阿達木單抗

阿達木單抗系在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組全人源化腫瘤壞死因子單克隆抗體注射液，由AbbVie Ltd（艾伯維）公司原研上市，商品名為修美樂。 ^[3] 

2010年，阿達木單抗（商品名：修美樂）首次獲准進口中國。目前修美樂在國內獲批4個適應症，即類風濕關節炎、強直性脊柱炎、斑塊狀銀屑病和多關節型幼年特發性關節炎。2019年5月，修美樂被CDE納入《中國第二批臨牀急需境外新藥名單》用於治療葡萄膜炎。 ^[3] 

2020年9月，信達生物製藥（蘇州）有限公司阿達木單抗（商品名：蘇立信）獲批上市，用於治療類風濕關節炎、強直性脊柱炎及銀屑病。2020年11月及12月，蘇立信新適應症獲批，用於治療多關節型幼年特發性關節炎、兒童斑塊狀銀屑病和對糖皮質激素應答不充分、需要節制使用糖皮質激素、或不適合進行糖皮質激素治療的成年非感染性中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎和全葡萄膜炎。 ^[4] 

在全球已批准用於治療包括類風濕關節炎、強直性脊柱炎、銀屑病、銀屑病關節炎、幼年特發性關節炎、克羅恩病（包括兒童克羅恩病）、潰瘍性結腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等十七種疾病。 ^[3] 

類風濕關節炎 (RA) 是一種以對稱性、多關節、小關節為主的慢性自身免疫性疾病，患病者的免疫系統會破壞健康關節，引發關節疼痛、腫脹、僵硬，產生疲勞和無力的症狀，晚期可強直和畸形、功能嚴重受損，並最終導致關節功能喪失。

修美樂與甲氨蝶呤合用，用於治療：對改善病情抗風濕藥（DMARDs），包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動性類風濕關節炎患者。修美樂與甲氨蝶呤聯合用藥，可以減緩患者關節損傷的進展（X線顯示），並且可以改善身體機能。與傳統的藥物相比，這類藥物的療效強且持久，能有效緩解疾病症狀、影像學進展及功能水平，且安全性良好，適用於各種類風濕關節炎患者。

強直性脊柱炎（AS）是以骶髂關節和脊柱附着點炎症為主要症狀的疾病。與HLA-B27呈強關聯。某些微生物（如克雷白桿菌）與易感者自身組織具有共同抗原，可引發異常免疫應答。強直性脊柱炎是四肢大關節，以及椎間盤纖維環及其附近結締組織纖維化和骨化，以及關節強直為病變特點的慢性炎性疾病。

修美樂用於常規治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者。有起效快，療效好的特點。大多數患者的病情可迅速獲得顯著改善，如晨僵、腰背痛、外周關節炎、肌腱末端炎、擴胸度、ESR和CRP等，應用一段時間後，患者的身體功能及健康相關生活質量明顯提高，特別是可使一些新近出現的脊柱活動功能障礙得到恢復。 ^[1] 

TNF是一種在炎症和免疫應答中自然出現的細胞因子。研究發現在RA患者的滑膜液中，TNF水平升高，並在病理性炎症和關節破壞方面起重要作用。本品可特異性地與TNF-α(結合並阻斷其與p55和p75細胞表面TNF受體的相互作用。在體外有補體存在的情況下，本品也可溶解表面TNF表達細胞。本品不與淋巴毒素(TNF-β)結合或使之失活。本品還對由TNF誘導或調節的生物應答起到調控作用，使造成白細胞位移的粘連分子的水平發生改變。

4項隨機雙盲研究對本品的有效性和安全性進行了評價。參與研究的患者年齡為18歲或以上，根據美國風濕病學會(ACR)標準被診斷為活動性RA。患者至少有6處腫脹和9處壓痛的關節。治療方案包括皮下給予本品聯合甲氨蝶呤(12．5～25mg，研究I和研究⋯)，或單獨給予本品(研究lI)，或本品與其他DMARD聯合使用(研究IV)。研究I包括271例患者，這些患者在使用其他DMARD治療時至少失敗1次但不超過4次，並且對甲氨蝶呤的應答不充分。入選患者每隔1周隨機給予本品(20、40或80mg)或安慰劑，連續給藥24周。

研究II包括544例患者，這些患者使用其他DMARDs治療時至少失敗1次。入選患者單獨給予本品(20或40mg)或安慰劑，每隔1周給藥或每週給藥，連續給藥26周。研究⋯包括619例患者，這些患者對甲氨蝶呤的應答不充分。患者每隔1周接受本品40mg或安慰劑，間隔週內注射安慰劑，或者每週給予本品20mg，共計52周。研究IV在636例患者中對安全性進行評價，這些患者沒有接受過DMARD，或是被允許維持已有的、至少穩定28天的治療。患者每隔1周隨機接受本品40mg或安慰劑，連續給藥24周。

研究I和研究⋯的結果類似；每隔1周接受本品40mg的患者獲得2O%、5O%和7O%ACR應答的百分比分別為65%、52%和24%。相比之下，6個月安慰劑組相應的應答百分比分別為13%、7%和3%(屍l研究IV中，每隔1周接受本品40mg治療並結合標準治療的患者，53%在24周時達到20%ACR應答，相比之下，接受安慰劑並結合標準治療的患者，僅為35%(P<0．001o未見本品與其他DMARD聯合使用導致的特異不良反應。

最嚴重的不良反應為重度感染、神經功能影響以及淋巴系統的某些惡性腫瘤。最常見的不良反應是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌疼痛。大多數注射部位反應輕微，無需停藥。

必須嚴密監測患者是否出現感染，包括結核，在感染未得到控制之前均不能開始本品治療。當患者出現新的嚴重感染或乙肝再激活時，應中斷本品治療，直到感染得到控制。具有感染復發病史或具有易於感染的情況、中樞神經系統脱髓鞘疾患、惡性疾病、輕度心衰的患者應慎用。治療期間出現血液系統異常，狼瘡綜合徵的症狀且雙鏈DNA抗體陽性的患者應立即停用。本品對駕駛和操作機器有輕微的影響。不推薦兒童、妊娠或哺乳期使用，在用藥期間至結束治療後至少5個月內，育齡女性應避孕，哺乳婦女不能哺乳。

1.感染

使用TNF拮抗劑的患者更易發生嚴重感染。肺功能受損可能增加感染髮生的風險。

在使用本品之前、期間及使用後，必須嚴密監測患者是否出現感染，包括結核。由於阿達木單抗的清除可能長達4個月，因此在此期間應持續進行監測。

無論是慢性活動性或局灶活動性感染，在感染未得到控制之前均不能開始本品治療。在有結核暴露史的患者和在結核或地方性真菌病（如，組織胞漿菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高風險的地區旅行的患者中開始接受本品治療之前，應對治療的風險和效益進行評估。治療過程中出現感染的患者應予以嚴密監測並對其進行全面的診斷評估。當患者出現新的嚴重感染或膿毒症時，應中斷本品治療，採用適當的抗菌藥或抗真菌藥治療，直到感染得到控制。對具有感染復發病史、或者具有易於感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者，醫生在考慮對這些患者使用本品治療時應當慎重。

2.嚴重感染

臨牀研究數據表明接受本品治療使患者增加了嚴重感染的風險，包括由細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、寄生蟲和病毒引起的膿毒症或其他機會性感染，如李斯特氏菌和肺孢子菌。

在臨牀試驗中發現了其他嚴重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、化膿性關節炎和敗血症。也出現過由感染引發的住院或致死事件的報告。

3.結核.

在接受本品治療的患者中出現了有關結核的報告，值得注意的是，在絕大多數報告中，所出現的結核均屬於肺外型，即播散性。

在進行本品治療前，必須對所有患者進行活動性和非活動性（潛伏性）結核感染的評估。在該評估中，應該包括患者本人的詳細結核病史，以及以往與活動性結核患者的接觸史，和/或當前所採用的免疫抑制劑治療。必須對所有患者進行適當的篩查檢驗，即結核菌素皮試以及 X 線胸片檢查（應該符合當地的防治指南）。並且建議在患者病史中記錄檢驗結果。處方醫生應該考慮到結核菌素皮試假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。

如果確診患者具有活動性結核，禁止使用本品治療。

如果懷疑為潛伏性結核感染，必須向具有結核治療經驗的醫師進行諮詢。在下述的條件下，醫生必須仔細權衡治療所帶來的利益與存在的風險。

如果確診為非活動性（潛伏性）結核，在使用本品藥物進行治療前，必須根據當地治療措施對潛伏性結核進行適當的結核預防治療。

對於那些具有數個或顯著結核風險因素，但潛伏性結核篩查為陰性的患者，在進行本品藥物治療前，應該考慮給予抗結核治療。

對於那些具有潛伏性和活動性結核感染病史，卻又不能確定進行過足夠療程治療的患者，在進行本品治療前，應該考慮給予適當的抗結核治療。因為在進行本品治療期間，某些曾經接受過治療的潛伏性和活動性結核患者，重新轉為活動性結核。

如果在本品治療過程中或治療後，患者出現了結核感染的體徵/症狀（例如，持續性咳嗽、消耗性體質/體重減輕、低熱）應該建議患者立即就診。

4.其它機會感染

在接受本品治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內的機會感染。由於此類感染在以往使用TNF-拮抗劑的患者中未被認知而延誤了適當治療，可能會導致致命的後果。

對於出現發燒、不適、體重下降、發汗、咳嗽、呼吸困難和/或肺浸潤或其他嚴重的全身性疾病（有或無伴隨休克）等徵兆或症狀的患者，應被疑似為侵襲性真菌感染，並立即停止使用本品。應與具有侵襲性真菌感染診治經驗的醫師協商，對這些患者進行診斷並實施抗真菌治療。

5.乙型肝炎再激活

接受腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑（包括本品）治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者（即表面抗原陽性），曾經報道過出現乙型肝炎的再激活。一些病例已出現危及患者生命的結果。在接受本品治療之前，患者應進行 HBV 感染檢測。對於乙肝病毒檢測結果為陽性的患者，建議諮詢有治療乙肝經驗的相關專業醫生。

對於那些需要進行本品治療的乙型肝炎病毒攜帶者，應該在整個治療過程以及治療後幾個月中嚴密監控乙型肝炎病毒感染的體徵和症狀。至今，尚無乙型肝炎病毒攜帶者接受抗病毒和 TNF 拮抗劑聯合治療防止乙型肝炎再激活的資料。如果患者出現乙型肝炎再激活，應該停止本品的治療，並且在適當的支持治療下采取有效的抗病毒治療。

6.神經系統

從臨牀症狀和/或放射學檢查結果而言，包括本品在內的TNF拮抗劑極少引起中樞神經系統脱髓鞘病變的發生和惡化，包括多發性硬化、外周脱髓鞘病變包括格林-巴利綜合徵。對患過或現患有中樞及外周神經系統脱髓鞘病變的患者，醫生在給予本品治療時應格外小心。

7.過敏反應

在臨牀研究階段，沒有關於本品皮下注射造成患者過敏反應的嚴重不良事件的報告，因本品造成的非嚴重過敏反應也不常見。在上市銷售後，因使用本品造成的嚴重過敏反應（包括過敏）罕有報道。如果患者出現了過敏反應和其它的嚴重過敏反應，應該立即停止本品用藥，並且採取適當的治療。

在注射器的針頭表面覆蓋了天然橡膠（乳膠）。乳膠過敏的患者使用本品可能會發生嚴重的過敏反應。

8.免疫抑制

在進行本品研究的 64名類風濕關節炎患者中，沒有跡象表明本品對遲髮型過敏反應、免疫球蛋白的水平產生抑制作用，也不會改變 T細胞、B細胞、NK（自然殺傷）細胞、單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的數量。

9.惡性疾病和異常淋巴細胞增生

在 TNF 拮抗劑臨牀研究的對照部分中，與對照組相比，接受 TNF 拮抗劑治療的患者中出現了惡性病變（包括淋巴瘤），但是發生率很低。上市後有接受 TNF 拮抗劑的患者中出現白血病病例的報道。對於那些長期患有高活動性的炎性病變的類風濕關節炎患者，出現淋巴瘤和白血病的機會增加，上述情況使風險評估變得複雜。根據現已知，尚不能排除接受 TNF拮抗劑患者罹患淋巴瘤、白血病或其它惡性病變的風險。

包括本品在內的上市後監測發現，一些接受 TNF 拮抗劑治療（治療開始時≤18 歲）的兒童、青少年和年輕的成年人（最多 22 歲）中出現了某些致命的惡性腫瘤, 約有一半為淋巴瘤。其它表現為各種不同的惡性腫瘤，包括罕見的免疫抑制相關的惡性腫瘤。尚不能排除接受TNF拮抗劑的兒童、青少年出現惡性病變的風險。

上市後，有關於肝脾 T 細胞淋巴瘤的不良反應很罕見。這種罕見的 T 細胞淋巴瘤是一種進展很快的疾病，往往致命。本品合併硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤治療炎症性腸道疾病時，在一些年輕的成年患者出現一些肝脾 T 細胞淋巴瘤。應謹慎考慮本品合併硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤用藥的潛在風險。所以在使用本品治療的患者中發生肝脾 T 細胞淋巴瘤的風險是不能被排除的。

至今，還沒有對惡性病變患者採用本品治療、或對已經出現惡性疾病的患者繼續進行本品治療的研究。因此，對此類患者進行本品治療時應多加考慮。

對於所有患者，特別是那些曾經接受過廣泛免疫抑制治療，或者銀屑病光化學治療的患者，應該在進行本品治療前檢查皮膚是否出現非黑色素皮膚癌。

在一項探索性臨牀研究中，對另外一種 TNF 拮抗劑——英夫利西單抗（infliximab） 進行了評估，結果顯示使用英夫利西單抗的患者與對照組相比，患有嚴重慢性阻塞性肺疾病（COPD）的患者更容易出現惡性病變，而這些病變大多發生在肺部或頭頸部。而所有的患者均具有重度吸煙史。因此，當對 COPD患者使用 TNF拮抗劑時應該加以小心，並且大量吸煙可能會造成患者惡性病變幾率增加。

根據現有數據，尚不清楚阿達木單抗是否對不典型增生或結腸癌的發病風險有影響。所有潰瘍性結腸炎伴不典型增生或結腸癌風險增高的患者（比如，長期潰瘍性結腸炎或原發性硬化性膽管炎患者），或已有不典型增生或結腸癌病史的患者，均應該在給藥前以及整個病程期間，定期進行不典型增生的篩查，評估內容可根據當地治療指南，至少應包括結腸鏡檢查和組織活檢。

10.血液學反應

在使用 TNF 拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內的全血細胞減少的報告。少數報告了使用本品時出現的血液系統不良反應，其中包括具有臨牀意義的血細胞減少（例如血小板減少、白細胞減少）。如果患者出現了惡液質的體徵和症狀（例如，持續發熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應該立即診治。對於那些已經確診血液系統異常的患者，應該立即停止本品的使用。

11.疫苗接種

在接受阿達木單抗和安慰劑治療的 226 名成年類風濕關節炎受試者中，具有與標準23價肺炎球菌多糖疫苗 ，以及 3 價流感病毒疫苗相似的抗體反應。尚無在本品治療的患者中活疫苗造成繼發感染傳播的報告。除活疫苗以外，使用本品的患者可以同時接受疫苗接種。

12.充血性心力衰竭

在另外一項 TNF 拮抗劑的臨牀研究中，可以觀察到充血性心力衰竭的惡化，以及由於充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治療的患者中，也報告了充血性心力衰竭惡化的病例。對於那些患有輕度心力衰竭（NYHA 分類 I/II 級）的患者，在使用本品時應當加以小心。中重度心力衰竭是本品的禁忌症。如果患者出現充血性心力衰竭的症狀，或者以往的症狀出現惡化應該停止使用本品。

13.自身免疫過程

本品藥物治療會導致自身抗體的形成。長期使用本品進行治療對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療後，患者出現狼瘡樣綜合徵的症狀，並且雙鏈 DNA 抗體陽性時，應該立即停止本品治療。

14.同時使用TNF拮抗劑和阿那白滯素（anakinra）

在同時使用阿那白滯素和其它 TNF拮抗劑—依那西普（etanercept）的臨牀研究中，觀察到嚴重的感染，並且與單獨使用依那西普比較，不能提高臨牀療效。根據依那西普與阿那白滯素聯合使用中出現的不良反應特性，在阿那白滯素與其它 TNF 拮抗劑聯合使用時也可能產生相似毒性。因此，不推薦本品和阿那白滯素聯合使用。

15.同時使用TNF拮抗劑和阿巴他塞（abatacept）

與單獨使用 TNF 拮抗劑相比，同時使用 TNF 拮抗劑和阿巴他塞增加感染包括嚴重感染的風險，但並不能提高臨牀療效。不推薦本品和阿巴他塞聯合使用。

16.手術

關於接受本品治療患者手術安全性的經驗很有限。在對患者計劃實行手術時，應考慮到阿達木單抗具有較長的半衰期。接受本品治療的患者需要手術時，應該密切關注患者的感染情況，並且採取適當措施。接受本品治療患者的關節成形術安全性經驗也很有限。

17.小腸梗阻

對克羅恩病治療無效，則表示腸腔內可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術治療。現有的數據表明，本品不會造成腸腔狹窄或導致其加重。

18.老年人羣

接受本品治療的 65 歲以上的患者（3.7%）發生嚴重感染的頻率高於 65 歲以下的患者（1.4%）。其中一些還會出現致命的後果。因此，老年患者治療時應特別注意有關的感染風險。

19.對駕駛和操作機器能力的影響

本品對駕駛和操作機器有輕微的影響。接受本品治療可能會引起頭暈(包括眩暈、視覺障礙和疲勞)。

1、在類風濕關節炎，幼年特發性關節炎和銀屑病關節炎患者中，當患者無法耐受甲氨蝶呤，或者連續使用甲氨蝶呤治療效果不佳時，本品可作為單藥治療；

2、不推薦本品和阿那白滯素聯合用藥；

3、不推薦本品和阿巴他塞聯合用藥；

4、藥物配伍。由於沒有進行藥物配伍研究，本品不能與其他藥物混合使用。

本品的治療應在具有類風濕關節炎、強直性脊柱炎診斷和治療經驗的專科醫生的指導監控下進行。對於那些治療醫師認為適當，並能在必要時進行醫療隨訪的患者，在接受了正確注射技術培訓後，可以自行注射給藥。

1.成人——對於患有類風濕關節炎的成人患者，建議用量為40mg阿達木單抗，每兩週皮下注射單劑量給藥。本品治療的過程中，應繼續使用甲氨蝶呤。在本品的療程中可以繼續使用糖皮質激素、水楊酸類藥物非甾體類抗炎藥或者鎮痛藥。在單一藥物治療時如某些患者出現治療效果下降可以將用藥劑量增加為每週注射40mg阿達木單抗以改善療效。中斷給藥——已有數據表明間隔70天或更長時間後再次使用本品，都會達到與中斷給藥之前相同程度的臨牀應答與安全性。

——對於患有強直性脊柱炎的成人患者，建議用量為40mg 阿達木單抗，每兩週皮下注射劑量給藥。對於所有上述的適應證，已有數據表明通常在治療 12周內可獲得臨牀應答，對在該治期間內未出現臨牀應答的患者，應謹慎考慮是否繼續治療。

2.老年患者——無需進行劑量調整。

3.肝和/或腎功能不良患者——未在此類患者人羣中進行本品研究尚無劑量建議。

本品為單次使用的1mL玻璃預填充注射器。內含無菌無防腐劑的注射液，可提供本品40mg(0．8mL)。