四環素

四環素分子式C₂₂H₂₄N₂O₈，分子量444.45，是一種廣譜抗菌素。黃色晶體，味苦，熔點170～175℃（分解）。微溶於水，溶於乙醇和丙酮，在空氣中穩定，但易吸收水分，受強日光照射變色。 ^[2] 

鹽酸四環素是廣譜抗生素，對多數革蘭陽性與陰性菌有抑制作用，高濃度有殺菌作用，並能抑制立克次體、沙眼病毒等，對革蘭陰性桿菌作用較好。其作用機制主要是阻止氨酰基與核糖核蛋白體的結合，阻止肽鏈的增長和蛋白質的合成，從而抑制細菌的生長，高濃度時也有殺菌作用。 ^[3] 

本品和土黴素之間有交叉耐藥性。臨牀主要用於細菌性痢疾、沙眼、百日咳、肺炎、化膿性腦膜炎、皮膚感染、中耳炎等。 ^[3] 

從綠色鏈絲菌的培養液中提取或從金黴素脱氯而得。 ^[4] 

其毒性不大。但副作用多見，如噁心、嘔吐，食慾減退，二重感染，影響骨和牙生長等。 ^[4] 

因四環素對光敏感，需避光保存。 ^[5] 

四環素和四環素的鹽酸鹽（即鹽酸四環素）均在市場廣泛應用，四環素和四環素片現行標準均收載於《衞生部藥品標準<抗生素藥品第一分冊>》，美國藥典（USP）40、英國藥典（BP）2017及歐洲藥典（EP）9.0僅收載四環素原料，製劑均未收載。鹽酸四環素及鹽酸四環素片在中國藥典（ChP）、USP40、BP2017均有收載。 ^[6] 

四環素類抗生素是20世紀40年代發現的一類具有菲烷母核的廣譜抗生素，該類抗生素廣泛應用於革蘭陽性和陰性細菌、細胞內支原體、衣原體和立克次氏體引起的感染。此外，包括美國在內的一些國家，四環素還被大量用作生長促進劑投餵給動物。隨着臨牀上四環素類抗生素耐藥菌的大量產生及對其不良反應的深入瞭解，部分四環素類抗生素逐漸從臨牀應用退出，因此，臨牀上急需抗菌譜更廣、抗菌活性更強以及能克服耐藥菌的新型四環素類抗生素。

四環素類抗生素髮展到現在已經有三代產品。第一代產品金黴素、四環素和土黴素為天然抗生素，因其廣譜、使用方便、經濟等特點被廣泛使用。 ^[7] 

後來發現這類抗生素的化學結構不夠穩定，且易產生耐藥現象。嚴重的細菌耐藥性導致迫切需要研發新型四環素類抗生素。通過對其進行廣泛結構修飾，發現了以多西環素及米諾環素為代表的第二代半合成四環素類抗生素。這類抗生素親脂性更強，有利於細胞吸收，但近年來也不斷出現其耐藥菌株而限制了它的臨牀應用。 ^[7] 

2005年美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了對廣泛耐藥的金黃色葡萄球菌和萬古黴素耐藥菌具有明顯抑制作用的替加環素上市（結構式見圖1），以它為代表的甘氨酰環素類抗生素的出現標誌着第三代四環素的誕生。由於第三代四環素抗耐藥菌活性的必需藥效團是在D環上要有多種取代基，如甘氨酰基、二甲氨基、氟代等。該類結構用以往的半合成方法構建非常困難，需要開發新型、高效的全合成方法構建D環多取代的四環素骨架，這也標誌着對四環素的研究從半合成邁入了全合成新時代。 ^[7] 

許多抗生素的抗菌作用機制是在細菌胞內或胞外干擾細胞分裂進程。四環素類抗生素通過與細菌胞內核糖體 30S亞基形成可逆結合體，抑制蛋白質合成，起到抗菌效果。當抗生素濃度較低時，這種可逆的競爭性結合也將失去作用，細菌的蛋白質合成將繼續進行。四環素還可通過結合線粒體70S亞基，抑制線粒體蛋白質的合成。四環素與真核細胞核糖體80S亞基的結合能力相對較弱，因此抑制真核細胞蛋白質合成的能力也較弱。這可能是四環素抗菌作用能力強，而對人類副作用小的原因。 ^[7] 

由於四環素類抗生素被長期廣泛用於治療人及動物的細菌感染，導致近年來不斷出現耐藥菌株。其耐藥機制主要有3種：通過外排泵的主動外排四環素（如蛋白質tet A）；通過細菌核糖體保護作用（如蛋白質tet M）將四環素從30S亞基上解離；對四環素的酶解作用。 ^[7] 

四環素類抗生素通常由生物合成和半合成方法制備。生物合成法是在酶的催化下，經過發酵、提煉工藝製成，對簡單四環素類藥物的大規模發酵生產仍然具有成本優勢，但對複雜四環素類衍生物進行結構修飾難度很大。半合成法是以生物合成抗生素為原料，進行化學反應，對菲烷結構上的官能團進行改造，從而得到新的四環素類衍生物。雖簡單易行，過去五十多年對四環素的改造多用此法。由於結構變化受限，極大地限制了對四環素類改造的發展空間。 ^[7] 

在用傳統方法對四環素進行改造的同時，有一些化學家致力並最終完成了四環素類抗生素的全合成。 然而，冗長的全合成路線、繁複的化學反應和艱難的色譜純化過程使得這些全合成方法難以得到工業應用。直到2005年，有科研人員發現了一條全新高效的全合成路線（見圖2），即首先分別合成 AB環烯酮和有負離子的D環，然後通過特定的縮合反應，合成了含ABCD環的四環素類衍生物。這條全合成路線比以往的更簡單實用，反應過程大大縮短，通過此路線現已合成了3000多個四環素衍生物，其中多數衍生物用以往的改造方法是不可能實現的。 ^[7]