肝素鈉

1、預防血栓形成和栓塞，如深部靜脈血栓、心肌梗死、肺栓塞、血栓性靜脈炎及術後血栓形成等。

2、治療各種原因引起的彌散性血管內凝血（DIC），如細菌性膿毒血癥、胎盤早期剝離、惡性腫瘤細胞溶解所致的DIC，但蛇咬傷所致的DIC除外。早期應用可防止纖維蛋白原和其他凝血因子的消耗。

3、其他體內外抗凝血，如心導管檢查、心臟手術體外循環、血液透析等。

靜注或肌注：0.5萬～1萬單位/次，4～12小時1次。靜滴：每24小時1～2萬單位加入5%葡萄糖水中或生理鹽水中滴注，每分鐘20～50滴。

1、最常見出血，可能發生任何部位。

2、常見寒戰、發熱、蕁麻疹等過敏反應。

3、長期用藥可致脱髮和短暫的可逆性禿頭症、骨質疏鬆和自發性骨折。

4、注射局部可見局部刺激、紅斑、輕微頭痛、血腫、潰瘍等。肌內注射後更嚴重，因此不宜肌內注射。

5、尚見短暫的血小板減少症。肝素誘發的血小板數減少（HIT）是由於肝素-血小板4因子抗體複合物結合於血小板4因子受體所致。可激活血小板聚集，造成小動脈栓塞。雖少見，但可致死。如出現HIT應立即停用肝素。

用藥期間應定時測定凝血時間。60歲以上老人對本品更為敏感，應減少用量，並加強監測。妊娠期婦女僅在有明確適應證時，方可用本品。本品不分泌入乳汁。肌內注射或皮下注射刺激性較大，應選用細針頭做深部肌內或皮下脂肪組織內注射。

對肝素過敏、有出血傾向及凝血機制障礙者（如血友病、紫癜、血小板減少），消化性潰瘍、創傷、先兆流產及產後出血者，嚴重高血壓、顱內出血、細菌性心內膜炎、活動性結核、內臟腫瘤、嚴重肝腎功能不全者，外傷及手術後患者均禁用。

1、肝素與下列藥物合用，可加重出血危險：香豆素及其衍生物、阿司匹林及非甾體消炎鎮痛藥、雙嘧達莫、右旋糖酐、腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、鏈激酶等。

2、肝素並用碳酸氫鈉、乳酸鈉等糾正酸中毒的藥物可促進肝素的抗凝作用。

3、肝素與透明質酸酶混合注射，既能減輕肌注痛，又可促進肝素吸收。但肝素可抑制透明質酸酶活性，故兩者應臨時配伍使用，藥物混合後不宜久置。

4、肝素可與胰島素受體作用，從而改變胰島素的結合和作用。

5、不能與鹼性藥物合用。

説明：上述內容僅作為介紹，藥物使用必須經正規醫院在醫生指導下進行。

本品系自豬腸黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的鈉鹽，是由不同分子量的糖鏈組成的混合物，由α-D-氨基葡萄糖（N-硫酸化，O-硫酸化或N-乙酰化）和O-硫酸化糖醛酸（α-L-艾杜糖醛酸或β-D葡萄糖醛酸)交替連接形成聚合物，具有延長血凝時間的作用。按乾燥品計算，本品每1mg抗Ⅱa因子的效價不得少於180IU，抗X_a因子效價與抗Ⅱa因子的效價比應為0.9~1.1。

本品應從檢疫合格的豬腸黏膜中提取，並對肝素的動物來源進行種屬鑑別，生產過程應符合現行版《藥品生產質量管理規範》要求。生產工藝應經病毒滅活驗證，並能有效去除有害的污染物。

本品為白色或類白色的粉末，極具引濕性。

本品在水中易溶。

取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含40mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度應不小於+50°。

1、取本品，照效價測定項下的方法測定，抗X_a因子效價與抗Ⅱa因子效價比應為0.9~1.1。

2、取本品適量，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液，作為供試品溶液。照有關物質項下的方法測定，對照品溶液（3）色譜圖中，硫酸皮膚素峯高與肝素和硫酸皮膚素峯之間谷高之比不得少於1.3，供試品溶液色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液（3）主峯的保留時間一致，保留時間相對偏差不得過5.0%。

3、本品的水溶液顯鈉鹽鑑別1的反應（通則0301）。

照分子排阻色譜法（通則0514）測定。

供試品溶液：取本品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含5mg的溶液。

對照品溶液：取肝素分子量對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含5mg的溶液。

系統適用性溶液：取肝素分子量系統適用性對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含5mg的溶液。

色譜條件：以親水改性鍵合硅膠為填充劑（TSK預柱，6mm×40mm，TSKgel G4000SWXL，7.8mm×300mm，TSKgel G3000SWXL，7.8mm×300mm，串聯使用），以0.1mol/L醋酸銨溶液為流動相，流速為每分鐘0.6mL，柱温為30℃，示差折光檢測器，進樣體積25μL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，主峯與溶劑峯能夠徹底洗脱，重均分子量應在標示值±500範圍內。

測定法：取對照品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。準確計算對照品溶液色譜圖中肝素峯的總面積（不包括鹽峯）及每個點的累積峯面積百分比，確定與肝素分子量對照品附帶的寬分佈標樣表中累積峯面積百分比最接近點的保留時間及對應的分子量，以保留時間為橫座標，分子量的對數值為縱座標，使用GPC軟件，擬合三次方程，建立校正曲線，相關係數應不小於0.990。

另取供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按下式計算本品的重均分子量。

式中，RI_i為洗脱的i級分的物質量，即示差色譜圖的峯高；

M_i為由校正曲線計算得出的i級分的分子量。

限度：重均分子量應為15000~19000，分子量大於24000的級分不得大於20%，分子量8000~16000的級分與分子量16000~24000的級分比應不小於1.0。

取本品，照氮測定法（通則0704第二法）測定， 按乾燥品計算，本品總氮（N）含量應為1.3%~2.5%。

取本品0.10g，加水10mL溶解後，依法測定（通則0631），pH值應為5.0~8.0。

取本品0.50g，加水10mL溶解後，溶液應澄清無色，如顯渾濁，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在640nm的波長處測定吸光度，不得過0.018，如顯色，與黃色1號標準比色液（通則0901第一法）比較，不得更深。

取本品，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含4mg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401），在260nm的波長處測定吸光度，不得過0.10。

照蛋白質含最測定法（通則0731第二法）測定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含30mg的溶液。

對照品溶液：取牛血清白蛋白對照品適量，精密稱定，分別加水溶解並定量稀釋製成每1mL中各約含0、10μg、20μg、30μg、40μg與50μg的溶液。

限度：按乾燥品計算，含蛋白質不得過0.5%。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含100mg的溶液，渦旋混合至完全溶解，精密量取0.5mL，加1mol/L鹽酸溶液0.25mL與25%亞硝酸鈉溶液0.05mL，振搖混勻，反應40分鐘，加1mol/L氫氧化鈉溶液0.2mL終止反應。

對照品溶液（1）：取肝素對照品0.25g，精密稱定，精密加水2mL，渦旋混勻至完全溶解。

對照品溶液（2）：精密量取對照品溶液（1）1.2mL，加2%硫酸皮膚素對照品0.15mL與2%多硫痠軟骨素對照品0.15mL。

對照品溶液（3）：取對照品溶液（2）0.1mL，用水稀釋至1mL。

對照品溶液（4）：取對照品溶液（1）0.4mL，加水0.1mL，混勻，加1mol/L鹽酸溶液0.25mL與25%亞硝酸鈉溶液0.05mL，振搖混勻，反應40分鐘，加1mol/L氫氧化鈉溶液0.2mL終止反應。

對照品溶液（5）：精密量取對照品溶液（2）0.5mL，加1mol/L鹽酸溶液0.25mL和25%亞硝酸鈉溶液0.05mL，振搖混勻，反應40分鐘，加1mol/L氫氧化鈉溶液0.2mL終止反應。

色譜條件：以烷醇季銨為功能基的乙基乙烯基苯-二乙烯基苯聚合物樹脂為填充劑（ASll-HC 陰離子交換柱，2mm×250mm，與AGll-HC保護柱，2mm×50mm，或其他適宜的色譜柱），以0.04%磷酸二氫鈉溶液（用磷酸調節pH值至3.0，0.45µm濾膜過濾，臨用前脱氣）為流動相A，以高氯酸鈉-磷酸鹽溶液（取高氯酸鈉140g，用0.04%磷酸二氫鈉溶液溶解並稀釋至1000mL，用磷酸調節pH值至3.0，0.45µm濾膜過濾，臨用前脱氣）為流動相B，按下表進行線性梯度洗脱，流速為每分鐘0.22mL，檢測波長為202nm，進樣體積20µL。

系統適用性要求：對照品溶液（4）色譜圖中應不出現肝素峯，對照品溶液（5）色譜圖中硫酸皮膚素與多硫痠軟骨素色譜峯的分離度不得小於3.0。

測定法：精密量取供試品溶液，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中硫酸皮膚素的峯面積不得大於對照品溶液（5）中硫酸皮膚素的峯面積（2.0%），除硫酸皮膚素峯外，不得出現其他色譜峯。

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

內標溶液：稱取正丙醇適量，用水定量稀釋製成每1mL中約含80µg的溶液。

供試品溶液：取本品約2.0g，精密稱定，置10mL量瓶中，加內標溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取3mL，置預先加有氯化鈉0.5g的頂空瓶中，密封。

對照品溶液：取甲醇、乙醇、丙酮適量，精密稱定，用內標溶液定量稀釋製成每1mL中約含甲醇400µg、乙醇400µg與丙酮80µg的混合溶液，精密量取3mL，置預先加有氯化鈉0.5g的頂空瓶中，密封。

色譜條件：採用6%氰丙基苯基-94%二甲基聚硅氧烷（或極性相似）為固定液的毛細管柱為色譜柱，起始温度為40℃，維持4分鐘，以每分鐘3℃的速率升温至58℃，再以每分鐘20℃的速率升温至160℃，進樣口温度為160℃，檢測器温度為250℃，頂空瓶平衡温度為90℃，平衡時間為20分鐘。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，出峯順序依次為甲醇、乙醇、丙酮、正丙醇，相鄰各色譜峯間分離度均應符合規定。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按內標法以峯面積計算，甲醇、乙醇與丙酮的殘留量均應符合規定。

取本品，置五氧化二磷乾燥器內，在60°C減壓乾燥至恆重，減失重量不得過5.0%（通則0831）。

取本品0.50g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣應為28.0%~41.0%。

照原子吸收分光光度法（通則0406第一法）測定。

鹽酸溶液：0.1mol/L鹽酸溶液（每1mL中含氯化豔1.27mg）。

供試品溶液：取本品約50mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加鹽酸溶液溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：精密量取鈉單元素標準溶液（每1mL中含Na 200µg），用鹽酸溶液分別定量稀釋製成每1mL，中約含鈉25µg、50µg、75µg的溶液。

在330nm的波長處分別測定各對照品溶液和供試品溶液的吸光度。

按乾燥品計算，含鈉（Na）應為10.5%~13.5%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之三十。

取本品，依法檢查（通則1143），每1單位肝素中含內毒素的量應小於0.010EU。

照肝素生物測定法（通則1208抗Ⅱa因子/抗X_a因子效價測定法），即得。

照肝素生物測定法（通則1208Ⅱa因子/抗X_a因子效價測定法），即得。

抗Ⅱa因子效價應為標示值的90%~110%，抗X_a因子效價與抗Ⅱa因子的效價比應符合規定。

抗凝血藥。

密封，在乾燥處保存。

1、肝素鈉乳膏。

2、肝素鈉注射液。 ^[1]