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氯氮平
鎖定
氯氮平,又稱8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[b,e][1,4]二氮雜䓬,分子式為C18H19ClN4 ,常温下為淡黃色結晶性粉末,無臭,無味,在三氯甲烷中易溶,在乙醇中溶解,在水中幾乎不溶,對精神分裂症的陽性或陰性症狀產生較好的療效。
- 中文名
- 氯氮平
- 外文名
- Clozapine
- 分子式
- C18H19ClN4
- 分子量
- 326.83
- CAS登錄號
- 5786-21-0
- EINECS登錄號
- 227-313-7
- 外 觀
- 淡黃色結晶性粉末
- 熔 點
- 182 至 185 ℃
- 沸 點
- 489.2 ℃
- 密 度
- 1.31 g/cm³
- 閃 點
- 249.6 ℃
- 水溶性
- 幾乎不溶
- 安全性描述
- S26
- 危險性符號
- Xi
- 危險性描述
- R22;R36/37/38
- UN危險貨物編號
- 2811
氯氮平化合物簡介
氯氮平基本信息
中文名稱:氯氮平
中文別名:8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[b,e][1,4]二氮雜䓬
英文名稱:clozapine
CAS號:5786-21-0
EINECS號:227-313-7
分子式:C18H19ClN4
分子量:326.823
精確質量:326.13000
PSA:30.87000
LogP:3.17210
氯氮平物化性質
外觀與性狀:黃色結晶粉末
密度:1.31 g/cm3
熔點:182-185°C
沸點:489.2ºC at 760 mmHg
閃點:249.6ºC
折射率:1.681
穩定性:Stable at normal temperatures and pressures
儲存條件:Keep tightly closed.
氯氮平安全信息
符號: GHS06 GHS08
信號詞:危險
危害聲明:H301;H341;H361
警示性聲明:P281;P301 + P310
包裝等級:III
危險類別:6.1(b)
海關編碼:2933990090
危險品運輸編碼:UN 2811 6.1/PG 3
WGK Germany:3
危險類別碼:R22;R36/37/38
安全説明:S26
RTECS號:HP1750000
危險品標誌:Xi
氯氮平安全術語
S26:In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
不慎與眼睛接觸後,請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。
氯氮平風險術語
R22:Harmful if swallowed.
吞食有害。
R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。
氯氮平藥典標準
氯氮平主要活性成分
氯氮平性狀
本品為淡黃色結晶性粉末;無臭,無味。
氯氮平熔點
氯氮平吸收係數
取本品,精密稱定,加0.5mol/L硫酸溶液-乙醇(1:99)溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(2010年版藥典二部附錄ⅣA),在242nm與296nm的波長處測定吸光度,吸收係數分別為710~770與293~320。
[1]
氯氮平鑑別
(1)取本品約100mg,加碳酸鈉等量攪拌均勻,置乾燥試管中灼燒,管口覆以用1% 1,2-萘醌-4-磺酸鈉溶液濕潤的試紙,試液顯紫藍色。
(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》504圖)一致。
(3)取本品和氯氮平對照品適量,分別加甲醇適量溶解後,用流動相稀釋製成每1mL中含50μg的溶液,作為供試品溶液和對照品溶液,照有關物質項下的色譜條件試驗,供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。
[1]
氯氮平檢查
有關物質
取本品約25mg,置50mL量瓶中,加甲醇10mL,超聲處理5分鐘使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻;精密量取5mL,置25mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;精密量取適量,用流動相稀釋製成每1mL中約含0.3μg的溶液,作為對照溶液。照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以甲醇-0.4%三乙胺溶液(70:30)為流動相;檢測波長為257nm。取對照溶液20μL注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峯的峯高約為滿量程的25%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峯,單個雜質峯面積不得大於對照溶液的主峯面積(0.3%),各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的2倍(0.6%)。
[1]
乾燥失重
熾灼殘渣
重金屬
氯氮平含量測定
取本品約0.1g,精密稱定,加無水冰醋酸50mL使溶解,照電位滴定法(2010年版藥典二部附錄ⅦA),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於16.34mg的C18H19ClN4。
[1]
氯氮平藥理作用
本品系二苯二氮雜卓類。對腦內5-羥色胺(5-HT2A)受體和多巴胺(DA1)受體的阻滯作用較強,對多巴胺(DA4)受體的也有阻滯作用,對多巴胺(DA2)受體的阻滯作用較弱,此外還有抗膽鹼(M1),抗組胺(H1)及抗a-腎上腺素受體作用,錐體外系反應及遲發性運動障礙較輕,一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制腦幹網狀結構上行激活系統,具有強大鎮靜催眠作用,用於治療多種類型的神經分裂症。
氯氮平藥代動力學
口服吸收快而完全,食物對其吸收速率和程度無影響,吸收後迅速廣泛分佈到各組織,生物利用度個體差異較大,平均約50%~60%,有肝臟首過效應。服藥後3.2小時(1~4小時)達血漿峯濃度,消除半衰期(t1/2β)平均9小時(3.6~14.3小時),表觀分佈容積(Vd)4.04~13.78L/kg,組織結合率高。經肝臟代謝,80%以代謝物形式出現在尿和糞中,主要代謝產物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等劑量與體重一定的情況下,女性病人的血清藥物濃度明顯高於男性病人,吸煙可加速本品的代謝,腎清除率及代謝在老年人中明顯減低。本品可從乳汁中分泌且可通過血腦屏障。
氯氮平適應症
本品不僅對精神病陽性症狀有效,對陰性症狀也有一定效果。適用於急性與慢性精神分裂症的各個亞型,對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂症有關的情感症狀(如:抑鬱、負罪感、焦慮)。對一些用傳統抗精神病藥治療無效或療效不好的病人,改用本品可能有效。本品也用於治療躁狂症或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。因導致粒細胞減少症,一般不宜作為首選藥。
氯氮平用法用量
口服 從小劑量開始,首次劑量為一次25mg(1片),一日2~3次,逐漸緩慢增加至常用治療量一日200~400mg(8~16片),高量可達一日600mg(24片)。維持量為一日100~200mg(4~8片)。
氯氮平禁忌症
嚴重心、肝、腎疾患、昏迷、譫妄、低血壓、癲癇、青光眼、骨髓抑制或白細胞減少者禁用。對本品過敏者禁用。
氯氮平不良反應
1、鎮靜作用強和抗膽鹼能不良反應較多,常見有頭暈、無力、嗜睡、多汗、流涎、噁心、嘔吐、口乾、便秘、體位性低血壓、心動過速。
2、常見食慾增加和體重增加。
3、可引起心電圖異常改變。可引起腦電圖改變或癲癇發作。
4、也可引起血糖增高。
5、嚴重不良反應為粒細胞缺乏症及繼發性感染。
6、可引起尿失禁或中樞系統紊亂,臨牀上應該慎用或不用。
氯氮平注意事項
1、 出現過敏性皮疹及惡性綜合徵應立即停藥並進行相應的處理。
2、中樞神經抑制狀態者慎用。尿瀦留患者慎用。
3、 治療頭3個月內應堅持每1~2周檢查白細胞計數及分類,以後定期檢查。
4、 定期檢查肝功能與心電圖。
5、 定期檢查血糖,避免發生糖尿病或酮症酸中毒。
6、 用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業。
7、 用藥期間出現不明原因發熱,應暫停用藥。
氯氮平孕婦及哺乳期婦女用藥:
孕婦禁用。哺乳期婦女使用本品期間應停止哺乳。
氯氮平兒童用藥:
12歲以下兒童不宜使用。
氯氮平老年患者用藥:
慎用或使用低劑量。
氯氮平藥物作用
1、本品與乙醇或與其他中樞神經系統抑制藥合用可增加中樞抑制作用。
2、本品與抗高血壓藥合用有增加體位性低血壓的危險。
3、本品與抗膽鹼藥合用可增加抗膽鹼作用。
4、本品與地高辛、肝素、苯妥英、華法令合用,可加重骨髓抑制作用。
5、本品與碳酸鋰合用,有增加驚厥、惡性綜合徵、精神錯亂與肌張力障礙的危險。
6、本品與氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等抗抑鬱藥合用可升高血漿氯氮平與去甲氯氮平水平。
7、本品與大環內酯類抗生素合用可使血漿氯氮平濃度顯著升高,並有報道誘發癲癇發作。
氯氮平解救措施
藥物過量中毒症狀: 最常見的症狀和包括譫妄、昏迷、心動過速、低血壓、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌過多等,也有發生癲癇的報道。
處理: 建立和維持呼吸道通暢,及時催吐和洗胃,並依病情給予對症治療及支持療法。
中毒主要症狀為呼吸抑制(呼吸表淺,不規則)、血壓和體温下降、發紺、脊反射減弱或消失、昏睡甚至昏迷,最後因呼吸麻痹而死亡。應爭取時間及早搶救:
1、解毒:(1) 洗胃:中毒不久者可用1 : 2000~1 : 5000高錳酸鉀溶液或5%碳酸氫鈉、温熱生理鹽水洗胃。(2)導瀉:50%硫酸鈉40mL。因微量Mg2+吸收可加深中樞抑制,故忌用硫酸鎂。(3) 利尿:靜滴10%GS加速尿,可加速藥物排出;50%GS靜注或甘露醇靜滴控制腦水腫並加速藥物排出;長效或中效類屬弱酸性,中毒時可靜滴碳酸氫鈉或乳酸鈉溶液鹼化尿液,增加其水溶性,減少腎小管重吸收而促進排泄。
2、對症:(1) 呼吸抑制:輸氧、人工呼吸,嚴重者可注射美解眠或回蘇靈,但須慎用,切勿過量。(2) 血壓偏低:輸液或用新福林、阿拉明等升壓藥。(3) 注意保温,加強護理,用抗菌藥預防感染。
氯氮平相關物質毒性報道
編號 | 毒性類型 | 測試方法 | 測試對象 | 使用劑量 | 毒性作用 |
---|---|---|---|---|---|
1 | 急性毒性 | 口服 | 成年女性 | 168 mg/kg/4W-I | 1.血液毒性——粒細胞缺乏症 2.營養和代謝系統毒性——體温升高 |
2 | 急性毒性 | 口服 | 成年女性 | 104 mg/kg/26D-I | 1.血液毒性——嗜酸性粒細胞增多 |
3 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 3280 mg/kg/82W-I | 1.血液毒性——粒細胞缺乏症 |
4 | 急性毒性 | 口服 | 兒童 | 4762 μg/kg | 1.行為毒性——共濟失調 2.行為毒性——肌肉收縮或痙攣 3.行為毒性——精神受到抑制 |
5 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 5357 μg/kg/5D-I | 1.行為毒性——出現幻覺,感知扭曲 2.行為毒性——精神受到抑制 3.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降 |
6 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 429 mg/kg/60D-I | 1.行為毒性——肌肉收縮或痙攣 |
7 | 急性毒性 | 口服 | 成年女性 | 20 mg/kg | 1.行為毒性——昏迷 2.胃腸道毒性——胰腺結構和功能發生變化 3.血液毒性——白細胞減少 |
8 | 急性毒性 | 口服 | 成年女性 | 280 mg/kg/5W-I | 1.肝毒性——肝炎 (肝細胞壞死),擴散 2.血液毒性——嗜酸性粒細胞增多 |
9 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 27 mg/kg/13D-I | 1.自主神經毒性——平滑肌鬆弛 2.行為毒性——出現幻覺,感知扭曲 3.行為毒性——共濟失調 |
10 | 急性毒性 | 口服 | 人類 | 5 mg/kg/7D-I | 1.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降 |
11 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 4286 ug/kg/11D-I | 1.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉 2.血液毒性——血細胞計數變化 3.營養和代謝系統毒性——體温升高 |
12 | 急性毒性 | 口服 | 成年女性 | 28 mg/kg/2W-I | 1.胃腸道毒性——胰腺結構和功能發生變化 |
13 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 2211 mg/kg/37W-I | 1.血液毒性——血清成分發生變化 (如TP、膽紅素、膽固醇) 2.生化毒性——抑制或誘導其他酶 |
14 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 270 mg/kg/6W-I | 1.肺部、胸部或者呼吸毒性——氣管、支氣管的結構、功能發生變化 2.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉 3.血液毒性——粒細胞缺乏症 |
15 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 86 mg/kg/15D-I | 1.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 3.營養和代謝系統毒性——體温升高 |
16 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 429 mg/kg | 1.行為毒性——肌肉收縮或痙攣 2.行為毒性——昏迷 3.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降 |
17 | 急性毒性 | 口服 | 成年女性 | 96 mg/kg/48D-I | 1.血液毒性——白細胞減少 2.血液毒性——粒細胞缺乏症 |
18 | 急性毒性 | 口服 | 成年男性 | 40 mg/kg | 1.行為毒性——昏迷 2.血管毒性——血壓調節能力下降 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制 |
19 | 急性毒性 | 口服 | 大鼠 | 251 mg/kg | 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 |
20 | 急性毒性 | 皮下注射 | 大鼠 | 240 mg/kg | 1.行為毒性——睡眠時間發生變化 (包括翻正反射變化) 2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制 |
21 | 急性毒性 | 靜脈注射 | 大鼠 | 41600 ug/kg | 1.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響 2.行為毒性——共濟失調 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制 |
22 | 急性毒性 | 肌肉注射 | 大鼠 | 210 mg/kg | 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 |
23 | 急性毒性 | 口服 | 小鼠 | 150 mg/kg | 1.營養和代謝系統毒性——體温下降 |
24 | 急性毒性 | 腹腔注射 | 小鼠 | 90 mg/kg | 1.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響 2.行為毒性——肌肉收縮或痙攣 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸困難 |
25 | 急性毒性 | 皮下注射 | 小鼠 | 194 mg/kg | 1.行為毒性——嗜睡 2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響 3.行為毒性——興奮 |
26 | 急性毒性 | 靜脈注射 | 小鼠 | 36500 μg/kg | 1.行為毒性——嗜睡 2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制 |
27 | 急性毒性 | 口服 | 狗 | 145 mg/kg | 1.胃腸道毒性——噁心、嘔吐 |
28 | 急性毒性 | 口服 | 豚鼠 | 510 mg/kg | 詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值 |
29 | 慢性毒性 | 口服 | 大鼠 | 900 mg/kg/30D-I | 1.肝毒性——肝重量發生變化 2.營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降 |
30 | 慢性毒性 | 口服 | 大鼠 | 3650 mg/kg/1Y-I | 1.行為毒性——嗜睡 2.肝毒性——其他變化 3.營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降 |
31 | 慢性毒性 | 腹腔注射 | 大鼠 | 504 mg/kg/21D-I | 1.行為毒性——自閉症 2.營養和代謝系統毒性——體温下降 |
32 | 慢性毒性 | 口服 | 狗 | 6320 mg/kg/52W-I | 1.眼毒性——流淚 2.行為毒性——嗜睡 3.胃腸道毒性——唾液腺的結構或功能發生變化 |
33 | 慢性毒性 | 口服 | 猴 | 14560 mg/kg/2Y-I | 1.眼毒性——上瞼下垂 2.行為毒性——嗜睡 3.心臟毒性——其他變化 |
34 | 突變毒性 | 口服 | 果蠅 | 2 mg/2D | |
35 | 突變毒性 | 人類淋巴細胞 | 10 mg/L | ||
36 | 生殖毒性 | 口服 | 大鼠 | 1080 mg/kg,雌性受孕 16-22 天后 | 1.生殖毒性——影響新生兒活力指數(如在出生第4天還活着) 2.生殖毒性——其他變化 3.生殖毒性——新生兒體重增加量減少 |
37 | 生殖毒性 | 口服 | 大鼠 | 24 mg/kg,雌性受孕 9-14 天后 | 1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升 2.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常 3.生殖毒性——其他變化 |
38 | 生殖毒性 | 口服 | 大鼠 | 96 mg/kg,雌性受孕 9-14 天后 | 1.生殖毒性——影響新生兒活產指數 |
39 | 生殖毒性 | 口服 | 小鼠 | 48 mg/kg,雌性受孕 7-12 天后 | 1.生殖毒性——胎兒毒性(如胎兒發育不良,但不至死亡) |
- 參考資料
-
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