免疫抑制劑

n. immunosuppressive agent; immunosuppressor概述

常用的免疫抑制劑主要有五類：（1）糖皮質激素類，如可的松和強的松；（2）微生物代謝產物，如環孢菌素和藤黴素等；（3）抗代謝物，如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤等；（4）多克隆和單克隆抗淋巴細胞抗體，如抗淋巴細胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化劑類，如環磷酰胺等。

根據合成方法，免疫抑制劑大致可分為：

（1）微生物酵解產物：環孢菌素CsA類、他克莫司Tacrolimus（FK506）、雷帕黴素Rapamycin（RPM）及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine（MZ）等；（2）完全有機合成物：大部分來源於抗腫瘤物，主要有烷化劑和抗代謝藥二大類。包括激素類（腎上腺皮質激素、糖皮質激素）、硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）、甲氨蝶呤、Leflunomide、breqinar（BQR）等；（3）半合成化合物：RS61443（mycophenolate mofetil，MMF）、SDZIMMl25、DeoxysPergualin（DSG，脱氧精瓜素）等；（4）生物製劑：antithymocyte globulin（ATG）、antilymphocyte globulin（ALG）等。

根據其發展狀況，免疫抑制劑大致可分為：

以腎上腺皮質激素（包括腎上腺皮質激素和糖皮質激素等，藥品有強的松和甲基強的松龍Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴細胞球蛋白即抗淋巴細胞免疫球蛋白ALG）為代表，主要作用為溶解免疫活性細胞，阻斷細胞的分化，其特點為非特異性，為廣泛的免疫抑制劑，ALG對骨髓沒有抑制作用。主要副作用是可引起代謝紊亂、高血糖、高血脂、高血壓。目前總的傾向是儘可能減少其用量或停用，但移植界對此尚有爭論；

以環孢素（環孢菌素、環孢菌素A、山地明、賽斯平、環孢多肽A、環孢靈（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司為代表，為細胞因子合成抑制劑，主要作用是阻斷免疫活性細胞的白細胞介素 2（IL-2）的效應環節，干擾細胞活化，其以淋巴細胞為主而具有相對特異性。CsA和FK506已被FDA批准用於臨牀，其餘藥物尚處於臨牀試驗階段，它們主要的副作用是具有腎毒性；

以雷帕黴素、黴酚酸脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）為代表，對PI3K相關相關信號通路進行抑制，從而抑制免疫細胞增殖和擴增，與第二代製劑有協同作用；

以抗IL-2受體單克隆抗體、FTYZO等為代表，主要作用是針對改變Cytokine蚓，如抑制TH1、增強TH2。

根據其臨牀應用情況，免疫抑制劑分類為：（1）預防性用藥：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；（2）治療/逆轉急性排斥反應（救治用藥）：MP（甲基強的松龍）、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。（3）誘導性用藥（因急性腎小管壞死而出現延遲腎功能、高危病人、二次移植、環孢素腎毒性病人）：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。

七十年代後期瑞士的Borel發現了一種從黴菌酵解產物裏提取的一種只含11個氨基酸的環形多肽，取名為環孢素（CsA），可以有效地特異性抑制淋巴細胞反應和增生。對T細胞，尤其是TH細胞有較好的選擇性抑制作用，而對其他的免疫細胞的抑制作用則相對較弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的療效；也用於自身免疫病的治療，因此是一種具有很高臨牀使用價值的免疫抑制劑。經10年的臨牀試驗應用研究證實其抗排斥反應作用較其他藥物強而且副作用小的多。故於八十年代末被批准正式註冊投入市場應用。CsA近20年的臨牀應用顯示了神奇的效果，使得除小腸移植外，肝、腎、心及心/肺、胰移植的病人/移植物一年存活率達70－85%，而在此之前僅30－50%。CsA相關性神經毒性症狀的發生率大約為10-28%，是影響患者預後的一種較為重要的因素。輕度以頭痛、肢體震顫、感覺障礙等多見，中度以視力障礙為主。CsA相關神經毒性的重症表現發生率極低。 ^[1-2] 

他克莫司（tacrolimus，FK506）是從土壤真菌中提取的一種大環內酯類抗生素，具有較強的免疫抑制特性，其藥物強度是環胞黴素A的10-100倍，預防各種器官移植所出現的排斥反應的效果優於環孢菌素。

1984年，日本藤澤公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地區分離出筑波鏈黴菌，通過醱酵、純化及分離出Tacrolimus成分。

FK506其應用於臨牀只有十餘年的歷史，時間較短。因此，有些方面（藥理和毒理）研究的不夠全面。FK506的主要副作用為腎毒性、神經毒性以及對循環系統、消化系統、呼吸系統和心血管系統功能的影響。他克莫司可誘發糖尿病（幾率約10%～30%），嚴重時可引起酮症酸中毒。FK506相關高血壓的發病率較CsA顯著降低。雷帕黴素與FK506和CsA相比，雷帕黴素是一個與鈣調素沒有相互作用的新型免疫抑制劑，被認為對血壓沒有影響。

大環內脂類免疫抑制劑（包括FK506和雷帕黴素等）不僅可內服，還可外用，主要是對一些皮膚病比如特應性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、接觸性皮炎和禿斑等均有一定療效。另外，《關節炎和風濕病》雜誌（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月發表一項報告説，免疫抑制劑他克莫司以2或3mg/天的劑量單獨治療活動的類風濕性關節炎（RA）似乎安全、有效，但通常劑量更大改善更大。 ^[3-4] 

（納巴黴素，西羅莫司，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus）

雷帕黴素是1975年加拿大Ayerst試驗室Vezina等從太平洋Easler 島土壤樣品中分離的吸水鏈黴菌（Streptomyceshygroscopicus）所產生的一種親脂性三烯含氮大環內酯抗生素類免疫抑制藥，是一種用於固體狀器官移植排斥反應的免疫抑制劑。雷帕黴素結構與他克莫司相似，但作用機制不同。雷帕黴素與他克莫司之間的相互作用尚未經深入研究。

1989年Morris等首次將其用於抗移植物排斥反應，發現對外周血單核細胞的有效抗增殖作用比環孢素（C17A）強50～500倍，腎毒性比環孢素和他克羅司都低。1999年應用於臨牀。從目前臨牀應用來看，RAPA有很好的抗排斥作用，且與環孢黴素A（CsA）和FK506等免疫抑制劑有良好的協同作用，是一種療效好，低毒，無腎毒性的新型免疫抑制劑。

CsA和FK506與藥物源性的腎功能障礙有關，特別是在移植腎功能延遲恢復的過程中，治療上應儘量避免有腎毒性的藥物。至今為止，尚未發現RAPA有明顯的腎毒性。

RAPA與CsA、FK506、MMF等聯合應用均有良好的協同作用，其益處在於①減少了治療方案中各種免疫抑制劑的用量，②減少了免疫抑制劑的副作用，③增強了免疫抑制的效果。

RAPA有與FK506相似的副作用。在大量的臨牀試驗中發現其副作用有劑量依賴性，並且為可逆的，治療劑量的RAPA尚未發現有明顯的腎毒性，無齒齦增生。主要毒副作用包括：頭痛，噁心，頭暈，鼻出血，關節疼痛。

SDZ RAD是雷帕黴素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一個羥乙基鏈，能增強該分子的極性，從而提高了口服的生物利用度，並且SDZ RAD可以與CsA同時給藥，因它的半衰期比西羅莫司短，Ⅲ期試驗將它與由CsA、激素和驍悉構成的標準方案進行比較，已取得一定進展。

（Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443）

黴酚酸酯由青黴素屬真菌產生的具有抗代謝的黴酚酸半合成物,是由美國Syntex公司的Nelson合成的，商品名為驍悉（Cellcept）。此藥中的活性成分為黴酚酸（MPA），黴酚酸酯是黴酚酸的2-乙基酯類衍生物，具有較強的免疫抑制作用。 ^[5-6] 

（mizoribine,MZ,bredinin,布累迪寧）

咪唑立賓是日本旭化成從土壤黴菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培養濾液中獲得的咪唑類抗生素。作為免疫抑制劑，1991年12月起在日本臨牀腎移植中應用。日本許多臨牀移植中心已將咪唑立賓作為腎移植後的常規免疫抑制藥物。我國近年也將其作為腎移植抗排斥藥用於臨牀。咪唑立賓與同類藥物硫唑嘌呤相比，肝毒性和骨髓抑制作用要小，它的主要不良反應是胃腸道反應、血液系統障礙和過敏症狀，偶見骨髓功能抑制和急性腎功能衰竭。 ^[7-8] 

（Cyclophosphamide）

環磷酰胺別名“癌得散;癌得星;安道生;環磷氮芥”，由於在被活化前無作用，所以與氮芥不同，無局部發皰和刺激作用不引起局部壞死或靜脈炎。 胃腸道反應較氮芥輕，表現為食慾減退、噁心，大劑量注射亦可引起嘔吐，但不甚嚴重。脱髮較多見，一般在用藥後3～4周出現，停藥後可再生。 骨髓抑制：白細胞下降遠較血小板下降明顯。本品引起的骨髓抑制雖較常見，但一般較易恢復。 中毒性膀胱炎：為特有的毒性反應，在大劑量注射時可見。主要由於其水解產物在膀胱內濃集，引起膀胱刺激症狀和少尿、血尿、蛋白尿等。肝功能損害較常見，對原有肝病病人應慎用。 少數病人尚可有頭昏、不安、幻視等不良反應。 長期應用可致男性睾丸萎縮、精子缺乏、婦女閉經、卵巢纖維化、畸胎等。 孕婦禁用。 偶有胃潰瘍、出血等 ^[9]  。

細胞因子抑制劑

依維莫司（Afinitor）

依維莫司是由諾華公司最先研製開發的一種哺乳動物雷帕黴素靶蛋白抑制劑，臨牀上主要用於預防腎移植和心臟移植手術後的排異反應，2003年依維莫司在歐洲被批准用於治療器官移植後排異反應並推向市場。依維莫司是西羅莫司衍生物，有效地用於預防器官移植排斥反應。其抗增殖和免疫抑制作用是通過與免疫結合蛋白形成複合物，干擾控制細胞代謝和增殖的調節蛋白的形成。依維莫司在局部組織吸收迅速，具有在細胞內殘留時間長和細胞內活性，能顯著減少新生內膜的增生。依維莫司應用範圍較廣，可用於治療成年人腎臟和心臟手術後的排異、晚期腎癌、室管膜下鉅細胞性星形細胞瘤伴結節性腦硬化和治療外科手術無法切除或已擴散到身體其他部位的進展性胰腺神經內分泌腫瘤。最常見的不良反應包括上呼吸道感染、鼻竇和耳部感染、口腔潰瘍等。 ^[10] 

DNA合成抑制劑

硫唑嘌呤( azathioprine，AZA)

1960年人們發現6-巰基嘌呤能延緩皮膚移植的排斥反應。在隨後的幾年中，人們陸續發現硫唑嘌呤能延緩器官移植排斥，包括人腎移植排斥反應。AZA代謝成活性產物6-巰基嘌呤能抑制嘌呤生物合成而抑制DNA、RNA以及蛋白合成，抑制淋巴細胞增殖反應。AZA因其非選擇性地抑制機體細胞嘌呤核苷酸的合成而被歸為第一代免疫抑制劑，它口服吸收良好，體內代謝完全。多種細胞的嘌呤核苷酸合成受到相當程度的抑制，AZA 的不良反應包括骨髓抑制、肝毒性、胃腸道毒性以及誘發腫瘤危險、引起粒細胞缺乏及血小板數量下降等。 ^[11] 

中草藥的免疫抑制有效成分

雷公藤

雷公藤是衞茅科雷公藤屬長年生藤本植物，具有清熱解毒、消腫、消積、殺蟲、止血等功效，迄今為止免疫抑制作用最可靠的中藥之一。其有效成分中以二萜和三萜類居多，如雷公藤內酯醇、雷公藤內酯酮、雷公藤紅素等。由於其顯著的免疫抑制活性和特殊的化學結構，國內外學者已合成了數百種衍生物，以期開發出新的高效、低毒的免疫抑制劑。我國目前已應用於臨牀的主要是雷公藤多苷，它是效果較好的中藥類免疫抑制劑，能明顯抑制小鼠的細胞免疫和體液免疫功能，無明顯不良反應 ^[12]  。

其他

芬戈莫德是1994年日本學者將冬蟲夏草提取物的有效成分進行結構改造後共同研製成功的新合成化合物[7]。其化學結構與作用機制均不同於目前所採用的免疫抑制劑，它可使外周血中的T、B 淋巴細胞數減少，從而對移植物的攻擊減弱，不影響自然殺傷細胞、粒細胞及單核細胞功能。器官移植的動物實驗和臨牀Ⅲ期實驗均顯示其強大的免疫抑制活性和獨特的藥理作用，不僅能預防排斥反應的發生，還可逆轉已經發生的排斥反應。除自身具有免疫抑制活性外，與其他免疫抑制劑(如環孢素A、西羅莫司、他克莫司) 聯合使用，具有良好的協同增效作用，不良反應小且生物利用度較高 ^[13]  。