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灰黃黴素
鎖定
灰黃黴素,化學名為(2S,6'R)-7-氯-2',4,6-三甲氧基-6'-甲基-3H,4'H-螺[1-苯並呋喃-2,1'-環己三烯並[2]烯]-3,4'-二酮,化學式為C17H17ClO6,是一種抗真菌的口服藥物。臨牀上主要用於頭癬、嚴重體股癬、疊瓦癬、手足甲癬等,對頭癬的療效較明顯。
- 中文名
- 灰黃黴素
- 外文名
- Griseofulvin
- 化學式
- C17H17ClO6
- 分子量
- 352.766
- CAS登錄號
- 126-07-8
- EINECS登錄號
- 204-767-4
- 熔 點
- 218 至 220 ℃
- 沸 點
- 570.4 ℃
- 水溶性
- 極微溶
- 密 度
- 1.38 g/cm³
- 外 觀
- 白色至淡奶油色結晶性粉末
- 閃 點
- 228 ℃
- 安全性描述
- S22;S36/37/39;S45;S53
- 危險性符號
- T
- 危險性描述
- R40;R43;R60;R61
灰黃黴素化合物簡介
灰黃黴素基本信息
化學式:C17H17ClO6
分子量:352.766
CAS號:126-07-8
EINECS號:204-767-4
灰黃黴素理化性質
密度:1.38g/cm3
熔點:218-220℃
沸點:570.4℃
閃點:228℃
折射率:1.565
外觀:白色至淡奶油色結晶性粉末
灰黃黴素分子結構數據
摩爾折射率:80.66
摩爾體積(cm3/mol):238.3
等張比容(90.2K):648.9
表面張力(dyne/cm):54.9
灰黃黴素計算化學數據
疏水參數計算參考值(XlogP):無
氫鍵供體數量:0
氫鍵受體數量:6
可旋轉化學鍵數量:3
互變異構體數量:2
拓撲分子極性表面積:71.1
重原子數量:24
表面電荷:0
複雜度:575
同位素原子數量:0
確定原子立構中心數量:2
不確定原子立構中心數量:0
確定化學鍵立構中心數量:0
不確定化學鍵立構中心數量:0
灰黃黴素藥品簡介
灰黃黴素藥理作用
能抑制真菌有絲分裂,使有絲分裂的紡錘結構斷裂,終止中期細胞分裂。本品沉積在皮膚、毛髮的角蛋白的前體細胞內,能促使角蛋白抵抗真菌的侵入;當感染角蛋白脱落後,代之以健康組織。對錶皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚真菌感染有效,對其他真菌感染包括念珠菌屬以及細菌無效。
[1]
灰黃黴素藥代動力學
從消化道吸收很不規則,差異較大,微粒灰黃黴素口服後吸收25~75%,超微粒灰黃黴素則幾乎全部吸收。吸收後沉積在皮膚、毛髮和指甲的角蛋白內,口服數小時後就可在皮膚角質層中測出。僅小部分分佈在體液和組織中。單劑口服500mg,24小時內血藥濃度達峯值,t1/2(半衰期)約24小時。主要在肝內代謝為6-去甲灰黃黴素,隨尿排出。一次用量不到1%以原形從尿中排出,不吸收的部分以原形從糞便排出。
[1]
灰黃黴素適應症
適用於由表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚真菌感染。臨牀上主要用於頭癬、嚴重體股癬、疊瓦癬、手足甲癬等,對頭癬的療效較明顯。某些病例可能復發,但再治仍可奏效。對指甲癬常需服藥數月方能見效,故以採用其他藥物治療為宜。對帶狀皰疹也有一定的治療作用。
[1]
灰黃黴素用法用量
口服,1次0.2~0.25g,1日0.8~1g。通常,開始可用大量,1日量為1g,顯效後減為250~500mg,飯後服,療程20~30日,同時合併外用殺真菌藥。小兒1日量15~20mg/kg,分3~4次服。
(1)進膳時或餐後服用可減少對胃腸道的刺激;
(2)給以高脂肪飲食可促使吸收;
(3)為了防止復發,治療宜持續到臨牀治癒和實驗室檢查真菌陰性為止;
(4)一般頭癬約需4~6周,體癬2~4周,足癬4~8周,甲癬在手指至少4月,在足趾至少6月,同時需與一合適外用藥共用;
(5)在某些運動員足上可有酵母菌和細菌混合感染,本品對此無效。用藥期間應定期檢測造血系統和肝腎功能等。
灰黃黴素不良反應
1、較少見的可有精神錯亂、皮疹(蕁麻疹、瘙癢症)、口腔和舌疼痛或刺激、鵝口瘡。
2、長期或大劑量服用時可見麻木、麻刺、疼痛或手足軟弱(周圍神經炎)。
3、其他可有頭痛、腹瀉、頭暈、噁心、嘔吐、胃痛、失眠、異常疲乏等。可引起胃腸道反應:噁心、嘔吐、食慾不振、腹脹、腹瀉、頭痛、嗜睡、皮疹、藥熱、關節痛、白細胞減少、轉氨酶升高、尿素氮升高、光敏性皮炎、心動過速、抑鬱、失眠、精神失常或錯亂、共濟失調、周圍神經炎、耳鳴、視物模糊(複視)、幻聽等。
神經系統
可見有思睡、頭暈、疲勞、精神錯亂、抑鬱,但也可見易受激惹及失眠。頭痛約佔50%,有時很嚴重。有些病人在精神錯亂期間,可見共濟失調及難以行路。可出現周圍神經炎、味覺失常、耳鳴、視力障礙、男子乳房女性化等。精神症狀可因服用含酒精飲料而加重。
消化系統
可出黑舌苔、舌痛、口角炎及味覺障礙。常見輕度噁心及腹瀉、食慾不振及上腹部沉重感。嘔吐、腹痛及嚴重的腹瀉是罕見的。有報告發生“肝炎”,“可逆性肝內膽汁淤積”及BSP瀦留,其發生原因尚不明。本品干擾卟啉的代謝,在人體可使紅細胞內源卟啉的濃度增高,則卟啉的產生及排出增多。動物實驗指出δ-氨基乙酰丙酸(delt-aminolaevulinicacid)合成增多,致卟啉在肝細胞內蓄積。在實驗動物中發現致血凝物(hematopexin)增多,而可能產生肝細胞瘤。
泌尿系統
有報告出現蛋白尿及非特異性尿沉渣異常,未見腎損害。
造血系統
可見白細胞減少、中性白細胞減少、嗜酸細胞減少及單核細胞增多。但無進一步證實本品可致有嚴重的血液病變。有人認為本品可激發周身性紅斑狼瘡的出現。
內分泌、代謝
有報告在小孩有雌激素樣作用,影響生殖系統及乳腺。皮膚出現皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹、黃色素瘤、麻疹樣疹、猩紅熱樣疹及對日光敏感,而多形性紅斑、皰疹、固定性藥疹、皮膚脈管炎,甚至擦爛性念珠菌病(Candidaintertrigo)都是罕見的。
灰黃黴素禁忌
1、對青黴素及其衍生物過敏的患者對本品亦可過敏。
2、動物研究顯示對胚胎有毒。可致畸胎,孕婦禁用。
3、下列情況應慎用:
(1)肝功能衰竭;
(2)紅斑狼瘡;
(3)卟啉病、間歇性卟啉症是絕對禁忌,其他型的卟啉症也應避免使用;
(4)肝功能不全者慎用;
(5)孕婦禁用。
灰黃黴素藥品相互作用
1、本品與乙醇同時服用可加強效果,但可發生心動過速和潮紅。
2、與巴比妥類藥或香豆素類抗凝藥共用可降低療效,後者並需定期檢測凝血酶原時間。應用本品期間忌飲酒,因本品可使乙醇作用加強。有酶促作用,可使華法令的抗血凝作用減弱。與巴比妥類聯用,本品作用減弱。
灰黃黴素藥典信息
灰黃黴素基本信息
本品為(1'S,6'R)-6'-甲基-2',4, 6-三甲氧基-7-氯-螺[苯並呋喃-2(3H),1'-[2]環己烯]-3,4'-二酮,按乾燥品計算,含灰黃黴素(C17H17ClO6)不得少於95.0%。
灰黃黴素性狀
本品為白色或類白色微細粉未,無臭。
本品在N,N-二甲基甲酰胺中易溶,在無水乙醇中微溶,在水中極微溶解。
熔點
本品的熔點(通則0612)為218~224℃。
比旋度
取本品,精密稱定,加N,N-二甲基甲酰胺使溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液,依法測定(通則0621),比旋度為+352°至+367°。
灰黃黴素鑑別
1、在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。
2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集146圖)一致。
灰黃黴素檢查
酸度
取本品0.25g,加乙醇20mL,振搖,立即加酚酞指示液0.1mL並用氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)滴定至顯微紅色,消耗氫氧化鈉滴定液(0.02mol/L)不得過1.0mL。
溶液的澄清度與顏色
取本品5份,各0.75g,分別加N,N-二甲基甲酰胺10mL溶解後,溶液應澄清無色,如顯渾濁,與1號濁度標準液(通則0902第一法)比較,均不得更濃,如顯色,與黃色3號標準比色液(通則0901第一法)比較,均不得更深。
粒度
精密稱取本品10mg,加水2~4滴,使均勻濕潤,加玻璃珠20粒,振搖3~5分鐘後,加5%阿拉伯膠溶液10mlL,充分振搖10分鐘,立即用滴管自底部吸取供試液,迅速用濾紙拭淨滴管外部,垂直滴1滴於血球計數板上,蓋上蓋玻片,置顯微鏡下檢視,計數,含5µm及5µm以下的顆粒應不少於85%,含50µm及50µm以上的顆粒數,全視野檢視,不得超過5顆。
有關物質
照高效液相色譜法(通則0512)測定。
供試品溶液:取本品適量,加流動相A溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液。
對照溶液:精密量取供試品溶液1mL,置100mL量瓶中,用流動相A稀釋至刻度,搖勻。
靈敏度溶液:精密量取對照溶液適量,用流動相A定量稀釋製成每1mL中約含0.25µg的溶液。
色譜條件:用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(4.6mm×250mm,5µm或效能相當的色譜柱),以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈-甲醇(57:38: 5)(用磷酸調節pH值至3.7±0.2)為流動相A,以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈-甲醇(28:68:8)(用磷酸調節pH值至3.7±0.2)為流動相B,先以流動相A等度洗脱,待灰黃黴素洗脱完畢後立即按下表進行線性梯度洗脱,檢測波長為254nm,進樣體積10μL。
時間(分鐘) | 流動相A(%) | 流動相B(%) |
0 | 100 | 0 |
10 | 0 | 100 |
20 | 0 | 100 |
25 | 100 | 0 |
35 | 100 | 0 |
系統適用性要求:靈敏度溶液色譜圖中,主成分色譜峯峯高的信噪比應大於10。
測定法:精密量取供試品溶液與對照溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。
限度:供試品溶液色譜圖中如有雜質峯,去氯灰黃黴素(相對保留時間約為0.7)峯面積不得大於對照溶液主峯面積的2.5倍(2.5%),去氫灰黃黴素(相對保留時間約為1.1)峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.75倍(0.75%),其他各雜質峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積(1.0%),小於靈敏度溶液主峯面積的峯忽略不計。
乾燥失重
取本品,在105℃乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%(通則0831)。
熾灼殘渣
取本品1.0g,依法檢查(通則0841),遺留殘渣不得過0.2%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(通則0821第二法),含重金屬不得過百萬分之二十五。
灰黃黴素含量測定
照高效液相色譜法(通則0512)測定。
供試品溶液
取本品約50mg,精密稱定,置50mL量瓶中,加流動相溶解並稀釋至刻度,精密量取5mL,置50mL量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻。
對照品溶液
取灰黃黴素對照品適量,精密稱定,加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1mg的溶液。
系統適用性溶液
取灰黃黴素對照品適量,加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液。
色譜條件
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,以0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液-乙腈-甲醇(57:38:5)(用磷酸調節pH值至3.7±0.2)為流動相,檢測波長為254nm,進樣體積10μL。
系統適用性要求
系統適用性溶液色譜圖中,去氫灰黃黴素峯(相對保留時間約為1.1)與灰黃黴素峯間的分離度應符合要求。
測定法
精密量取供試品溶液與對照品溶液,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。
灰黃黴素類別
抗真菌藥。
灰黃黴素貯藏
密封保存。
灰黃黴素製劑
灰黃黴素安全信息
灰黃黴素安全術語
S22:Do not breathe dust.
不要吸入粉塵。
S36/37/39:Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.
穿戴適當的防護服、手套和眼睛/面保護。
S45:In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).
發生事故時或感覺不適時,立即求醫(可能時出示標籤)。
S53:Avoid exposure - obtain special instructions before use.
避免接觸,使用前獲得特別指示説明。
灰黃黴素風險術語
R40:Possible risks of irreversible effects.
可能有不可逆作用的風險。
R43:May cause sensitization by skin contact.
皮膚接觸可能引起過敏。
R60:May impair fertility.
可能損傷生育力。
R61:May cause harm to the unborn child.
可能對未出生嬰兒造成危害。
- 參考資料
-
- 1. 灰黃黴素 .醫學百科[引用日期2017-04-30]
- 2. 2類致癌物清單(共380種,含2A類81種,2B類299種) .紹興市市場監督管理局[引用日期2022-10-09]
- 3. 灰黃黴素 .化學+[引用日期2022-10-09]
- 4. 中國藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部):中國醫藥科技出版社,2020:P431