抗微生物藥

在抗菌藥物未被發現之前，很多感染性疾病嚴重威脅着人類的健康和生命。產科感染，外科手術感染，鼠疫、霍亂、傷寒、痢疾、結核病等，奪去了無數人的生命。1932年合成磺胺藥，1935年應用於臨牀。1928年氟萊明發現青黴素，1940年用於臨牀；從此許多感染性疾病得到一定控制。

隨着社會的發展，科技的進步，大量抗菌藥的不斷湧現，臨牀應用日益廣泛，抗菌藥的濫用現象屢見不鮮。由於不合理的應用，不僅造成資源的巨大浪費，增加了社會負擔和藥物不良反應，而且細菌耐藥頻繁發生，給感染性疾病的治療帶來不少的困惑。如果人類不注意合理應用抗菌藥，又會回到抗生素髮現之前，有病不能治的時代。因此，為進一步加大抗菌藥的管理力度，國家食品藥品監督管理局發出通知，從2004年7月1日起對未列入非處方藥目錄的各種抗菌藥物在零售藥店必須憑醫師處方才能銷售。

應用於臨牀的理想的抗菌藥物，應該是對病原微生物具有較高的選擇性作用，但對人體無毒或僅有較低的毒副反應。這種對病原微生物的選擇性作用，對於臨牀安全用藥十分重要。近年來通過對各類抗菌藥物的藥效學、藥動學和臨牀藥理的研究，人們已掌握了許多新的、有效的抗菌藥物及其合理應用的規律併成功地應用於臨牀。

1907年，Gelmo首先報告合成百浪多息（prontosil,為一種低毒高效的磺胺藥），1932domagk合成了第一個用於治療A甲組乙型溶血性鏈球菌所致的產褥熱並使病死率顯著下降。隨着抗菌藥物的相繼問世，細菌耐藥的發生使磺胺應用一度受到冷落，1969年甲氧苄啶出現和複方新諾明問世使磺胺藥再度以其使用方便，價格低廉，繼續成為臨牀使用藥物。

細菌在生長繁殖過程中不能直接利用周圍環境中的葉酸，只能利用對氨苯甲酸（PABA）和二氫喋啶，經二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸。PABA與二氫葉酸合成酶的親和力遠比磺胺類強5000～15000倍，為使血中磺胺藥迅速達到並維持有效的抑菌濃度，需應用足夠的劑量，故應首次劑量加倍。

磺胺藥抑制二氫葉酸合成酶的活性，TMP抑制二氫葉酸還原酶的活性，單用磺胺藥或TMP均可呈現抑菌作用，細菌最終被機體防禦功能所消滅。兩者合用後雙重阻斷敏感菌的葉酸代謝，使抗菌作用增強數倍至數十倍，甚至呈現殺菌作用。

根據磺胺類藥作用機制，應用時應注意：①PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類強萬倍，為避免耐藥，使用磺胺類藥常採用首劑加倍，以保證足夠的劑量抑制細菌； ②膿液和壞死組織中含有大量的PABA、普魯卡因水解產生的PABA都可對抗磺胺類藥物抑菌作用，使其抗菌作用減弱，必須清創排膿後方可應用本類藥物，並忌與PABA衍生物配伍應用；③人體細胞能直接利用外源性葉酸，不受磺胺類藥影響。④ 單用時細菌對磺胺類藥容易產生耐藥性，耐藥性一般為永久的、不可逆的，同類藥物間可產生交叉耐藥。

（複方新諾明）的組成分

磺胺複方甲基異惡唑（複方新諾明）的組成分0.4gSMZ+0.08gTMP 複方雙嘧啶片（DMD）的組成成分：0.4gSD+0.05gTMP

喹諾酮類藥物的抗菌作用機制是通過抑制細菌的DNA迴旋酶而抑制DNA合成。在DNA複製或轉錄過程中，隨着雙螺旋的解開，複製叉向前推進，DNA雙股螺旋會出現正超螺旋，這將會妨礙複製叉的移動及DNA的複製，此時由迴旋酶使雙股DNA斷開（切割），讓一段DNA穿過，形成負超螺旋，並再封閉斷口。喹諾酮類藥物抑制迴旋酶的斷裂與再連接功能，使DNA複製受抑，導致敏感菌的死亡。DNA迴旋酶屬於拓撲異構酶II，是細菌完成複製所必需的酶。

不要誤解吡哌酸

2000年10月19日，美國食品與藥物管理局（FDA）緊急建議要求將PPA列為不安全類藥物，隨後於11月6日發佈了全面停售含PPA的藥物。針對美國禁售含PPA的藥物的決定，我國國家藥品監督管理局也於同年11月16日發出緊急通知，要求立即停止使用和銷售一切含有PPA成分的感冒藥、減肥藥，同時暫停國內含PPA的新藥、仿製藥、進口藥的審批工作。

這裏所説的PPA是指苯丙醇胺（phenylpropanolamine，PPA）而非我們常用的喹諾酮類第二代產品吡哌酸(簡稱PPA)。2000年5月美國耶魯大學發表研究指出，苯丙醇胺會增加50歲以下女性出血性腦中風的危險，並導致死亡。

含氟喹諾酮類影響軟骨發育，引起關節痛，兒童生長變慢。女孩12歲以前，男孩14～15歲以前，骨骺線細胞十分活躍，身體長高。兒童服了氟哌酸骨骺線提前骨化長骨不能長長，易出現身材矮小。另外，與氟哌酸相似的同一族的氟喹諾酮類，兒童同樣不宜服用。

皮膚損害居於喹諾酮類不良反應的第二位。臨牀表現為光暴露部位皮疹、紅斑、以皮膚瘙癢最常見，光敏性皮炎、皮膚色斑、血管性水腫、紫癜等，嚴重者皮膚脱落糜爛。

輕症患者停藥後即可緩解，重症患者加用抗過敏藥物一週內大都能恢復。用藥期間應儘量避免陽光和紫外線的直接和間接照射。

隨着廣譜藥物、腎上腺皮質激素類藥物和免疫抑制劑等的應用以及外科新技術的開展，厭氧菌感染性疾病的發病率逐年增高，抗厭氧菌感染藥物已成為臨牀上治療該類疾病的常規藥。以下藥物對厭氧菌感染有效：青黴素G對厭氧球菌和梭狀芽孢桿菌有；氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林對厭氧革蘭陽性球菌和革蘭陽性桿菌有效；頭孢孟多、頭孢呋辛對革蘭陽性厭氧菌有效強抗菌作用；B內酰胺酶抑制劑、林可黴素 、萬古黴素 、氧氟沙星、環丙沙星、氟羅沙星等均對厭氧菌有效。

抗真菌有兩大類，一類抗真菌藥抗生素，如灰黃黴素、制黴菌素、兩性黴素。另一類是唑類，又分為咪唑類如酮康唑、咪康唑、益康唑、克黴唑、聯苄唑等，酮康唑可作為治療表淺部真菌感染首選藥。三唑類包括伊曲康唑、氟立康唑等，可作為深部真菌感染首選藥，與咪唑類相比，三唑類對人體細胞色素P450的親和力降低，而對真菌細胞色素P450仍保持高度親和力，因此毒性較小，且抗真菌活性更高，是目前抗真菌中最有發展前途的一類。

國內1993～1994年取得生產批文的抗病毒藥只有更昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋。目前醫院用抗病毒藥除拉米呋定、阿昔洛韋、利巴韋林等，抗病毒藥品種仍然有限，療效不理想。隨着獲得性免疫缺陷綜合症即艾滋病的迅速蔓延、HBV感染患者的增加以及SARA等威脅人類的新病毒變種的出現，抗病毒藥物具有廣泛的社會需求和發展空間。分子生物學的發展可能為抗病毒藥物的突破解決兩個難題：首先，確定病毒複製的轉移酶，從而能區分病毒和宿主細胞，確定抗病毒藥對抗的目標,其次，找到對病毒性疾病具有早期、靈敏和特有的診斷方法，從而能及時給予特效的抗病毒治療。

病毒性疾病約佔臨牀感染性疾病的85%，病死率較高，對人類健康危害極大。現用抗病毒

藥療效不理想，一個好的抗病毒藥物應該安全、有選擇性，既要達到臨牀有效的抗病毒活性，同時有不影響健康宿主細胞的代謝；另一方面生物利用度要高，能透過血-腦脊液屏障,價格適宜。然而，抗病毒藥離此要求還有一定的差距。努力開發和研製安全、高效抗病毒藥物新品種有廣闊的發展前景。

抗病毒藥物研究始於20世紀50年代，1959年發現碘苷對某些DNA病毒有抑制作用，1962年碘苷局部治療皰疹性角膜炎獲得成功，並沿用至今。近數十年來，隨着醫學分子病毒學及生物工程技術的迅速發展，對病毒複製過程的瞭解逐漸深入，並發現了病毒的核算複製需要病毒自身編碼的酶的參與。70年代末，第一個安全有效的抗病毒藥阿昔洛韋問世，被認為是抗病毒治療的一大發展，由此開始了干擾病毒DNA合成的其他抗病毒藥物的研製與開發。90年代初，艾滋病在全球廣泛傳播，促進了反轉錄病毒HIV生物學的研究和抗HIV藥如齊多夫定等研製，極大的推動了抗病毒藥的發展。根據抗病毒藥物的主要用途不同可分為治療艾滋病的抗HIV藥和治療皰疹病毒、流感病毒和呼吸道病毒以及肝炎病毒等反轉錄病毒感染的其他抗病毒藥。

厭氧菌可分為厭氧芽孢桿菌、厭氧無芽孢桿菌、厭氧球菌。破傷風、氣性壞疽等感染由厭氧芽孢桿菌引起，此類感染有一定的臨牀類型。目前通稱的厭氧菌感染，是由無芽孢厭氧菌引起，表現為局部炎症、膿腫和組織壞死，可累及全身，如引起腦膿腫、肺膿腫、敗血症等，無特定病型。多數厭氧菌對青黴素、氯黴素、克林黴素、頭孢菌素敏感，而對氨基苷類不敏感，但厭氧菌感染中的脆弱類桿菌，因能產生β-內酰胺酶，故對青黴素和頭孢菌素耐藥，應選用甲硝唑等。

妊娠期婦女應禁止使用有致畸或明顯毒性的藥物，如四環素類、氯黴素等。氨基糖苷類可進入胎兒循環中，孕婦應用有損及胎兒聽力的可能，故應慎用或避免使用。哺乳期婦女應避免選用在乳汁中藥物濃度高、又對乳兒有不良影響的品種，如磺胺藥、氯黴素、四環素、甲硝唑、氨基糖苷類等，而β-內酰胺類等相對較安全。

根據抗微生物藥的作用對象，本類藥物可分為：

（1）抗細菌藥（簡稱抗菌藥）。包括能抑制或殺滅細菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體等病原菌的藥物。根據藥物來源不同，抗菌藥又可分為抗生素類和人工合成抗菌藥。

（2）抗真菌藥。主要用於治療畜禽淺表或深部真菌感染，主要藥物如克黴唑、制黴菌素、酮康唑等。

（3）抗病毒藥。病毒感染的發病率與傳播速度均非常高，故病毒病主要靠疫苗預防，同時目前尚未有對病毒作用可靠、療效確實的藥物，所以在獸醫臨牀，尤其對食品動物不主張使用抗病毒藥，主要問題是食品動物若大量使用抗病毒藥就可能導致病毒產生耐藥性，使人類病毒感染治療失去藥物資源。

隨着集約化養殖業的發展， 抗微生物藥和飼料添加劑的使用量日漸增加。動物在使用這些藥物以後， 藥物將以原形化合物或代謝產物的方式從糞、 尿等排泄物進入外界環境， 造成土壤、 表層水體和植物等的蓄積或殘留。近年來， 世界範圍內的土壤、 地表水及地下水中都有低濃度的抗微生物藥檢出， 對生態環境造成了潛在的危害。

1、 抗微生物藥在環境中殘留現狀

動物使用抗微生物藥物以後， 大部分以排泄物形式進入生態環境。以一個 10 萬隻年產 5 批的規模化肉雞場為例， 按體重 1 kg/只， 內服恩諾沙星 10 mg/d， 連用 3 d， 從雞糞中排泄恩諾沙星的總量約8 kg， 環丙沙星的總量約3 kg。

20 世紀 90 年代末， 歐洲一些國家才開始較為系統地調查、 研究環境中獸藥的殘留和污染問題。Lúcia 等研究表明， 環境中殘留的藥物種類很多， 其中抗菌藥所佔比例較大 （15%）。在土壤和水體中存在大環內酯類、 磺胺類、 甲氧苄啶、 氟喹諾酮類、 四環素類等藥物， 其中四環素在土壤中殘留達 900 μg/kg， 土黴素在水體中達 32μg/L，在使用豬糞施肥的土壤中檢測到土黴素的殘留量達 mg/kg 級。據報道， 在丹麥的自然環境樣本中檢測到 68 種藥物， 美國有 139 條河流存在抗生素類藥物污染， 意大利污染最嚴重河流的水體中含土黴素可達 4 mg/L， 瑞士河水中含有 19 μg/L 的磺胺氯吡嗪， 德國地下水中含磺胺甲嘧啶濃度最高可達 410 μg/L， 西班牙土壤中諾氟沙星和環丙沙星含量可高達 9.8 mg/kg 和 5.8 mg/kg， 土耳其土壤中氟喹諾酮類達 9~14 mg/kg， 在澳大利亞 6條河流水體中， β-內酰胺類、 喹諾酮類、 磺胺類藥的含量達2 μg/L。春季枯水期和夏季豐水期在珠江廣州河段可檢測到氧氟沙星、 諾氟沙星、 羅紅黴素、 紅黴素、 磺胺嘧啶、 磺胺二甲嘧啶、 磺胺甲惡唑等多種抗菌藥， 其中紅黴素含量達423 ng/L。由此可見， 獸藥對環境的污染已成為一個全球性普遍存在的問題， 其中抗微生物藥殘留對生態系統和人體健康的威脅日益嚴重。

2、 抗微生物藥殘留在環境中的遷移與降解

抗微生物藥進入環境， 在對環境產生影響的同時， 也受環境中各種物理、 化學和生物等因素的作用， 發生多種形式的變化， 如： 生物降解、 與土壤結合而沉積、 母體及其代謝產物長期存在等。

（1） 抗微生物藥殘留在環境中的遷移

抗微生物藥在環境中的遷移與藥物本身的官能團、 極性性質、 環境的pH、 酸鹼因素有關。污水處理廠污泥中諾氟沙星和環丙沙星的含量可分別達到2.03 mg/kg 和 1.96 mg/kg， 將含這兩種抗菌藥的污泥施入土壤 8 個月後， 兩種藥物含量分別為0.3 mg/kg和0.32 mg/kg， 21個月後則為0.27 mg/kg和0.3 mg/kg。土壤對恩諾沙星吸附性非常強， 吸附量佔水相中恩諾沙星總量 99%以上， 但不同來源的土壤對恩諾沙星的吸附量不同， 稻田土壤對恩諾沙星的吸附性最強， 菜園土壤次之， 果園土壤吸附性最弱， 三者差異顯著 （P<0.05）。一種抗生素在不同的固相基質中的吸附係數差異很大， 土黴素在沙壤和黏沙壤中的分配係數 （Kd 值） 分別為417和1 026， 泰樂菌素在黏沙壤土中的移動距離為5 cm， 在沙壤中的移動距離可達25 cm。恩諾沙星在土壤中分配係數因土壤類型有較大的變化， 其中青紫泥田和黃泥砂田的 Kd 值分別達5 546和4 696， 而粉泥田和清水砂的Kd值較低， 分別為3 115和748。

（2） 抗微生物藥在環境中的降解

抗微生物藥在土壤中可能發生水解、光降解和微生物降解等一系列降解反應，因環境條件的不同會發生一種或多種降解反應。一般降解過程會降低藥物的活性，但有些藥物的代謝物有着藥物本身的毒性甚至毒性加強。氟滅菌、磺胺嘧啶、土黴素、磺胺二甲氧嘧啶、四環素等在海底沉積物中的降解試驗結果表明，土黴素、氟滅菌和磺胺嘧啶在海底沉積物中不能被降解。在施用家禽糞肥的土壤中檢測到四環素殘留， 證明畜禽排出的抗生素代謝物 （如葡糖苷酸結合物)在液體糞肥中被微生物所降解， 並可重新轉化為活性藥物。磺胺二甲嘧啶在滅菌土壤中的半衰期是未滅菌土壤的2.19倍， 表明土壤微生物對磺胺二甲嘧啶的降解發揮着重要的作用。Hailing-Scrensen等發現多種抗菌藥 （四環素類、 磺胺類和喹諾酮類)在土壤中發生光解。恩諾沙星在恆温避光下的水解半衰期將超過1年， 在室外自然光照條件下恩諾沙星降解很快， 3 d 後水中已經檢測不出恩諾沙星。雞糞中恩諾沙星的降解速率受光照條件的影響， 在避光條件下， 雞糞中恩諾沙星幾乎很少降解； 而在自然光照下， 雞糞中恩諾沙星的降解較快， 降解半衰期為2.23 d。紅黴素、 羅紅黴素、 鹽黴素、 泰妙菌素、 竹桃黴素、 泰樂菌素在土壤中的消除半衰期分別為 20 d、 >120 d、 5 d、 16 d、 27 d、8.3 d。

3、 抗微生物藥對生態環境的影響

抗微生物藥對陸生生態環境的影響包括對陸生植物、土壤動物、土壤微生物和原生生物等的影響；抗微生物藥對水生生態環境的影響包括對浮游類生物、微生物、魚蝦及水體甲殼動物等的影響。

（1） 抗微生物藥對陸生植物的作用

對黃瓜、 萵苣、 菜豆、 蘿蔔等4種植物的毒性試驗結果表明， 50~5 000 μg/L不同濃度的恩諾沙星對4種植物的發芽都有影響， 5 000 μg/L時在植物組織內檢測出環丙沙星， 説明植物對恩諾沙星也有代謝能力， 恩諾沙星為動物專用藥， 而環丙沙星主要是人用， 植物的這種代謝可能導致交叉環境污染。在土黴素對玉米生長影響試驗中， 45 d後， 土壤中土黴素含量為 125 ng/g、 250 ng/g、 500 ng/g 的 3 個組玉米的根長度、 莖長度與對照組差異顯著， 但葉片數量差異不顯著。磺胺嘧啶鈉對小麥、 白菜的 IC50（半數抑制量)分別為28.1 mg/kg、 31.3 mg/kg； 環丙沙星的毒性較磺胺嘧啶鈉小 [14]。抗微生物藥對植物的影響依藥物、 植物和土壤類型不同而有很大差異， 在不同土壤或生長基質上， 藥物對不同植物的影響差異非常大。土培條件下， 1 mg/kg土黴素和恩諾沙星顯著抑制胡蘿蔔和萵苣生長， 而相同濃度的阿莫西林、 磺胺嘧啶、 泰樂菌素、 甲氧苄啶和氟苯尼考等對這兩種蔬菜生長沒有影響。土壤中四環素類提高了蘿蔔、 小麥和玉米的產量； 但在砂壤中四環素降低了斑豆產量， 在黏壤中則對斑豆產量影響不大。

（2） 抗微生物藥對陸生動物的作用

喹乙醇、阿散酸和土黴素對赤子愛勝蚓的急性毒性和體腔細胞DNA的損傷試驗結果表明，喹乙醇溶液法半數致死量（LC₅₀）>2000.00mg/L,濾紙法LC₅₀>5.71×10mg/cm;單細胞凝膠電泳試驗結果表明，喹乙醇和土黴素均能引起蚯蚓一定程度的體腔細胞DNA損傷，中、高劑量組與陰性對照相比差異極顯著（P<0.01）。不同藥物對蚯蚓的LC₅₀從大到小依次為磺胺二甲嘧啶>洛克沙胂>氯黴素。

（3） 抗微生物藥對土壤微生物的作用

抗微生物藥對土壤微生物的影響包括對土壤細菌耐藥性、 土壤微生物數量、 生理功能、 遺傳多樣性、 代謝功能多樣性等的影響。在土壤中施用殘留抗菌藥的豬糞肥後， 土壤假單胞菌對卡巴氧、氯黴素、 萘啶酸、 呋喃妥因、 鏈黴素和四環素耐藥，蠟樣芽孢桿菌對桿菌肽、 紅黴素、 青黴素和鏈黴素耐藥。分離自同一養殖場動物、 環境及飼養員的大腸桿菌存在一定比例的多重耐藥菌株， 且這些菌株具有相同的耐藥譜， 推測養殖場內可能存在耐藥菌的水平傳播。多重耐藥菌是否通過污染環境、 水源或食物， 經食物鏈傳播給動物或人類， 尚需深入的流行病學研究加以證實， 但是， 這種可能性應引起人們的高度重視。金黴素、 四環素、 泰樂菌素在土壤中含量為300 mg/kg時會抑制土壤呼吸作用， 甲氧苄啶含量為1 mg/kg時會抑制土壤呼吸作用， 磺胺甲惡唑和磺胺二甲嘧啶對土壤呼吸作用均有較強抑制作用。四環素、 阿維菌素、 恩諾沙星可顯著抑制土壤脱氫酶和磷酸酶的活性，抑制土壤微生物的呼吸強度和硝化作用， 土壤微生物羣落功能多樣性 （基於 Biolog 方法)隨土黴素、 恩諾沙星濃度升高而顯著降低。恩諾沙星對土壤細菌種羣基因多樣性影響的結果表明， 恩諾沙星作用於土壤後， 對照組土壤微生物的 Shannon-Wiener指數 （多樣性）、 Margalef指數 （物種豐富度）、 Simpson指數 （優勢度)和Pielou指數 （均勻度） 均明顯高於添加藥物組。目前， 土壤微生物的羣落誘導抗性 （Pollution-induced community tolerance， PICT） 已成為獸藥生態毒理學的研究熱點， 土壤微生物羣落為了在抗菌藥污染環境中繼續生存， 通過生理生化與遺傳特徵的改變，或以抗性類羣代替敏感性類羣， 從而使整個羣落抗性產生並不斷提高。已有研究表明， 獸藥污染下土壤微生物羣落結構或生理生化指標不一定發生變化， 但其抗性可能發生顯著變化。PICT檢測獸藥污染靈敏、 方法簡單， 並可採用多種方法測定， 目前， PICT受到了廣泛的研究和應用。

（4） 抗微生物藥對水生生物的作用

通常情況下， 水體中浮游生物存在數量大、 種類多， 且對各種化學品和重金屬污染比較敏感， 有些種類本身能蓄積和代謝一定量的污染物， 發揮“水質淨化器” 的作用， 針對浮游生物生態毒理的研究比較多。青黴素、 金黴素、 喹乙醇、 螺旋黴素、鏈黴素、 四環素、 泰妙菌素、 泰樂菌素等8種抗菌藥對銅綠微囊藻的毒性試驗結果顯示， 半數有效量 （ED50） 為 5~100 μg/L， 鏈黴素和泰妙菌素對綠藻的毒性很小， 其他的 ED50為 1~100 mg/L。微宇宙試驗中， 泰樂菌素作用穗狀狐尾藻35 d後， 對藻的長度影響不明顯， 加藥組葉綠素顯著減少。24、 48 h時恩諾沙星對雨生紅球藻的半數效應濃度（EC50） 分別為119.67 μg/mL和152.29 μg/mL。喹乙醇對斑馬魚胚胎髮育的96 h EC50為221.20 mg/L，具有明顯致畸效應。

從目前的研究報道來看，實驗得到的獸藥對生態環境的毒性效應經常是在大大高於實際環境濃度的情況下得到的，觀察到的多數是藥物的急性毒性結果，而實際環境條件下獸藥的生態毒性較小，但是應該考慮到，部分抗菌藥持續地進入環境且難以降解，加之其對生物的潛在影響尤其是對微生物羣落的影響常常是難以通過短期的實驗觀察到的，特別是抗菌藥誘導環境細菌產生耐藥性及細菌耐藥性擴散等問題不容忽視。