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氯氮平

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氯氮平,又稱8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[b,e][1,4]二氮雜䓬,分子式為C18H19ClN4 ,常温下為淡黃色結晶性粉末,無臭,無味,在三氯甲烷中易溶,在乙醇中溶解,在水中幾乎不溶,對精神分裂症的陽性或陰性症狀產生較好的療效。
中文名
氯氮平
外文名
Clozapine
分子式
C18H19ClN4
分子量
326.83
CAS登錄號
5786-21-0
EINECS登錄號
227-313-7
外    觀
淡黃色結晶性粉末
熔    點
182 至 185 ℃
沸    點
489.2 ℃
密    度
1.31 g/cm³
閃    點
249.6 ℃
水溶性
幾乎不溶
安全性描述
S26
危險性符號
Xi
危險性描述
R22;R36/37/38
UN危險貨物編號
2811

氯氮平化合物簡介

氯氮平基本信息

中文名稱:氯氮平
中文別名:8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[b,e][1,4]二氮雜䓬
英文名稱:clozapine
CAS號:5786-21-0
EINECS號:227-313-7
分子式:C18H19ClN4
分子量:326.823
精確質量:326.13000
PSA:30.87000
LogP:3.17210

氯氮平物化性質

外觀與性狀:黃色結晶粉末
密度:1.31 g/cm3
熔點:182-185°C
沸點:489.2ºC at 760 mmHg
閃點:249.6ºC
折射率:1.681
穩定性:Stable at normal temperatures and pressures
儲存條件:Keep tightly closed.

氯氮平安全信息

符號: GHS06 GHS08
信號詞:危險
危害聲明:H301;H341;H361
警示性聲明:P281;P301 + P310
包裝等級:III
危險類別:6.1(b)
海關編碼:2933990090
危險品運輸編碼:UN 2811 6.1/PG 3
WGK Germany:3
危險類別碼:R22;R36/37/38
安全説明:S26
RTECS號:HP1750000
危險品標誌:Xi

氯氮平安全術語

S26:In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.
不慎與眼睛接觸後,請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。

氯氮平風險術語

R22:Harmful if swallowed.
吞食有害。
R36/37/38:Irritating to eyes, respiratory system and skin.
刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

氯氮平藥典標準

氯氮平主要活性成分

本品為8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯並[b,e][1,4]二氮雜。按乾燥品計算,含C18H19ClN4不得少於98.5%。 [1] 

氯氮平性狀

本品為淡黃色結晶性粉末;無臭,無味。
本品在三氯甲烷中易溶,在乙醇中溶解,在水中幾乎不溶。 [1] 

氯氮平熔點

本品的熔點(2010年版藥典二部附錄ⅥC)為181~185℃。 [1] 

氯氮平吸收係數

取本品,精密稱定,加0.5mol/L硫酸溶液-乙醇(1:99)溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10μg的溶液,照紫外-可見分光光度法(2010年版藥典二部附錄ⅣA),在242nm與296nm的波長處測定吸光度,吸收係數分別為710~770與293~320。 [1] 

氯氮平鑑別

(1)取本品約100mg,加碳酸鈉等量攪拌均勻,置乾燥試管中灼燒,管口覆以用1% 1,2-萘醌-4-磺酸鈉溶液濕潤的試紙,試液顯紫藍色。
(2)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(《藥品紅外光譜集》504圖)一致。
(3)取本品和氯氮平對照品適量,分別加甲醇適量溶解後,用流動相稀釋製成每1mL中含50μg的溶液,作為供試品溶液和對照品溶液,照有關物質項下的色譜條件試驗,供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。 [1] 

氯氮平檢查

有關物質
取本品約25mg,置50mL量瓶中,加甲醇10mL,超聲處理5分鐘使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻;精密量取5mL,置25mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液;精密量取適量,用流動相稀釋製成每1mL中約含0.3μg的溶液,作為對照溶液。照高效液相色譜法(2010年版藥典二部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以甲醇-0.4%三乙胺溶液(70:30)為流動相;檢測波長為257nm。取對照溶液20μL注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分色譜峯的峯高約為滿量程的25%。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峯,單個雜質峯面積不得大於對照溶液的主峯面積(0.3%),各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的2倍(0.6%)。 [1] 
乾燥失重
取本品,在105℃乾燥至恆重,減失重量不得過1.0%(2010年版藥典二部附錄ⅧL)。 [1] 
熾灼殘渣
取本品1.0g,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ N),遺留殘渣不得過0.1%。 [1] 
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法),含重金屬不得過百萬分之二十。 [1] 

氯氮平含量測定

取本品約0.1g,精密稱定,加無水冰醋酸50mL使溶解,照電位滴定法(2010年版藥典二部附錄ⅦA),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於16.34mg的C18H19ClN4 [1] 

氯氮平藥理作用

本品系二苯二氮雜卓類。對腦內5-羥色胺(5-HT2A)受體和多巴胺(DA1)受體的阻滯作用較強,對多巴胺(DA4)受體的也有阻滯作用,對多巴胺(DA2)受體的阻滯作用較弱,此外還有抗膽鹼(M1),抗組胺(H1)及抗a-腎上腺素受體作用,錐體外系反應及遲發性運動障礙較輕,一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制腦幹網狀結構上行激活系統,具有強大鎮靜催眠作用,用於治療多種類型的神經分裂症。
氯氮平抗精神病作用強大,但錐體外系反應較輕,這表明抗精神病作用和錐體外系反應是可以分開的。在氯氮平的啓示下,陸續發現了奧氮平和利培酮。 [2] 

氯氮平藥代動力學

口服吸收快而完全,食物對其吸收速率和程度無影響,吸收後迅速廣泛分佈到各組織,生物利用度個體差異較大,平均約50%~60%,有肝臟首過效應。服藥後3.2小時(1~4小時)達血漿峯濃度,消除半衰期(t1/2β)平均9小時(3.6~14.3小時),表觀分佈容積(Vd)4.04~13.78L/kg,組織結合率高。經肝臟代謝,80%以代謝物形式出現在尿和糞中,主要代謝產物有N-去甲基氯氮平、氯氮平的N-氧化物等。在同等劑量與體重一定的情況下,女性病人的血清藥物濃度明顯高於男性病人,吸煙可加速本品的代謝,腎清除率及代謝在老年人中明顯減低。本品可從乳汁中分泌且可通過血腦屏障。

氯氮平適應症

本品不僅對精神病陽性症狀有效,對陰性症狀也有一定效果。適用於急性與慢性精神分裂症的各個亞型,對幻覺妄想型、青春型效果好。也可以減輕與精神分裂症有關的情感症狀(如:抑鬱、負罪感、焦慮)。對一些用傳統抗精神病藥治療無效或療效不好的病人,改用本品可能有效。本品也用於治療躁狂症或其他精神病性障礙的興奮躁動和幻覺妄想。因導致粒細胞減少症,一般不宜作為首選藥。

氯氮平用法用量

口服 從小劑量開始,首次劑量為一次25mg(1片),一日2~3次,逐漸緩慢增加至常用治療量一日200~400mg(8~16片),高量可達一日600mg(24片)。維持量為一日100~200mg(4~8片)。

氯氮平禁忌症

嚴重心、肝、腎疾患、昏迷、譫妄、低血壓、癲癇、青光眼、骨髓抑制或白細胞減少者禁用。對本品過敏者禁用。

氯氮平不良反應

1、鎮靜作用強和抗膽鹼能不良反應較多,常見有頭暈、無力、嗜睡、多汗、流涎、噁心、嘔吐、口乾、便秘、體位性低血壓、心動過速。
2、常見食慾增加和體重增加。
3、可引起心電圖異常改變。可引起腦電圖改變或癲癇發作。
4、也可引起血糖增高。
5、嚴重不良反應為粒細胞缺乏症及繼發性感染。
6、可引起尿失禁或中樞系統紊亂,臨牀上應該慎用或不用。

氯氮平注意事項

1、 出現過敏性皮疹及惡性綜合徵應立即停藥並進行相應的處理。
2、中樞神經抑制狀態者慎用。尿瀦留患者慎用。
3、 治療頭3個月內應堅持每1~2周檢查白細胞計數及分類,以後定期檢查。
4、 定期檢查肝功能與心電圖。
5、 定期檢查血糖,避免發生糖尿病或酮症酸中毒。
6、 用藥期間不宜駕駛車輛、操作機械或高空作業。
7、 用藥期間出現不明原因發熱,應暫停用藥。

氯氮平孕婦及哺乳期婦女用藥:

孕婦禁用。哺乳期婦女使用本品期間應停止哺乳。

氯氮平兒童用藥:

12歲以下兒童不宜使用。

氯氮平老年患者用藥:

慎用或使用低劑量。

氯氮平藥物作用

1、本品與乙醇或與其他中樞神經系統抑制藥合用可增加中樞抑制作用。
2、本品與抗高血壓藥合用有增加體位性低血壓的危險。
3、本品與抗膽鹼藥合用可增加抗膽鹼作用。
4、本品與地高辛、肝素、苯妥英、華法令合用,可加重骨髓抑制作用。
5、本品與碳酸鋰合用,有增加驚厥、惡性綜合徵、精神錯亂與肌張力障礙的危險。
6、本品與氟伏沙明、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林等抗抑鬱藥合用可升高血漿氯氮平與去甲氯氮平水平。
7、本品與大環內酯類抗生素合用可使血漿氯氮平濃度顯著升高,並有報道誘發癲癇發作。

氯氮平解救措施

藥物過量中毒症狀: 最常見的症狀和包括譫妄、昏迷、心動過速、低血壓、呼吸抑制或衰竭、唾液分泌過多等,也有發生癲癇的報道。
處理: 建立和維持呼吸道通暢,及時催吐和洗胃,並依病情給予對症治療及支持療法。
中毒主要症狀為呼吸抑制(呼吸表淺,不規則)、血壓和體温下降、發紺、脊反射減弱或消失、昏睡甚至昏迷,最後因呼吸麻痹而死亡。應爭取時間及早搶救:
1、解毒:(1) 洗胃:中毒不久者可用1 : 2000~1 : 5000高錳酸鉀溶液或5%碳酸氫鈉、温熱生理鹽水洗胃。(2)導瀉:50%硫酸鈉40mL。因微量Mg2+吸收可加深中樞抑制,故忌用硫酸鎂。(3) 利尿:靜滴10%GS加速尿,可加速藥物排出;50%GS靜注或甘露醇靜滴控制腦水腫並加速藥物排出;長效或中效類屬弱酸性,中毒時可靜滴碳酸氫鈉或乳酸鈉溶液鹼化尿液,增加其水溶性,減少腎小管重吸收而促進排泄。
2、對症:(1) 呼吸抑制:輸氧、人工呼吸,嚴重者可注射美解眠或回蘇靈,但須慎用,切勿過量。(2) 血壓偏低:輸液或用新福林、阿拉明等升壓藥。(3) 注意保温,加強護理,用抗菌藥預防感染。

氯氮平相關物質毒性報道

文獻、期刊報道的毒性作用試驗數據
編號
毒性類型
測試方法
測試對象
使用劑量
毒性作用
1
急性毒性
口服
成年女性
168 mg/kg/4W-I
1.血液毒性——粒細胞缺乏症
2.營養和代謝系統毒性——體温升高
2
急性毒性
口服
成年女性
104 mg/kg/26D-I
1.血液毒性——嗜酸性粒細胞增多
3
急性毒性
口服
成年男性
3280 mg/kg/82W-I
1.血液毒性——粒細胞缺乏症
4
急性毒性
口服
兒童
4762 μg/kg
1.行為毒性——共濟失調
2.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
3.行為毒性——精神受到抑制
5
急性毒性
口服
成年男性
5357 μg/kg/5D-I
1.行為毒性——出現幻覺,感知扭曲
2.行為毒性——精神受到抑制
3.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降
6
急性毒性
口服
成年男性
429 mg/kg/60D-I
1.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
7
急性毒性
口服
成年女性
20 mg/kg
1.行為毒性——昏迷
2.胃腸道毒性——胰腺結構和功能發生變化
3.血液毒性——白細胞減少
8
急性毒性
口服
成年女性
280 mg/kg/5W-I
1.肝毒性——肝炎 (肝細胞壞死),擴散
2.血液毒性——嗜酸性粒細胞增多
9
急性毒性
口服
成年男性
27 mg/kg/13D-I
1.自主神經毒性——平滑肌鬆弛
2.行為毒性——出現幻覺,感知扭曲
3.行為毒性——共濟失調
10
急性毒性
口服
人類
5 mg/kg/7D-I
1.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降
11
急性毒性
口服
成年男性
4286 ug/kg/11D-I
1.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉
2.血液毒性——血細胞計數變化
3.營養和代謝系統毒性——體温升高
12
急性毒性
口服
成年女性
28 mg/kg/2W-I
1.胃腸道毒性——胰腺結構和功能發生變化
13
急性毒性
口服
成年男性
2211 mg/kg/37W-I
1.血液毒性——血清成分發生變化 (如TP、膽紅素、膽固醇)
2.生化毒性——抑制或誘導其他酶
14
急性毒性
口服
成年男性
270 mg/kg/6W-I
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——氣管、支氣管的結構、功能發生變化
2.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉
3.血液毒性——粒細胞缺乏症
15
急性毒性
口服
成年男性
86 mg/kg/15D-I
1.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降
2.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
3.營養和代謝系統毒性——體温升高
16
急性毒性
口服
成年男性
429 mg/kg
1.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
2.行為毒性——昏迷
3.心臟毒性——心率增加,血壓沒有下降
17
急性毒性
口服
成年女性
96 mg/kg/48D-I
1.血液毒性——白細胞減少
2.血液毒性——粒細胞缺乏症
18
急性毒性
口服
成年男性
40 mg/kg
1.行為毒性——昏迷
2.血管毒性——血壓調節能力下降
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
19
急性毒性
口服
大鼠
251 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
20
急性毒性
皮下注射
大鼠
240 mg/kg
1.行為毒性——睡眠時間發生變化 (包括翻正反射變化)
2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
21
急性毒性
靜脈注射
大鼠
41600 ug/kg
1.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
2.行為毒性——共濟失調
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
22
急性毒性
肌肉注射
大鼠
210 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
23
急性毒性
口服
小鼠
150 mg/kg
1.營養和代謝系統毒性——體温下降
24
急性毒性
腹腔注射
小鼠
90 mg/kg
1.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
2.行為毒性——肌肉收縮或痙攣
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸困難
25
急性毒性
皮下注射
小鼠
194 mg/kg
1.行為毒性——嗜睡
2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
3.行為毒性——興奮
26
急性毒性
靜脈注射
小鼠
36500 μg/kg
1.行為毒性——嗜睡
2.行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響
3.肺部、胸部或者呼吸毒性——呼吸抑制
27
急性毒性
口服
145 mg/kg
1.胃腸道毒性——噁心、嘔吐
28
急性毒性
口服
豚鼠
510 mg/kg
詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
29
慢性毒性
口服
大鼠
900 mg/kg/30D-I
1.肝毒性——肝重量發生變化
2.營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降
30
慢性毒性
口服
大鼠
3650 mg/kg/1Y-I
1.行為毒性——嗜睡
2.肝毒性——其他變化
3.營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降
31
慢性毒性
腹腔注射
大鼠
504 mg/kg/21D-I
1.行為毒性——自閉症
2.營養和代謝系統毒性——體温下降
32
慢性毒性
口服
6320 mg/kg/52W-I
1.眼毒性——流淚
2.行為毒性——嗜睡
3.胃腸道毒性——唾液腺的結構或功能發生變化
33
慢性毒性
口服
14560 mg/kg/2Y-I
1.眼毒性——上瞼下垂
2.行為毒性——嗜睡
3.心臟毒性——其他變化
34
突變毒性
口服
果蠅
2 mg/2D

35
突變毒性

人類淋巴細胞
10 mg/L

36
生殖毒性
口服
大鼠
1080 mg/kg,雌性受孕 16-22 天后
1.生殖毒性——影響新生兒活力指數(如在出生第4天還活着)
2.生殖毒性——其他變化
3.生殖毒性——新生兒體重增加量減少
37
生殖毒性
口服
大鼠
24 mg/kg,雌性受孕 9-14 天后
1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
2.生殖毒性——肌肉骨骼系統發育異常
3.生殖毒性——其他變化
38
生殖毒性
口服
大鼠
96 mg/kg,雌性受孕 9-14 天后
1.生殖毒性——影響新生兒活產指數
39
生殖毒性
口服
小鼠
48 mg/kg,雌性受孕 7-12 天后
1.生殖毒性——胎兒毒性(如胎兒發育不良,但不至死亡)
[3-30] 
參考資料
  • 1.    國家藥典委員會.中華人民共和國藥典:2010年版:第二部[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010
  • 2.    鄭虎.藥物化學(第四版):人民衞生出版社,2001年11月第4版第27次印刷:43
  • 3.    Netherlands Journal of Medicine. (Elsevier Science, POB 211, 1000 AE Amsterdam. Netherlands) V.16- 1973- : 52,26,1998
  • 4.    Journal of Clinical Psychiatry. (Physicians Postgraduate Press, Inc., POB 240008, Memphis, TN 38124) V.39- 1978- : 59,195,1998
  • 5.    American Journal of Psychiatry. (American Psychiatric Assoc., Circulation Dept., 1400 K St., NW, Washington, DC 20005) V.78- 1921- : 153,1503,1996
  • 6.    American Journal of Emergency Medicine. (WB Saunders, Philadelphia, PA) V.1- 1983- : 14,462,1996
  • 7.    Journal of Clinical Pyschopharmacology. (Williams & Wilkins Co., 428 E. Preston St., Baltimore, MD 21202) V.1- 1981- : 12,139,1992
  • 8.    American Journal of Psychiatry. (American Psychiatric Assoc., Circulation Dept., 1400 K St., NW, Washington, DC 20005) V.78- 1921- : 152,649,1995
  • 9.    Annals of Internal Medicine. (American College of Physicians, 4200 Pine St., Philadelphia, PA 19104) V.1- 1927- : 121,722,1994
  • 10.    American Journal of Psychiatry. (American Psychiatric Assoc., Circulation Dept., 1400 K St., NW, Washington, DC 20005) V.78- 1921- : 150,985,1993
  • 11.    Journal of Clinical Psychiatry. (Physicians Postgraduate Press, Inc., POB 240008, Memphis, TN 38124) V.39- 1978- : 55,38,1994
  • 12.    Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.) V.1- 1951- : 22,919,1972
  • 13.    Journal of Clinical Pyschopharmacology. (Williams & Wilkins Co., 428 E. Preston St., Baltimore, MD 21202) V.1- 1981- : 13,155,1993
  • 14.    Lancet. (7 Adam St., London WC2N 6AD, UK) V.1- 1823- : 340,251,1992
  • 15.    Journal of Clinical Pyschopharmacology. (Williams & Wilkins Co., 428 E. Preston St., Baltimore, MD 21202) V.1- 1981- : 15,287,1995
  • 16.    Annales de Medecine Interne. (Masson Abonnements, B.P.22, F-41354 Vineuil Cedex, France) V.120- 1969- : 144,494,1993
  • 17.    British Journal of Psychiatry. (Headley Brothers, Ltd., Ashford, Kent TN24 8HH, UK) V.109- 1963- : 173,440,1998
  • 18.    Journal of Toxicology, Clinical Toxicology. (Marcel Dekker, 270 Madison Ave., New York, NY 10016) V.19- 1982- : 38,325,2000
  • 19.    Human Psychopharmacology. (John Wiley & Sons Ltd., Baffins Lane, Chichester, W.Sussex PO19 1UD, United Kingdom) V.1- 1986- : 13,583,1998
  • 20.    Veterinary and Human Toxicology. (American College of Veterinary and Comparative Toxicology, Publication Office, Comparative Toxicology, Manhattan, KS 66506) V.19- 1977- : 41,20,1999
  • 21.    Kiso to Rinsho. Clinical Report. (Yubunsha Co., Ltd., 1-5, Kanda Suda-Cho, Chiyoda-ku, KS Bldg., Tokyo 101, Japan) V.1- 1960- : 7,667,1973
  • 22.    Farmaco, Edizione Pratica. (Casella Postale 227, 27100 Pavia, Italy) V.8-43 1953-88 For publisher information, see FRMCE8 : 26,585,1971
  • 23.    Journal of Medicinal Chemistry. (American Chemical Soc., Distribution Office Dept. 223, POB POB 57136, West End Stn., Washington, DC 20037) V.6- 1963- : 23,878,1980
  • 24.    Kiso to Rinsho. Clinical Report. (Yubunsha Co., Ltd., 1-5, Kanda Suda-Cho, Chiyoda-ku, KS Bldg., Tokyo 101, Japan) V.1- 1960- : 7,674,1973
  • 25.    Kiso to Rinsho. Clinical Report. (Yubunsha Co., Ltd., 1-5, Kanda Suda-Cho, Chiyoda-ku, KS Bldg., Tokyo 101, Japan) V.1- 1960- : 7,682,1973
  • 26.    Psychopharmacology (Berlin). (Springer-Verlag New York, Inc., Service Center, 44 Hartz Way, Secaucus, NJ 07094) V.47- 1976- : 142,369,1999
  • 27.    Pharmacological and Biochemical Properties of Drug Substances. (American Pharmaceutical Assoc., 2215 Constitution Ave., NW, Washington, DC 20037) V.1- 1977- : 1,1,1977
  • 28.    Soviet Genetics. English translation of GNKAA (Plenum Pub. Corp., 233 Spring St., New York, NY 10013) V.2- 1966- : 11,718,1975
  • 29.    Human Genetics. (Springer-Verlag New York, Inc., Service Center, 44 Hartz Way, Secaucus, NJ 07094) V.31- 1976- : 38,77,1977
  • 30.    Kiso to Rinsho. Clinical Report. (Yubunsha Co., Ltd., 1-5, Kanda Suda-Cho, Chiyoda-ku, KS Bldg., Tokyo 101, Japan) V.1- 1960- : 7,696,1973
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