替米沙坦

中文名稱：替米沙坦

英文名稱：telmisartan

CAS號：144701-48-4

分子式：C₃₃H₃₀N₄O₂

分子量：514.617

精確質量：514.23700

PSA：72.94000

LogP：7.26440 ^[1] 

1、 摩爾折射率：154.51 ^[5] 

2、 摩爾體積（cm³/mol）：414.9 ^[5] 

3、 等張比容（90.2K）：1096.2 ^[5] 

4、 表面張力（dyne/cm）：48.7 ^[5] 

5、 極化率（10^-24cm³）：61.25 ^[2] 

密度：1.16g/cm³

熔點：261-263°C

沸點：771.9ºC at 760mmHg

閃點：420.6ºC

折射率：1.624

水溶解性：不溶

外觀與性狀：白色或灰白色結晶粉末

穩定性：常温常壓下穩定

儲存條件：儲存在陰涼，乾燥的地方（25ºC），瓶子應保持緊閉

1.疏水參數計算參考值（XlogP）：6.9 ^[5] 

2.氫鍵供體數量：1 ^[5] 

3.氫鍵受體數量：4 ^[5] 

4.可旋轉化學鍵數量：7 ^[5] 

5.互變異構體數量：4 ^[5] 

6.拓撲分子極性表面積：72.9 ^[5] 

7.重原子數量：39 ^[5] 

8.表面電荷：0 ^[5] 

9.複雜度：831 ^[5] 

10.同位素原子數量：0 ^[5] 

11.確定原子立構中心數量：0 ^[5] 

12.不確定原子立構中心數量：0 ^[5] 

13.確定化學鍵立構中心數量：0 ^[5] 

14.不確定化學鍵立構中心數量：0 ^[5] 

15.共價鍵單元數量：1 ^[5] 

2-正丙基-4-甲基苯並咪唑-6-羧酸和N-甲基鄰苯二胺在多聚甲醛中於150℃反應，環合形成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯並咪唑-2-基)苯並咪唑。接着和2-(4-溴甲基苯基)苯甲酸叔丁酯在二甲亞碸中，叔丁醇鉀存在下進行烷化。得到的產物於二甲基甲酰胺中，三氟乙酸作用下水解，得到替米沙坦。 ^[1] 

非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可選擇性的、難以逆轉的阻滯ATI受體，而對其他受體系統無影響。用於輕至中度高血壓。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑，用於治療原發性高血壓。替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）高親和性結合。替米沙坦在ATⅠ受體位點無任何部位激動劑效應，選擇性與ATⅠ受體結合，該結合作用持久。對其他受體（包括AT2和其它特徵更少的AT受體）無親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由於替米沙坦導致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。不抑制血管緊張素轉換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強導致的不良反應。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應持續24小時，在48小時仍可測到。首劑後3小時內降壓效應逐漸明顯。在治療開始後4周可獲得最大降壓效果，並可在長期治療中維持。治療如突然中斷，數天後血壓逐漸恢復到治療前水平，而不出現反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨牀試驗研究中，治療組的患者乾咳發生率顯著低於血管緊張素轉換酶抑制劑治療組。 ^[1] 

本品為4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯並咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二聯苯基]-2-羧酸。

按乾燥品計算，含C₃₃H₃₀N₄O₂不得少於99.0%。 ^[3] 

本品為白色或類白色結晶性粉末；無臭，無味。

本品在三氯甲烷中溶解，在二氯甲烷或二甲基甲酰胺中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶；在1mol/L氫氧化鈉溶液中易溶，在0.1mol/L鹽酸溶液中極微溶解。 ^[3] 

（1）取本品約10mg，加冰醋酸2mL使溶解，加碘化鉍鉀試液2滴，即生成棕黃色沉澱。

（2）取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解並稀釋製成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法測定，在228nm和290nm的波長處有最大吸收，在268nm的波長處有最小吸收。

（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1057圖）一致。 ^[3] 

取本品2.0g，加水100mL，煮沸2分鐘，放冷，濾過，取續濾液25mL，依法檢查，與標準氯化鈉溶液5.0mL製成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

取氯化物項下的續濾液25mL，依法檢查，與標準硫酸鉀溶液1.0mL製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。

取本品適量，加甲醇適量和1mol/L氫氧化鈉溶液100μL使溶解並用甲醇稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效液相色譜法試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動相A，以0.1%磷酸二氫鉀溶液甲醇（35：65，含0.2%三乙胺，用磷酸調節pH值至5.0）為流動相B，按下表進行線性洗脱；檢測波長為230nm;流速每分鐘1.0mL（必要時調節流速）。取替米沙坦對照品和4'-溴甲基-聯苯-2-甲酸甲酯對照品各適量，加甲醇溶解並稀釋製成每1mL中各約含10μg的混合溶液，取10μL注入液相色譜儀，使替米沙坦峯的保留時間為17～20分鐘；拖尾因子應不大於2.0，替米沙坦峯與4'-溴甲基-聯苯-2-甲酸甲酯峯之間的分離度應符合要求，理論板數按替米沙坦峯計算不低於5000。取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峯的峯高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峯，單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.5倍（0.5%），各雜質峯面積的和不得大於對照溶液的主峯面積（1.0%）。

殘留溶劑：甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、環己烷、四氫呋喃、二氯甲烷與二氧六環

取本品0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5mL，密封，作為供試品溶液；另取甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、環已烷、四氫呋喃、二氯甲烷和二氧六環各適量，精密稱定，用二甲基甲酰胺定量稀釋製成每1mL中含甲醇120μg、乙酸乙酯200μg、乙醇200μg、氯苯14.4μg、正己烷11.6μg、環己烷155μg、四氫呋喃28.8μg、二氯甲烷24.0μg和二氧六環15.2μg的混合溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法）測定，以（5%）苯基－（95%）甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液，起始温度50℃，維持5分鐘，以每分鐘10℃的速率升温至100℃，維持5分鐘；檢測器温度為250℃；進樣口温度為200℃。頂空進樣，頂空瓶平衡温度為105℃，平衡時間為30分鐘。進樣體積為1.0mL。取對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，各成分峯之間的分離度均應符合要求。取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峯面積計算，均應符合規定。

取本品0.2g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5mL，密封，作為供試品溶液；另取三氯甲烷適量，精密稱定，用二甲基甲酰胺定量稀釋製成每1mL中含2.4μg的溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法）測定，檢測器採用電子捕獲檢測器（ECD），其他色譜條件和頂空條件均同殘留溶劑項。分別取供試品溶液與對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峯面積計算，應符合規定。

取本品0.2g，精密稱定，置10mL量瓶中，加三氯甲烷溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取二甲基甲酰胺適量，精密稱定，用三氯甲烷定量稀釋製成每1mL中約含17.6μg的溶液，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法測定，以聚乙二醇為固定液，柱温100℃，檢測器温度250℃，進樣口温度200℃。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1μL，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算，應符合規定。

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%。

取本品1.0g，依法檢查，遺留殘渣不得過0.1%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH 第二法），含重金屬不得過百萬分之十。 ^[3] 

取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸10mL，振搖使溶解，加醋酐20mL，再加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於25.73mg的C₃₃H₃₀N₄O₂。 ^[3] 

本品主要成分為替米沙坦。 ^[4] 

化藥及生物製品 >> 循環系統藥物 >> 抗高血壓藥 >> 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥 ^[4] 

本品為膠囊劑，內容物為白色或類白色顆粒。 ^[4] 

用於原發性高血壓的治療。 ^[4] 

成人：應個體化給藥，常用初始劑量為每次一片（40mg），每日一次。在20～80mg的劑量範圍內，替米沙坦的降壓療效與劑量有關。若用藥後未達到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg，每日一次。

本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類利尿藥與本品有協同降壓作用。

因替米沙坦在療程開始後四至八週本品才能發揮最大藥效，因此若欲加大藥物劑量時，應對此予以考慮。

腎功能不全的病人輕或中度腎功能不良的病人：服用本品不需調整劑量。替米沙坦不通過血過濾消除。

肝功能不全的病人輕或中度肝功能不全的病人：本品用量每日不應超過40mg。老年人服用本品不需調整劑量。

兒童和青少年對於兒童和18歲以下的青少年：本品的安全性及有效性數據尚未建立。 ^[4] 

在安慰劑對照試驗中，替米沙坦（41.4%）的不良事件總髮生率和安慰劑（43.9%）相似。不良事件的發生和劑量無相關性，與患者性別、年齡和種族亦無關。以下所列的不良反應是從臨牀試驗中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計得到的。不良反應按發生頻率分為：

非常常見（>1/10）；

常見（>1/100，<1/10）；

少見（>1/1000，<1/100）；

罕見（>1/10000，<1/1000）；

非常罕見（<1/10000）。

全身反應：常見：後背痛（如坐骨神經痛）、胸痛、流感樣症狀、感染症狀（如泌尿道感染包括膀胱炎）；少見：視覺異常、多汗。

中樞和外周神經系統：常見：眩暈。

胃腸道系統：常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂；少見：口乾、胃腸脹氣。

肌肉骨骼系統：常見：關節痛、腿痙攣或腿痛、肌痛；少見：腱鞘炎樣症狀。

神經系統：少見：

焦慮。呼吸系統：常見：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎。

皮膚和附件系統：常見：皮膚異常如濕疹。

另外，自替米沙坦上市後，個別病例報告發生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑鬱、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細胞增多症、血小板減少症、虛弱、工作效率下降。

與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數病例報道出現血管性水腫、蕁麻症和其它相關不良反應。

實驗室發現：與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發現血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低於安慰劑。 ^[4] 

對本品活性成分及任一種賦形劑成分過敏者；

妊娠中末期及哺乳者；

膽道阻塞性疾病患者；

嚴重肝功能不全患者；

嚴重腎功能不良患者（肌酐清除率<30ml/分鐘）。 ^[4] 

本品不得用於膽汁淤積、膽道阻塞性疾病或嚴重肝功障礙的患者，因為替米沙坦絕大部分通過膽汁排泄，而這些患者對本品的清除率可能降低。本品應慎用於輕中度肝功能不全患者。

對於雙側腎動脈狹窄或單側功能腎腎動脈狹窄的病例，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物其導致嚴重的低血壓和腎功能不全的危險性增高。腎功能不全和腎移植患者

本品不得用於嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率<30mL/分鐘）。對於腎功能不全的患者，使用本品期間，應定期檢測血鉀水平及血肌酐值。尚無新近進行腎移植後短期內的患者使用本品的資料。

血容量不足患者

對於因使用強利尿劑治療、限鹽飲食、噁心或嘔吐引起血容量不足或血鈉水平過低的患者，服用本品，特別是初次服用後，可能導致症狀性低血壓。因而，在使用本品之前，應先糾正血鈉及血容量水平。

對於血管張力以及腎功能主要依賴於腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的病人(如嚴重充血性心力衰竭或包括腎動脈狹窄的潛在腎臟疾病的患者)，使用可影響該系統的藥品，可引起急性低血壓，高氮血癥，少尿，或罕見急性腎功能衰竭。

症抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抗高血壓藥物通常對原發性醛固酮增多症的患者無效，因此本品不推薦用於該類患者。

主動脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病：

與使用其他血管擴張劑相同，主動脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品應特別注意。

電解質不平衡、高鉀血癥

使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥品，可能引起高鉀血癥，尤其對於腎功能不良和/或心衰及糖尿病患者。但對於有此危險性的患者，服用本品期間，應嚴密監測血鉀水平。基於使用其它影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物的經驗，本品與保鉀類利尿藥、鉀離子補充劑、含鉀的鹽替代品或其它可升高血鉀水平的藥物（如肝素）合用可致血鉀水平升高，因此與本品合用應謹慎

與血管緊張素轉換酶抑制劑相類似，本品與其它血管緊張素拮抗劑的降壓效果在黑人低於對其他人種的療效，這可能與黑人高血壓人羣的低腎素狀態佔較高優勢有關。和其它抗高血壓藥物一樣，對於患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗塞或中風。

未研究本品對駕駛和操作機器的影響。但是在駕駛或操作機器時必須注意，抗高血壓治療有時會引起頭暈和瞌睡。 ^[4] 

孕婦及哺乳期婦女用藥

尚無足夠數據顯示本品能否用於妊娠婦女。動物試驗未顯示致畸性，但顯示胚胎毒性。因此，慎重起見，在妊娠前三個月不要使用替米沙坦。在計劃妊娠之前，應採取適宜的替代療法。在妊娠的中末期（第二及第三個三個月期間），直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可以導致胎兒的損傷甚至死亡，因此替米沙坦禁用於妊娠中末期。一旦確診妊娠，應儘快停用本品。

由於本品是否經乳汁排出尚不得而知，故哺乳期間禁用本品。 ^[4] 

鋰劑鋰劑與血管緊張素轉換酶抑制劑合用，可引起可逆性的血鋰水平升高和毒性反應。也有個別病例是鋰劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用引起的。因此，鋰劑和本品合用須慎重。如需合用，則合用期間應監測血鋰水平。

有些藥物可影響血鉀水平或引起高血鉀症（如ACE抑制劑、保鉀類利尿藥、鉀離子補充劑、含鉀的鹽替代品、環孢菌素A或其它藥物如肝素鈉）；如果本品需與這些藥物合用，建議監測血鉀水平。基於使用其它影響腎素-血管緊張素系統藥物的經驗，本品與上述藥物合用，可致血鉀水平升高。

藥代動力學試驗已經研究了本品與地高辛、華法林、氫氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、撲熱息痛、氨氯地平等藥物的相互作用。可升高地高辛平均波谷谷血藥濃度20%（個別病例升高39%），因此須監測地高辛血漿濃度。

本品可加強其他抗高血壓藥物的降壓效果。

基於其藥理學特性，下述藥物可加強抗高血壓藥物包括替米沙坦的降壓效果：巴氯芬、氨磷汀。另外，酒精、巴比妥類藥物、鎮靜安眠藥或抗抑鬱劑可增強體位性低血壓效應。

當與替米沙坦合用時，辛伐他汀代謝物（辛伐他汀酸）的c_max有輕度升高（1.34倍）且消除加速。 ^[4] 

尚無過量使用的病例報告。替米沙坦過量最可能的表現是低血壓和心動過速；心動過緩也可能發生。替米沙坦不能經血液透析消除。一旦發生過量，應對患者做密切觀察，並做對症和支持治療。治療應根據服藥的時間和症狀的嚴重性，推薦的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭治療過量可能有效。應密切監測血電解質和肌酐。若發生低血壓，患者應平卧，並儘快補充鹽分和擴容。 ^[4] 

替米沙坦是一種口服起效的，特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT1型）拮抗劑。與血管緊張素Ⅱ受體AT1亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）呈高親和性結合。該結合作用持久。但無任何部分激動劑量效應。由於替沙米坦導致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能樸直的受體過度刺激效應亦不可知。替米沙坦不抑制人全血漿腎素，亦不阻斷離子通道。血管緊張素轉移酶（激Ⅱ）亦可解緩激肽，由於替米沙坦不抑制血管緊張素置換酶，故不會出現緩激肽作用增強導致的不良反應。替米沙坦對其他受體（包括AT2和其它特徵更少的AT受體，功能尚不清楚）無親和力。

在人體，給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高，抑制效應持續24小時，在48小時仍可測到。

首劑替米沙坦後3小時內降壓效應逐漸明顯。在治療開始後4周可獲得最大降壓效果，並可在長期治療中維持。

在臨牀前安全性研究中所用的劑量，與臨牀治療劑量相當，能引起紅細胞指數（紅細胞，血紅蛋白，紅細胞壓積）降低和腎臟血液動力學改變（血尿素氮與肌酐增加）以及血壓正常的動物血鉀升高。在狗可見腎小管擴張及萎縮。大鼠和狗也可見消化道粘膜損傷（糜爛，潰瘍或炎症）。這些藥理學不良反應，從臨牀前研究得知是血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑共有的反應，可以使用口服鹽類補充劑預防。

在上述兩個種屬都可見血漿腎素活性增高與腎小球近球細胞肥厚/增生。上述變化，亦是血管緊張素轉換酶抑制劑和其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑共有的反應，無臨牀特異性。動物實驗顯示替米沙坦對於胎仔產後發育有些潛在的不良影響，包括體重減輕，睜眼延遲，死亡率增高。

體外實驗未發現致突變性和相關的誘變活性，在小鼠和大鼠實驗中未發現致癌性。

動態血壓檢測顯示，服藥後降壓效果持續超過24小時，包括下次給藥前的4小時。這一結果在安慰劑對照的臨牀實驗研究中得到證實：服用替米沙坦40mg和80mg後波谷與波峯的比值持續地在80%以上。

恢復到基線SBP有明顯的劑量-時間依賴關係。此方面關於DBP的數據不一致。對於高血壓患者，替米沙坦可降低收縮壓及舒張壓而不影響心率。替米沙坦的抗高血壓效果與其它類型的抗高血壓代表藥物具有可比性。（臨牀實驗研究進行了替米沙坦與氨氯地平，阿替洛爾，伊那普利，雙氫氯噻嗪，氯沙坦和賴諾普利的比較。）替米沙坦治療如突然中斷，數天後血壓逐漸恢復到治療前水平，不出現反跳性高血壓。在直接比較兩種抗高血壓藥物的臨牀實驗研究中，替米沙坦治療組的患者乾咳發生率顯著低於血管緊張素轉換酶抑制治療組。

替米沙坦對於改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。 ^[4] 

口服後，替米沙坦被迅速吸收，絕對生物利用度平均值約為50%。替米沙坦與食物同時攝入時，藥時曲線下面積（AUC0-∞）面積減少6%（40mg劑量）到19%（160mg劑量）。空腹或飲食狀態下服用替米沙坦3小時後血漿濃度近似。AUC的輕度降低不會引起療效降低。劑量和血漿水平無線性關係。在40mg以上劑量時出現c_max與AUC輕度的不成比例增高。性別不同，血漿濃度不同。女性與男性相比c_max與AUC分別高出近2-3倍。

替米沙坦大部分與血漿蛋白結合（>99.5%），主要是白蛋白與α1-酸糖蛋白。平均穩態表觀分佈容積（VSS）約為500L。

替米沙坦通過母體化合物與葡糖苷酸結合代謝。結合產物無藥理學活性。

替米沙坦按照二次冪藥代動力學消除，最終清除半衰期>20小時。最大血漿濃度（c_max）不隨劑量增加而成比例增加，藥時曲線下面積（AUC）也不完全隨劑量增加而成比例增加。以推薦劑量服用時，未見臨牀相關的替米沙坦蓄積作用。血漿濃度女性高於男性，但對療效無影響。

口服（或靜注）時替米沙坦幾乎完全隨糞便排泄，主要以未改變的化合物形式排出。累積尿液排泄小於劑量的2%。總血漿清除率（CLtot）（約1000mL/min）與肝血流（約1500mL/min）相比較高。

替米沙坦藥代動力學在老年人和年輕人無差別。

進行透析的腎功能不全患者血漿濃度較低。替米沙坦在腎功能不全患者與血漿蛋白高度結合，透析不能清除。

替米沙坦半衰期不變。肝功能不全患者藥代動力學研究顯示肝功能不全患者絕對生物利用度增加約為100%。清除半衰期在肝功能不全患者不變。 ^[4]