0.3mg/kg(1次或分2次) 0.6mg/kg(1次或分2次) 為了達到維持量1-10mg/kg每1-2周增加0.6mg/kg(1次或分2次)

葡萄糖醛酸化藥物的治療劑量遞增方案 每日最大劑量為200mg

*如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和樸癇酮

注意：如病人服用的抗癲癇藥與拉莫三嗪藥代動力學的相互作用目前尚不清楚時，應採用拉莫三嗪與丙戊酸鈉合用時的推薦劑量，隨後逐漸增加劑量至達到最佳療效。

**注意：如果計算出每日劑量為1-2mg時，前兩週應服用本品2mg，隔日一次。如果計算的劑量小於1mg，則不應服用本品。

為降低皮疹發生的危險，初始劑量和隨後的劑量遞增都不要超過上表(參見【注意事項】)。

2—6歲的病人：

所需的維持量可在推薦劑量範圍的高限。

年齡小於2歲的兒童：

小於2歲的兒童，沒有使用本品的足夠資料，因此拉莫三嗪片不推薦用於2歲以下兒童。

(a)已經服用激素類避孕藥的婦女開始用拉莫三嗪：

雖然口服避孕藥可以使拉莫三嗪的清除率升高(參見【注意事項】和【藥物相互作用】)，但不需單純根據患者使用激素類避孕藥，就對所推薦的拉莫三嗪劑量遞增指南做出調整。劑量遞增應當按拉莫三嗪是否與丙戊酸鈉(拉莫三嗪的某種酶抑制劑)合用；或者是否與拉莫三嗪的某種酶誘導劑合用；或者拉莫三嗪是否在沒有丙戊酸鈉或者拉莫三嗪葡萄糖醛酸化藥物的情況下加用，遵照所提出指南進行劑量遞增(癲癇患者參見表1)。

(b)已經服用拉莫三嗪維持劑量但沒有服用拉莫三嗪葡萄醛酸化誘導劑的患者開始用激素類避孕藥：

拉莫三嗪的維持劑量在大部分病例中需要增加，最多可能要增加2倍(參見【注意事項】和【藥物相互作用】)。建議從激素類避孕藥開始服用起，拉莫三嗪劑量每週以50-100mg/天的速度增加，依據個體臨牀反應而定。除非臨牀反應支持增加更大的劑量，否則劑量增加不應該超過這種速度。

(c)已經服用拉莫三嗪維持劑量但沒有服用拉莫三嗪葡萄醛酸化誘導劑的患者停用激素類避孕藥：

拉莫三嗪的維持劑量在大部分病例中需要減少最多可能要減少50%(參見【注意事項】和【藥物相互作用】)。建議以每週50-100mg/周逐步降低拉莫三嗪的日劑量(每週不超過日總劑量的25%的速度)，降低3周以上，除非臨牀反應顯示另有説明。

雖然阿扎那韋/利托那韋已被證明可降低拉莫三嗪的血漿濃度(參見【藥物相互作用】)，但不需單純根據患者使用阿扎那韋/利托那韋，就對所推薦的拉莫三嗪劑量遞增指南做出調整。劑量遞增應當按拉莫三嗪是否用於丙戊酸鈉(拉莫三嗪的某種酶抑制劑)；或者是否拉莫三嗪加用於葡萄糖醛酸化作用的誘導劑；或者拉莫三嗪是否在沒有丙戊酸鈉或者拉莫三嗪葡萄糖醛酸化作用誘導劑的情況下加用，並遵照所提出指南進行劑量遞增。在已服用維持劑量的拉莫三嗪，並且未接受葡萄苷酸化作用誘導劑治療的患者中，如果加用阿扎那韋/利托那韋，需要增加拉莫三嗪的劑量，如果停止阿扎那韋/利托那韋治療，需要減少拉莫三嗪的劑量。

拉莫三嗪的初始、遞增和維持劑量在中度(Child-Pugh B級)和重度(Child-Pugh C級)肝功能受損患者通常應分別減少約50%和75%。遞增和維持劑量應按臨牀療效進行調整。

[u]腎功能受損患者的劑量[/u]

腎功能受損的患者，在服用拉莫三嗪時應謹慎。對於晚期腎衰患者，拉莫三嗪的初始劑量應遵循與其他抗癲癇藥物合用時的用藥方案，對於腎功能明顯受損的患者需減少維持劑量(見【注意事項】)。有關藥代動力學的詳細信息，參見【藥代動力學】。

【不良反應】

不良反應的分級：

非常常見(＞1/10)；

常見(＞1/100且＜1/10)；

不常見(＞1/1000且＜1/100)；

罕見(＞1/10000且＜1/1000)；

非常罕見(＜1/10000)。

[u]皮膚和皮下組織病變[/u]

非常常見：皮疹。

罕見：Stevens-Johnson綜合徵。

非常罕見：中毒性表皮壞死溶解徵。

在成人雙盲、附加臨牀試驗中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的發生率高達10%，服用安慰劑的病人為5%。2%的病人因皮疹而導致停止拉莫三嗪的治療。這種皮疹在外觀上一般是斑丘疹，通常在治療開始的前8周出現，停用拉莫三嗪後消失(參見【注意事項】)。

曾有報告出現罕見的、嚴重的、潛在威脅生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合徵(SJS)和中毒性表皮壞死溶解(LyeLL綜合徵)。儘管停藥後大部分病人可以恢復，但一些患者經歷了不可逆性斑痕，曾出現與死亡相關的罕見病例(參見【注意事項】)。

嚴重皮疹的報告，如成人及12歲以上兒童的發生率約為1∶1000。12歲以下兒童出現的危險高於成人。有研究表明，12歲以下兒童發生皮疹且需住院治療的比率為1∶300~至1∶100(參見【注意事項】)。

兒童最初發生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現皮疹和發熱症狀醫生應該考慮有藥物反應的可能性。

此外，發生皮疹總的危險性與下列因素很有關係：

-拉莫三嗪的起始劑量高和隨後增加的劑量超過推薦遞增劑量(參見【用法用量】)。

-同時應用丙戊酸鈉(參見【用法用量】)。

也有報告認為皮疹是過敏綜合徵的一部分，伴有多種形式的全身症狀(參見免疫系統紊亂)。

[u]血液及淋巴系統紊亂[/u]

非常罕見：血液學異常(包括中性粒細胞減少症、白細胞減少、貧血。血小板減少症、全血細胞減少症和非常罕見的再生障礙性貧血和粒細胞缺乏症)，淋巴結病。血液學異常和淋巴結病與過敏綜合徵可能有關或無關(參見免疫系統紊亂)。

非常罕見：過敏綜合徵**(包括的症狀如發熱、淋巴腺病、顏面水腫、血液及肝功能的異常、罕見瀰漫性血管內凝血(DIC)和多器官衰竭)

**：也有報告認為皮疹是過敏綜合徵的一部分，伴有多種形式的全身症狀，包括髮熱。淋巴腺病，顏面水腫和血液及肝功能的異常。這種綜合徵引起臨牀反應的嚴重程度有很大區別；罕見瀰漫性血管內凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現(如發熱、淋巴腺病)是十分重要的。如果出現症狀和體徵，應告知病人立即尋醫。如早期反應的體徵和症狀出現，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用本品。

常見：攻擊行為，激惹。

非常罕見：站立不穩、幻覺、精神混亂。

[u]神經系統紊亂[/u]

非常常見：頭痛。

常見：嗜睡、失眠、頭暈、震顫。

不常見：共濟失調。

罕見：眼球震顫。

非常常見：嗜眠、共濟失調、頭痛、頭暈。

常見：眼球震顫、震顫、失眠。

非常罕見：無菌性腦膜炎、興奮、不安、運動紊亂、加重帕金森氏症、錐體外系作用、舞蹈病手足徐動症、疾病發作頻率增加。

曾有已患有帕金森氏病的患者，服用本品加重其帕金森氏症狀的報告，對不具有潛在疾病的患者個別有錐體外系作用和舞蹈病手足徐動症的報告。

不常見：複視、視力模糊。

非常常見：複視、視力模糊。

罕見：結膜炎。

常見：噁心、嘔吐、腹瀉。

非常常見：噁心、嘔吐。

常見：腹瀉。

非常罕見：肝功能檢查指標升高、肝功能異常、肝功能衰竭。

肝功能異常的出現通常與過敏反應有關，但也有無明顯過敏徵象的個別病例的報告。

[u]肌肉、骨骼和結締組織紊亂[/u]

非常罕見：狼瘡樣反應。

常見：疲勞。

禁用於已知對拉莫三嗪和本品中任何成分過敏的患者。

曾有皮膚不良反應的報告，一般發生在拉莫三嗪片開始治療的前8周。大多數皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴重的。危及生命的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合徵和毒性上皮壞死溶解(TEN)的報道(參見【不良反應】)。

嚴重皮疹如SJS綜合徵，在成人及12歲以上兒童的發生率約為1∶1000。12歲以下兒童發生的危險高於成人。有研究表明12歲以下兒童發生皮疹且需住院治療的比率為1∶300-1∶100(參見【不良反應】)。

兒童最初發生的皮疹可能會被誤認為是感染；在本品治療的前8周，如果兒童出現皮疹和發熱症狀醫生應該考慮有藥物反應的可能性。

此外，發生皮疹總的危險性與下列因素很有關係：

-拉莫三嗪的初始劑量太高和隨後增加的劑量超過推薦劑量(參見【用法用量】)。

-同時應用丙戊酸鈉(參見【用法用量】)。

同樣應注意那些對其它抗癲癇藥物有過敏史或皮疹史的病人，他們在接受拉莫三嗪治療後，非嚴重皮疹發生的幾率大約是無此類病史病人的3倍。

出現皮疹的所有病人(成人和兒童)都應迅速被評估，並立即停用拉莫三嗪，除非可確診皮疹與此藥無關。對於在前期治療中因出現皮疹而停用本品的患者，不推薦重新使用本品進行治療，除非預期的利益大於潛在的風險。

也有報告認為皮疹是過敏綜合徵的一部分，伴有多種形式的全身症狀，包括髮熱、淋巴腺病．顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合徵引起臨牀反應的嚴重程度有很大區別；罕見瀰漫性血管內凝血(DIC)和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應的早期表現(如發熱，淋巴腺病)是十分重要的。如果出現症狀和體徵，應告知病人立即尋醫。如早期反應的體徵和症狀出現，應立即評估病人；如不能確定另有病因，應停用本品。

癲癇患者也可能有抑鬱和/或雙相障礙的症狀，有證據表明癲癇和雙相障礙患者的自殺風險升高。

25-50%雙相障礙患者至少有企圖自殺一次，並且可經歷抑鬱症狀惡化和/或自殺意念和行為(自殺行為)不管他們是否服用雙相障礙的藥物，包括拉莫三嗪。

有報道顯示，在以AEDs治療的幾個適應症的患者中有自殺意念和行為，包括癲癇和雙相障礙。一項隨機空白對照AEDs(包括拉莫三嗪)臨牀試驗的薈萃分析顯示了一個小幅增長的自殺意念和行為的風險。此類風險的機制未知，且通過當前可利用的數據不能將拉莫三嗪增長風險的可能性排除在外。

因此，應對患者的自殺意念和行為跡象進行監控。患者(和患者的看護人)對於出現自殺意念和行為的跡象應考慮尋求醫學建議和幫助。

研究表明炔雌醇/左炔諾孕酮(30mcg/150mcg)合劑可使拉莫三嗪的清除率升高約2倍，導致拉莫三嗪的水平降低(見【藥物相互作用】)。逐漸增加劑量後，要維持最大的療效，在多數病例中需要增加拉莫三嗪的維持劑量(最多2倍)。沒有服用拉莫三嗪葡萄糖醛酸化誘導劑但已服用一種激素類避孕藥(包括1周的無活性藥物期)(如，“不用藥期”)的婦女中，在不用活性藥物的一週期間，拉莫三嗪的水平暫時性逐漸升高。在不用活性藥物的一週之前或者這一週中拉莫三嗪的劑量增加時，拉莫三嗪濃度升高的幅度較大。用藥説明請參見“特殊病人中拉莫三嗪片的一般給藥方案推薦意見，劑量和用法。”

臨牀醫生應當對使用拉莫三嗪治療期間開始或停止用激素類避孕藥的婦女做出妥善的處理，多數病例中必要時調整拉莫三嗪的用藥劑量。

其它口服避孕藥和激素替代治療(HRT)還沒有進行研究，雖然這些藥物對拉莫三嗪的藥代動力學參數可能有類似的影響。

16名健康志願者中的藥物相互作用研究表明，拉莫三嗪和一種激素類避孕藥(炔雌醇/左炔諾孕酮合劑)同時服用時，左炔諾孕酮的清除率中度升高，血清FSH和LH也發生改變(見【藥物相互作用】)。這些變化對卵巢排卵活性的影響不明。但是，這些改變導致部分同時服用激素類藥物和拉莫三嗪片的病人的避孕效果降低的可能性不能排除。因此，應當告知病人如果出現月經週期的改變情況，如突發性出血，應儘早向醫生報告。

本品是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，因而長期治療時就有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類長期給藥達一年，拉莫三嗪對血紅蛋白的濃度、細胞平均容量和血清或紅細胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化：用藥長達五年對紅細胞的葉酸濃度也無明顯的影響。

[u]腎功能衰竭[/u]

在晚期腎衰病人的單劑量研究中，血漿中拉莫三嗪的濃度沒有明顯改變。但是，可以預計葡萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎衰病人應慎用。

嚴重肝功能受損病人(Child-Pugh C級)，初始和維持劑量應減少75%。嚴重肝功能受損病人應謹慎用藥。

在未經諮詢醫生的情況下，對於正在服用其它含有拉莫三嗪製劑進行治療的患者，不可使用本品。

當與其他抗癲癇藥合用時，突然停用本品可引起癲癇反彈發作。除非出於安全性的考慮(例如皮疹)要求突然停藥，否則本品的劑量應該在兩週內逐漸減少至停藥。

已有文獻報道，包括癲癇持續狀態在內的嚴重痙攣發作可能導致橫紋肌溶解、多器官失調和瀰漫性血管內凝血(DIC)，有時可致命。使用拉莫三嗪進行治療時，也有類似事件發生。

兩項志願者參加的研究證明拉莫三嗪對細微視覺運動的協調、眼球活動、身體擺動和主觀鎮靜作用的影響與安慰劑沒有不同。

在拉莫三嗪的臨牀試驗中，神經病學上的不良事件如頭暈和複視曾有報道。因此，患者在駕駛和操作機器之前應該明白本品可能對他們的影響。

生育力：

在動物的生殖實驗中，本品不損害生育力。

本品對人類生育力的影響尚無經驗。

致畸性：

本品是一種弱的二氫葉酸還原酶抑制劑。妊娠期母親使用葉酸抑制劑治療時，理論上有胎兒致畸的危險。但是，在動物的生殖毒性研究中，拉莫三嗪的劑量超過人類治療劑量時並未有致畸作用。

妊娠期：

人類妊娠期使用拉莫三嗪的資料不足，還不能評價其安全性。妊娠期不應使用拉莫三嗪，或權衡利弊。

哺乳期：

哺乳期使用拉莫三嗪的資料有限。初步資料顯示拉莫三嗪能進入乳汁，其濃度通常可達到血漿濃度的40～60%。在少數已知是用母乳餵養的嬰兒中，拉莫三嗪的血漿濃度達到可以出現藥理作用的水平。

12歲以上兒童的單藥治療及添加療法參見【用法用量】：

2歲至12歲兒童;

因為對兒童進行的相應的研究所獲得的數據尚不充分，故無法推薦對於十二歲以下兒童進行單藥治療的劑量。添加療法參見【用法用量】

2歲以下兒童：參見【用法用量】

老年人拉莫三嗪的藥代動力學與年輕人沒有明顯區別，因此不需要對推薦方案進行劑量調整。

UDP-葡萄糖醛酸轉移酶已經被確定為負責拉莫三嗪代謝的酶。沒有證據表明拉莫三嗪能產生有臨牀意義的肝氧化藥物代謝酶的誘導或抑制作用，拉莫三嗪和經細胞色素P450酶代謝的藥物之間不可能發生相互作用。拉莫三嗪可誘導自身代謝，但此作用是有限性的，無明顯的臨牀意義。

表：其它藥物對拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的影響

+給藥指導原則可參見【用法用量】-拉莫三嗪用於特殊患者人羣的一般用藥建議

++其它口服避孕藥和HRT治療尚未進行研究，雖然這些藥物對拉莫三嗪的藥代動力學參數的影響可能相似。見【用法用量】-拉莫三嗪用於特殊患者人羣的一般用藥建議(服用激素類避孕藥的婦女)和【注意事項】

激素類避孕藥

與AEDs的相互作用參見【用法用量】

某些誘導肝藥物代謝酶的抗癲癇藥(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和撲米酮)會誘導拉莫三嗪葡萄糖醛酸化的代謝從而增強拉莫三嗪的代謝。丙戊酸鈉抑制拉莫三嗪的葡萄糖醛酸化，可降低拉莫三嗪的代謝，拉莫三嗪的平均半衰期增加近兩倍。(參見【注意事項】和【用法用量】)。正在服用卡馬西平的病人，服用拉莫三嗪之後有中樞神經系統反應的報告，包括噁心、視力模糊、頭暈、複視和共濟失調。這些反應在減少卡馬西平的劑量後通常都會消失。在健康成年志願者進行的拉莫三嗪和奧卡西平研究中，結果相似，但沒有對劑量降低進行研究。

在一項健康志願者研究當中，和拉莫三嗪片(100mg，每天兩次，連續10天)一起同時服用非爾氨酯(1200mg，每天兩次)，對拉莫三嗪的藥代動力學似乎沒有臨牀上相關的效應。

根據接受拉莫三嗪片的患者的血漿水平的回顧性分析，不管是使用還是不使用加巴噴丁，加巴噴丁都不會改變拉莫三嗪的表觀清除率。

左乙拉西坦和拉莫三嗪之間潛在的藥物之間的相互作用，在安慰劑對照的臨牀試驗中，通過評價血清濃度來評估。這些數據表明，拉莫三嗪沒有影響左乙拉西坦的藥代動力學，而且，左乙拉西坦也沒有影響拉莫三嗪的藥代動力學。

拉莫三嗪的穩態谷值血清濃度，不受伴隨使用的普瑞巴林(200mg，每天3次)的影響。拉莫三嗪和普瑞巴林之間沒有藥代動力學相互作用。

託吡酯沒有導致拉莫三嗪血漿濃度的變化。服用拉莫三嗪片導致託吡酯濃度15%的升高。

在對癲癇患者進行的研究當中，和拉莫三嗪片(150到500mg/天)一起伴隨服用唑尼沙胺(200到400mg/天)，對拉莫三嗪的藥代動力學沒有顯著性影響。

雖然其他抗癲癇藥的血漿濃度的變化已經有報告，對照研究已經表明，沒有拉莫三嗪影響伴隨使用的抗癲癇藥的血漿濃度的證據。體外研究的證據表明：拉莫三嗪沒有將其他抗癲癇藥從蛋白質結合部位置換出來。

在健康成年志願者中的一個研究中，拉莫三嗪的用藥劑量為200mg，奧卡西平的用藥劑量為1200mg，奧卡西平沒有改變拉莫三嗪的代謝，拉莫三嗪也沒有引起奧卡西平的代謝。

與其他精神藥物的相互作用(參見【用法用量】)

20位健康受試者接受100mg/日拉莫三嗪，併合用2g無水葡萄糖鋰鹽每日二次，連續6天后，對鋰鹽藥代動力學無影響。

12位受試者多劑量口服安非他酮對單劑量口服拉莫三嗪片的藥代動力學無明顯影響，但拉莫三嗪葡萄糖醛酸的AUC有輕微增加。

在健康成年志願者的一項穩態藥代動力學相互研究中，奧氮平每天劑量15mg使每天200mg的拉莫三嗪的AUC和Cmax平均分別降低24%和20%。這種幅度的影響一般認為沒有臨牀意義。拉莫三螓每天200mg對奧氮平的藥代動力學沒有影響。

在14名健康成年志願者中，多次口服劑量的每天400mg拉莫三嗪片，對單劑量2mg的利培酮的藥代動力學沒有臨牀上顯著性的影響。2mg利培酮和拉莫三嗪伴隨用藥之後，14名志願者中的12名報告有瞌睡，相比之下，當利培酮單獨給藥之後，20名受試者中只有1名報告有瞌睡，當拉莫三嗪片單獨給藥的時候，沒有一名報告。

體外實驗表明，拉莫三嗪的主要代謝產物為2-N-葡萄糖醛酸，在與丙戊酸鈉、丁氨苯丙酮、氯硝西泮、阿米替林、氟哌啶醇和勞拉西泮同時孵化時可抑制該代謝產物的產生。已知丙戊酸鈉在體內可降低拉莫三嗪的清除，而在這些實驗中，可觀察到合用丁氨苯丙酮對拉莫三嗪清除的影響僅次於丙戊酸鈉；然而，對12位健康志願者多次口服丁氨苯丙酮後，並未對拉莫三嗪低劑量(100mg)單次給藥的藥代動力學有統計學意義的影響，僅造成拉莫三嗪葡萄糖醛酸代謝物AUC輕度增加。這些現象提示，與阿米替林、氯硝西泮，氟哌啶醇或勞拉西泮的臨牀相互作用的風險幾乎是不可能的。體外實驗同樣提示氯氮平、苯乙肼、利培酮、舍曲林，三唑酮或氟西汀不會影響拉莫三嗪的清除。丁呋洛爾經人體肝線粒體代謝資料提示拉莫三嗪並不降低主要經過CYP2D6酶代謝藥物的清除。

與激素類避孕藥的相互作用

激素類避孕藥對拉莫三嗪藥代動力學的影響

在16名女性志願者參加的研究中，30mcg炔雌醇和150mcg左炔諾孕酮組成的聯合口服避孕藥片使拉莫三嗪口服給藥的清除率升高約2倍，致使拉莫三嗪的AUC和Cmax平均分別降低52%和39%。在不用活性藥物的1周內(如，“不用避孕藥”的1周)拉莫三嗪的血清濃度逐漸升高，不用活性藥物的1週週末用藥前的拉莫三嗪血清濃度平均約比合並用藥期間的濃度高2倍。見【用法用量】-拉莫三嗪用於特殊患者人羣的一般用藥建議(服用激素類避孕藥的婦女)和【注意事項】一激素類避孕藥。

拉莫三嗪對激素類避孕藥藥代動力學的影響

在16名女性志願者參加的研究中，拉莫三嗪穩態給藥劑量300mg對聯合口服避孕藥片中的炔雌醇成分的藥代動力學沒有影響。觀察到左炔諾孕酮成分口服給藥的清除率中度升高，左炔諾孕酮的AUC和Cmax平均分別降低19%和12%。研究期間對血清FSH、LH和雌二醇的測定表明，部分婦女的卵巢激素活性失去了抑制作用，但血清孕激素的測定結果表明16名對象中均未發現排卵的激素方面的證據。左炔諾孕酮清除率中度升高以及血清FSH和LH改變對卵巢排卵活性的影響不明(見【注意事項】)。拉莫三嗪300mg/天以上的劑量的影響尚未進行研究，也沒有對其它雌性激素製品進行研究。

與其它藥物的相互作用

在10名男性志願者參加的研究中，利福平由於誘導負責葡萄糖醛酸化的肝酶，使拉莫三嗪的清除率升高，拉莫三嗪的半衰期縮短。同時合用利福平治療的病人，應當採用拉莫三嗪和葡萄糖醛酸化誘導劑合用的推薦治療方案(見【用法用量】)。

在一項用健康志願者進行的研究當中，洛匹那韋/利托那韋差不多使拉莫三嗪的血漿濃度減半，很可能是因為誘導了葡萄醛酸化。在接受用洛匹那韋/利托那韋進行的伴隨治療的患者中，應該使用推薦的拉莫三嗪治療方案和同時的葡萄醛酸化誘導劑(參見【用法用量】)。

在一項健康成人志願者參加的研究中，阿扎那韋/利托那韋(300mg/100mg)使拉莫三嗪(100mg，單次給藥)的血漿AUC和Cmax分別平均下降32%和6%(參見“用法和用量-拉莫三嗪在特殊患者人羣中的一般給藥建議”)。

症狀和體徵：

曾有急性攝入超過最大治療劑量10～20倍的報告。藥物過量會引起眼球震顫、共濟失調、意識受損和昏迷等症狀。

處置：

一旦發生藥物過量，病人應住院治療，並給予適當的支持療法；如需要， 應進行洗胃。

1.藥理作用

作用機制：

藥理學研究結果提示拉莫三嗪是一種封閉電壓應用依從性的鈉離子高通道阻滯劑。在培養的神經細胞中，它產生一種應用和電壓依從性阻滯持續的反覆放電，同時抑制病理性穀氨酸釋放(這種氨基酸對癲癇發作的形成起着關鍵性 的作用)，也抑制穀氨酸誘發的動作電位的爆發。

藥效學：

在評價藥物對中樞神經系統作用的試驗中，健康志願者服用拉莫三嗪240mg，所得結果與安慰劑無異；然而1000mg苯妥英和10mg安定均明顯損害細微視覺運動的協調和眼球運動，增加身體的擺動和產生主觀的鎮靜作用。

在另一項研究中，單劑口服600mg的卡馬西平明顯損害了細微視覺運動的協調和眼球運動，此時身體的擺動和心率均增加；然而，服用150mg和300mg劑量的拉莫三嗪，結果與安慰劑無差異。

3.毒理研究

突變性：

大範圍的致突變試驗結果表明，本品對人類無遺傳學危險。

致癌性：

在大、小鼠的長期研究中，本品無致癌性。

拉莫三嗪在腸道內吸收迅速、完全，沒有明顯的首過代謝。口服給藥後約2.5小時達到血漿峯濃度。進食後的達峯時間稍延遲，但吸收的程度不受影響。實驗表明，當單次最高給藥劑量達450mg時，藥代動力學曲線仍呈線性。穩態時最高血藥濃度在不同個體之間差異較大，但在同一個體，濃度的差異很小。

血漿蛋白結合率約為55%；從血漿蛋白置換出來引起毒性的可能性極低，分佈容積為0.92～1.22L/kg。

健康成人，平均穩態清除率為39±14mL/min 。拉莫三嗪的清除主要是代謝為葡萄糖醛酸結合物，然後經尿排泄。尿中排出的原形藥不足10%。糞便中所排除的與藥物有關的物質僅約為2%。清除率和半衰期與劑量無關。健康成人的平均消除半衰期是24～35小時。UDP－葡萄糖醛酸轉移酶已被證實是拉莫三嗪的代謝酶。在一項Gilbert綜合徵的受試者研究中，平均表觀清除率比正常對照者下降32%，但比值仍在一般人羣的範圍內。

拉莫三嗪輕度誘導自身代謝取決於劑量。但無拉莫三嗪影響其它抗癲癇藥物藥代動力學的證據。拉莫三嗪與由細胞色素P450酶代謝的藥物之間的相互作用也不大可能發生。

拉莫三嗪的半衰期明顯受到合用藥物的影響，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均半衰期縮短到14個小時左右；當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均半衰期增加到近70小時 (參見[用法用量])。

清除率隨體重的調整，年齡小於或等於12歲的兒童高於成人，5歲以下的兒童其值最高。拉莫三嗪的半衰期一般來説兒童短於成人，當與酶誘導劑如卡馬西平和苯妥英合用時，平均值接近7個小時；當單獨與丙戊酸鈉合用時，平均值增加到45～50小時 (參見[用法用量])。

12名65歲～76歲的健康老年志願者及12名26歲-38歲的年輕志願者進行的拉莫三嗪的藥代動力學研究表明，單劑服用150mg後，年老者其平均血漿清除較年輕者約低37%。但是老年人的平均清除率(0.39mL/min/kg)在年輕人單劑服用30-450mg藥物的9個研究中所得到的平均清除率(0.31～0.65mL/min/kg) 的範圍內。對年輕人和老年人(包括12名進行藥代動力學研究的老年志願者和13名入組單藥治療臨牀試驗的老年癲癇患者)的人羣藥代動力學分析表明拉莫三嗪清除的不同沒有臨牀意義。單劑服用後，表觀清除率從20歲的35mL/min降到70歲的31mL/min，降低了12%。接受治療48周後，表觀清除率從年輕人的41mL/min降到老年人的37mL/min，降低了10%。到目前為止，尚沒有專門針對老年癲癇患者進行的拉莫三嗪的藥代動力學研究。

腎衰病人服用拉莫三嗪尚沒有經驗。腎衰受試者，單劑量的藥代動力學研究表明拉莫三嗪的藥代動力學未受到很大影響；但是，由於腎清除率的下降血漿中主要的葡萄糖醛酸代謝物的濃度幾乎增加了8倍。

24名不同程度的肝功能受損患者和12名健康受試者作為對照進行了單劑藥代動力學研究。拉莫三嗪的平均表觀清除率在肝功能受損分級(Child-Pugh 分級)A，B，C級的患者中分別為0.31，0.24和0.10mL/min/kg，健康受試對照組為0.34mL/min/kg。通常，B和C級肝功能受損患者服藥應減量(參見[用法用量])。

30℃以下，乾燥處保存。

鋁塑泡罩包裝，30片/盒。

36個月。

進口藥品註冊標準JX20100113

50mg 進口藥品註冊證H20110023

100mg 進口藥品註冊證H20110024

2007年1月29日

2011年1月24日