生酮飲食

癲癇（epilepsy）是大腦神經元突發性異常放電導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。而癲癇發作，是指腦神經元異常和過度同步化放電所造成的臨牀現象，其特徵是突然和一過性症狀。由於異常放電的神經元在大腦中的部位不同而有多種多樣的表現，可以是運動感覺精神或自主神經的伴有或不伴有意識或警覺程度的變化。

國際上普遍認為新型抗癲癇僅對30－40%的難治性癲癇兒童對有效（發作減少50%以上）；而生酮飲食對50-80%的難治性癲癇兒童對有效，30%的兒童可減少90%的發作，10-20%的患者可完全控制發作，故其療效類似或略高於當下任何一種新型抗癲癇藥。通常接受飲食治療的年齡是1-10歲，但不排除其他年齡患者試用。許多患者能減少抗癲癇藥的應用，減少藥物副作用，並能改善認知和行為障礙。

自從1921年生酮飲食被首次應用於癲癇治療以來，它已被證明是一種有效的療法。但隨着新抗癲癇藥的出現，人們對它的熱情開始減低，然而近二十年來，儘管各種新型抗癲癇藥的不斷問世，人們發現這些藥物並不能治癒所有的癲癇，難治性癲癇的比例始終在30%左右，於是生酮飲食作為一種有效的療法又得到了人們的重視。

有些醫生曾經認為：生酮飲食由於特殊的食物比例配置，較難堅持，但實際上當癲癇發作控制後，患者多能良好耐受。

有些醫生把生酮飲食當作多種治療無效後的最後選擇，事實上當癲癇患者對兩或三種抗癲癇藥無反應的時候，生酮飲食就可以考慮適用了。對某些特殊癲癇發作的患者如：肌陣攣、失張力發作癲癇，生酮飲食可以作為首選療法。而在很多藥物治療無效後，它確實還有效。有研究發現：即使在6種抗癲癇藥物治療無效的情況下，30%的患者在治療1年後仍能減少90%的發作。

有些醫生認為生酮飲食是一個高脂飲食，可能會引起高脂血症、心臟病和中風。實際上還沒有發現增加心臟病和中風發病風險的證據。 ^[1] 

早在19世紀20年代，美國醫生Hugh Conklin採用禁食而不禁水的辦法治療癲癇患兒，取得了很高的治療成功率，較多患者很長時間無癲癇發作。

1921年，美國Mayo Clinic的Wilder 醫生首先提出一種生酮飲食（高脂肪、低碳水化合物飲食）可模擬飢餓的代謝效果。

1924年美國Peterman醫生報道，應用該生酮飲食最初治療的17例病人中有10例癲癇發作完全控制，其中9例僅用生酮飲食。

1939年新的抗癲癇藥物苯妥因（大侖丁）問世，癲癇新的藥物治療時代開始了，與藥物比較，生酮飲食相對複雜、昂貴。當苯巴比妥以及苯妥英鈉治療癲癇有效時，人們對飲食治療的興趣就減退了。

20世紀90年代早期：生酮治療新時代的開始得益於一位好萊塢製片人――亞伯拉罕，他的兒子查理患頑固性癲癇，花費10萬美元經多種藥物和其他治療無效，醫生告知患者預後為持續癲癇發作、進行性發育衰退。然後他得知生酮飲食療法，到約翰霍普斯金醫院開始了飲食治療，不服藥物，取得了完全無癲癇發作的效果，並堅持生酮飲食多年，能上學，過着正常幸福的生活。為了讓更多的父母知道生酮飲食，亞伯拉罕創立了查理基金，出版了一部生酮飲食的專著，為病人和醫生拍了一部關於生酮飲食的電影，拍了部電視版的電影“先採用無害的方法”，還資助了一個由7箇中心參與的生酮飲食研究。

1996年起，約翰霍普斯金醫院的作者報道了150例癲癇患兒，採用生酮飲食治療3，6，12月，以及3到6年隨訪情況。結果很有戲劇性。自1920年代以來，對不同的年齡組、不同的癲癇頻率、不同的國家報道的生酮飲食的療效結果基本一致。生酮療法在世界範圍內已得到較廣泛的開展，已有45個國家約80箇中心可提供生酮飲食治療。 ^[2] 

腦的能量代謝和酮體代謝

在進食過程中，葡萄糖通過促進葡萄糖轉運載體（facilitated glucose transporter，GLUT1）進入腦部。在禁食過程中，脂肪酸為肌肉和其他組織提供能量，但它不能進入腦部。由脂肪酸產生的酮體和肝臟中的生酮氨基酸（ketogenic amino acids，ketogenesis）通過轉運載體（MCT1 transporter）進入大腦為其提供另一種能量。“酮體”包含了3種成分：乙酰乙酸, β-羥丁酸, 丙酮。新生兒、幼童較成人更易產生和利用腦部酮體3-4倍。 ^[3] 

生酮飲食是一個高脂、低碳水化合物和適當蛋白質的飲食，它模擬了人體飢餓的狀態。脂肪代謝產生的酮體作為另一種身體能量的供給源可以產生對腦部的抗驚厥作用。其具體的抗驚厥機制還不清楚。一般認為可能有以下幾方面

1． 改變腦的能量代謝方式。

2． 改變細胞特性，降低興奮性和,緩衝癲癇樣放電。

3．改變神經遞質, 突觸傳遞, 神經調質的功能。

4． 改變腦的細胞外環境, 降低興奮性和同步性。

適用於所有年齡段的各種發作類型的難治性癲癇患者。 ^[4] 

療效最好的癲癇綜合症有：嚴重嬰兒肌陣攣性癲癇、肌陣攣失張力癲癇。

療效較好的的癲癇綜合症有：嬰兒痙攣症、結節性硬化。

文獻報道有效的的癲癇綜合症有：Lafora 疾病，獲得性癲癇失語症，亞急性硬化性全腦炎。

個案報道有效的疾病有：磷酸果糖激酶缺乏症，Ⅴ型糖原病，線粒體呼吸鏈複雜疾病。

由於葡萄糖不能進入腦內，導致癲癇發作、發育遲緩和複雜的運動障礙。

以上兩者（2，3）為首選治療。

生酮飲食加高強度間歇訓練法，提高了志願者的依從性，降低了體重和腹圍，效果比常規飲食組好。 ^[6] 

由於生酮飲食是以脂肪取代葡萄糖作為能量來源的療法，故凡是患有脂肪酸轉運和氧化障礙的疾病均是禁忌症。

肉毒鹼棕櫚酰基轉移酶 I 或 II 缺乏症

肉毒鹼轉移酶Ⅱ缺乏症

β-氧化缺乏症

中鏈酰基脱氫酶缺乏症

長鏈酰基脱氫酶缺乏症

短鏈酰基脱氫酶缺乏症

長鏈 3-羥基脂酰輔酶缺乏症

中鏈3-羥基脂酰輔酶缺乏症

丙酮酸羧化酶缺乏症

以上患者主要表現為發育遲緩，心肌病，低張力，運動後易疲勞，肌紅蛋白尿，當患者有以上臨牀表現時，應做遺傳代謝病篩查，以排除上述疾病。

重度營養不良者；準備手術患者；家屬缺乏耐心。

肌萎縮側索硬化症

腦腫瘤和腦外傷

在開始生酮飲食前，需要詳細的病史和檢查，以評價發作類型；排除生酮飲食的禁忌症；估計易導致併發症的危險因素（如：存在腎結石、家族性血脂異常、嚴重肝臟疾病、慢性代謝性酸中毒、進食困難等）；另外要注意患者所服藥物是否含糖，必要時更換。因此在進行初期，需要完善以下檢查。

如果患者能產生酮症的話，一般都能耐受低血糖，如果出現神經系統症狀的過分低血糖，可口服適量碳水化合物（如100－200ml橘子汁）。

查血氣分析，如果PH正常，繼續生酮飲食。如果PH低（非代償性酸中毒），降低生酮飲食的比例或口服適量碳水化合物（如100－200ml橘子汁）。

檢查是否有食用其他碳水化合物（如牙膏，飲料，含糖藥物等）

查血氣分析，如果PH低且酮體高（非代償性酸中毒），處理見上（過分酮症）；如果酮體低，查血糖。

一般為短暫性的，能在1－2周內消失。注意有無合併應用其他致嗜睡的藥物（如魯米那，安定）。

如在開始生酮飲食的早期即出現發作增多，需考慮立即停用。如果酮體在所需範圍，而發作無減少，應用1-3月後，確認無效，可予葡萄糖終止生酮飲食。如果發作時間很長，予安定5－10mg靜推。

在開始的階段應與家屬保持較密切的聯繫，直到家屬對該療法較有信心且可以穩定維持。以後可以3－6月隨訪一次。隨訪的項目包括對患兒營養狀況的評估，根據身高、體重和年齡調整食物熱量和成分，檢測副作用，進行必要的實驗室檢查。（參考表5。）2歲以下或有營養障礙的患兒還應增加隨訪次數。

堅持服用1-3月，再評價生酮飲食是否有效。

如果無效，應逐漸降低生酮飲食的比例，如由4：1至3：1至2：1，直到酮症消失。

如果有效，可維持生酮飲食2－3年。有報道最長服用超過10年。然後可逐漸停用。方法是每2－3月降低一次生酮飲食的比例，直到酮症消失。對於Glu-1、PDH缺乏症和結節性硬化的患者應延長治療時間。對於發作完全控制的患者，80%的人在停止生酮飲食後仍可保持無發作。復發的危險因素包括；腦電圖的癲癇放電、神經影像學的結構異常，結節性硬化。在減量過程中出現發作復發增多時，可重新回到原來的比例，大多數患者（58%）可以重新獲得發作控制。

生酮飲食並不一定要求最終停止，有些家屬堅持一直採用此方法進食。對於年長的兒童和青少年難以耐受4：1的比例時，降低比例為2：1或1：1維持進食有時也是有效的方法。

生酮飲食並不是完全沒有風險的，應綜合評價癲癇發作及大量抗癲癇藥物對患兒的影響與生酮飲食副作用的利弊。

總體來説，嚴重的副作用很少，即使有一些輕微的副作用，大多數患兒也不需停止，但醫生仍有必要對以下的副作用進行監測。

1 噁心

2 嘔吐

3 低血糖

4 酸中毒

5 睏倦

6 脱水

7 拒食

這些副作用多是一過性的，可以有效處理。

發生率：5－6%。

診斷：腎B超或通過血尿發現

治療：避免液體限制

鹼化尿液（枸櫞酸鉀）

碎石（很少需要）

停用碳酸酐酶抑制劑（如乙酰唑胺，妥泰）

發生率：經常發生

診斷：臨牀表現

治療：增加纖維攝入

增加液體攝入

診斷：脂肪增多的體形

治療：降低生酮飲食的比例

升高多不飽和的脂肪酸的比例

如果血脂一直升高又沒有其他明確的可解釋原因，建議篩查父母血脂

診斷：對照正常兒童生長表格；骨齡測定

治療：增加蛋白質、維生素和礦物質攝入，尤其是鈣 。

診斷：監測血鈣、甲狀旁腺素和骨密度

治療：增加合適的鈣質補充

其他生酮飲食治療期間曾報道的副作用

# 每種病因各有1例診斷為丙酮酸脱氫酶缺乏症

在生酮飲食的啓動期，禁食並不是必須的，它只不過能更快的使患者達到酮症，如果臨牀需要完全可以不禁食。

早期的文獻曾推薦限制液體攝入對生酮飲食的重要性，但當下其作用還未完全明確。且它可能增加腎結石的風險，故多數癲癇中心不推薦液體限制，而推薦在一天中少量多次飲水。

左旋肉鹼是脂肪酸代謝必須的輔助因子，它促進並參與機體脂肪代謝，保護細胞膜的穩定性，具有多種重要的生理作用，是世界衞生組織推薦的特殊氨基酸類維生素之一。曾有文獻報道在生酮飲食中產生繼發性肉鹼缺乏症，產生虛弱、無力、肌張力降低等症狀，雖然不多，但多數癲癇中心常規進行肉鹼濃度監測或常規補充(100mg/kg/d)。

生酮飲食與抗癲癇藥物的相互作用當下瞭解不多，尚未見到生酮飲食與抗癲癇藥之間有明顯相互作用的報道，生酮飲食也不會影響抗癲癇藥的血藥濃度。苯巴比妥、苯二氮卓類可能療效加強。

但在啓動生酮飲食的時候，一般要求繼續維持原有的抗癲癇藥。

理論上認為丙戊酸作為一種短鏈脂肪酸可能會加強脂肪酸的氧化，加重肝功能損害的風險，但最近的臨牀研究(Lyczkowski et al.)證實兩者合用是安全的。

生酮飲食會產生一過性無症狀性酸中毒，與碳酸酐酶抑制劑（乙酰唑胺、妥泰、唑尼沙胺）合用時更易降血低血碳酸氫鹽濃度，因此，在治療早期，有必要監測血碳酸氫鹽濃度，產生明顯症狀（如嘔吐、虛弱）時要適當補充碳酸氫鹽，尤其是與碳酸酐酶抑制劑合用時。因此在生酮飲食有效後，可以首先考慮停用這些藥物，但在開始生酮飲食的啓動期則無此問題。如果生酮飲食治療確認有效，可以考慮在1-6月內逐漸減少/停用抗癲癇藥，但不要同時停用所有藥物，應一次停用一種藥物。如果藥物副作用大，也可更早期停用。但在停用苯巴比妥和苯二氮卓類藥物時要注意緩慢，因為停用它們更易引起發作反跳。

1歲內的患兒更易產生營養障礙和長期副作用，但也較易接受乳化的生酮飲食。因此對患兒需要更好的觀察其神經生長髮育，最好留在有生酮飲食經驗的癲癇中心內開展。

癲癇發作是結節性硬化患者的常見症狀，可見於80－90%的患者，大多在兒童期起病，約1/3的患者會發展成嬰兒痙攣症。嬰兒痙攣症是一個難治性癲癇綜合症，患者主要表現為頻繁的點頭樣癲癇發作，每天可達數次－數十次，言語和運動發育遲滯。在所有嬰兒痙攣症患者中，結節性硬化佔了10－20%。既往治療與結節性硬化相關的嬰兒痙攣症常用的方法為注射激素(ACTH)和使用抗癲癇藥(vigabatrin，VGB)，兩者都有較多的副作用。ACTH的主要副作用為激惹、水腫、高血壓、感染增加和胃腸道出血。VGB似乎對結節性硬化特別有效，但易引起不可逆的視野缺損，且嬰兒痙攣症的患者更為敏感。

除了嬰兒痙攣症外，其他任何形式的癲癇發作均可見於結節性硬化，而且也常常發展為難治性癲癇。如果單一的癲癇灶可以確定的話，手術切除是個很好的選擇，但這取決於是否找到這個單一病灶並能確定它與癲癇的相關性，這需要大量的術前評估檢查，難度較高，費用較大，且患者常常存在多個病灶，難以確定責任病灶，故不能選擇手術。

生酮飲食應用於治療難治性癲癇已有超過80年的歷史，其有效性和安全性已得到國際公認。由生酮飲食的領導者美國Johns Hopkins 醫院的 Eric H. Kossoff教授主持了一項應用生酮飲食治療12例結節性硬化患者的臨牀研究。結果顯示：在6個月的時候，92%的患者能減少大於50%的發作次數，67%的患者能減少大於90%的發作，42%的患者能完全控制發作，僅1例患者無效。67%的患者能減少抗癲癇藥物的使用。沒有患者出現腎結石，症狀性酸中毒和明顯的高脂血症。這是一個令人鼓舞的結果，因此在2009年的國際生酮飲食研討會上，26個專家一致認為：生酮飲食尤其適用於治療結節性硬化患者。

Kossoff教授認為：對結節性硬化伴發難治性癲癇的患者而言，生酮飲食是一個安全、有效、副作用小的療法。相比於手術和藥物治療而言，費用也不高，值得推廣。