淋巴毒素

淋巴毒素 ^[1]  （lymphotoxin，LT）是最早發現的細胞因子之一，LT是淋巴細胞受抗原或有絲分裂原等刺激活化後及在某些腫瘤、自身免疫病的情況下產生分泌的一種細胞因子。雖然LT與腫瘤壞死因子α（TNF-α）在分子結構和活性區域上相似，二者的有些生物學活性類似，但是它們的不同之處也是很明顯的：LT特有LTβ及其受體，兩種細胞因子對腫瘤細胞的結合能力及體內外殺傷活性也存在差異。

根據TNF來源的差異，人們將單核 / 巨噬細胞所產生的TNF稱為腫瘤壞死因子-α（TNF- α），把T細胞產生的TNF稱為腫瘤壞死因子-β（TNF- β），即LT。 ^[2] 

LT分為膜結合和可溶性兩種形式：膜結合的LT以LT-α和LT-β的亞單位結合形成的複合物形式分佈在細胞膜上；分泌到細胞外的可溶性形式稱為LT-α，分泌型的LT-α通過與LT-β非共價結合而錨定於細胞表面，共同形成表面LT。LT-β是一種33×10³的膜蛋白分子，能提供位點和LT-α結合。 ^[3] 

近年來，隨着LT基因工程產品的成功開發，LT作為抗腫瘤藥物的實驗研究的不斷深入，顯示LT也許是一種具有較好療效的細胞因子。

1967年，Ruddle和Waksman在研究遲發性過敏現象(delayed hypersensitivity)時發現了淋巴毒素。淋巴毒素又稱腫瘤壞死因子β，與腫瘤壞死因子α(TNF-α)是兩個密切相關的細胞因子，同屬TNF家族，兩者的可溶性形式均以三聚體方式結合相同的細胞表面受體，產生完全類似但不相同的效應。其中之一是均能直接殺傷某些腫瘤細胞，它們的命名由此而來。LT與TNF-α有許多相似的生物學功能，例如對多種腫瘤細胞的殺傷作用，參與免疫反應的調節，對炎症反應的調節，誘導多種分化細胞的抗原表達等。 ^[4]  LT與腫瘤壞死因子-α（TNF- α）是兩個密切相關的細胞因子，同屬轉移因子（TNF）家族，兩者在基因定位、分子結構、受體親和力及生物學功能方面非常相似。

人淋巴毒素和腫瘤壞死因子α基因是緊密連鎖的兩個單拷貝基因，位於第六號染色體6p23一6q12之間。Carrol等人證實這兩個基因位於主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex，MHC)基因簇中，在補體C2與HLA-B位點之間，兩者相距僅1.1kb。小鼠的這兩個基因被定位於第17號染色體，而且也與小鼠MHC緊密連鎖。人LT基因全長3037bp，TNF-α基因全長3634bp，它們都是由3個內含子和4個外顯子組成。LT的信號肽由34個氨基酸組成，成熟蛋白質含有171個氨基酸；TNF-a的信號肽有76個氨基酸，成熟蛋白有157個氨基酸。 ^[4] 

與TNF-α相似，淋巴毒素也有膜結合和可溶性兩種形式：分泌到細胞外的可溶性形式稱為Llb(即基因工程領域通常所説的淋巴毒素)；膜結合的淋巴毒素以LTα和LTβ的亞單位結合形成的複合物形式分佈在細胞膜上，LTβ是一種33KD的膜蛋白分子，能提供位點和LTα結合。

LT- βR 是 TNF 受體超家族（TNFRSF）成員之一，是調節組織和器官內環境穩態的重要中間介質。人類LT- βR 基因（LT- βR 或 TNFRSF- 3） 位於常染色體（CHR）12 上，與其他 TNFRSF 成員基因編碼相似，即TNFR- 1（TNFRSF1A）和 CD27（TNFRSF12A）。 ^[5]  LT- βR基因編碼含有 435 個氨基酸的 I 型糖基化蛋白，它由 3個主要結構域組成：胞外段（ECD）、跨膜段（TMD）和胞內結構域（ICD），也被稱為胞漿區（CD）。

LT- βR 可以激活 NF- κB 途徑，促進炎症的發生。LT- α 和 LT- β 表達於活化的淋巴細胞、樹突狀細胞、淋巴組織誘導細胞。相應的受體（LT- βR）廣泛表達於內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞、單核細胞和樹突狀細胞。 ^[6]  目前已經發現LT- βR涉及許多過程，如肝再生，脂質平衡，自身免疫疾病，次級淋巴器官和脾臟的發育。在免疫系統中，LT- βR 起到信號傳遞的功能，一旦它的調節異常將會導致自身免疫和炎症性疾病，包括類風濕關節炎，乾燥綜合徵，自身免疫性胰腺炎、肝炎、結腸炎。

淋巴毒素具有廣泛的抗瘤譜和明顯抑制腫瘤生長的作用。