系統性硬化症

系統性硬化症的確切病因尚不清楚，但是，研究表明其發病可能與遺傳及環境因素有關 ^[3]  。

儘管系統性硬化症不是按經典孟德爾規律遺傳，但遺傳因素依然是最大危險因素。

包括藥物如博來黴素等可誘發纖維化，使用博來黴素誘發小鼠發生皮膚硬化充分證明其致病性。此外病毒感染等如鉅細胞病毒、EB病毒等均被懷疑與系統性硬化症發病有關。

近年來，幽門螺桿菌在系統性硬化症發病中的作用備受關注，研究表明，系統性硬化症患者血清中幽門螺桿菌抗體陽性率高於常人，提示幽門螺桿菌可能參與系統性硬化症發病。

如聚氯乙烯、有機溶劑、硅、二氧化硅、環氧樹脂等也被懷疑可能參與系統性硬化症發病。

根據皮膚受累的情況不同，系統性硬化症可分為：

其中，CREST綜合徵是指鈣化、雷諾現象、食管運動障礙、硬指和毛細血管擴張。

系統性硬化症最多見的初期表現是雷諾現象和肢端、面部腫脹，並有手指皮膚逐漸增厚。部分病例首發症狀為雷諾現象，雷諾現象可先於硬皮病的其他症狀（手指腫脹、關節炎、內臟受累）1～2年或與其他症狀同時發生。胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞嚥困難）或呼吸系統症狀等偶爾也是本病的首發表現。患者起病前可有不規則發熱、食慾減退和體重下降等 ^[4]  。

幾乎所有病例皮膚硬化都從手開始。手指、手背發亮、緊繃，手指褶皺消失，汗毛稀疏，繼而面部和頸部受累。患者上胸部和肩部有緊繃感。頸前可出現橫向厚條紋，仰頭時，患者會感到頸部皮膚緊繃，其他疾病很少有這種現象。面部皮膚受累可表現為典型的硬皮病面容，表現為：面具臉；口周出現放射性條紋，口唇變薄，鼻端變尖，張口受限。受累皮膚可有色素沉着或色素脱失。皮膚病變可侷限在手指（趾）和麪部，或向心性擴展，累及上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在幾個月內累及全身皮膚，有的在數年內逐漸進展，有些呈間歇性進展。臨牀上皮膚病變可分為水腫期、硬化期和萎縮期，水腫期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅韌感；硬化期皮膚呈蠟樣光澤，緊貼於皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮鬆弛。

由於皮膚增厚且與其下關節緊貼，致使關節攣縮和功能受限。由於腱鞘纖維化，當受累關節主動或被動運動時，特別在腕、踝和膝處，可覺察到皮革樣摩擦感。部分患者可以出現關節炎症，其中一些病例可有侵襲性關節病變。由於長期慢性指（趾）缺血，可發生指（趾）端骨溶解。X線片表現關節間隙狹窄和關節面骨硬化。

4.消化系統

消化道受累為硬皮病最常見的內臟損害。消化道的任何部位均可受累，其中食管受累最常見，肛門和直腸次之，小腸和結腸較少。

張口受限，繼發乾燥綜合徵後出現牙周間隙增寬，牙齦萎縮，牙齒脱落。

食管下部擴約肌功能受損可致胸骨後灼熱感和反酸。長期可引起糜爛性食管炎、出血、食管下部狹窄等併發症。下2/3食管蠕動減弱可引起吞嚥困難和吞嚥痛。組織病理示食管平滑肌萎縮、黏膜下層和固有層纖維化，黏膜呈不同程度變薄和糜爛。食管的營養血管呈纖維化改變。1/3硬皮病患者可發生Barrett食管，這些患者發生腺癌等併發症的危險性增高。食管功能可用食管測壓、鋇餐造影和胃鏡等方法檢查。

常可引起腹痛、腹瀉、體重下降和營養不良。營養不良是由於腸蠕動緩慢，微生物在腸液中過度增長所致，應用四環素等廣譜抗生素常能奏效。偶可出現假性腸梗阻。表現為腹痛、腹脹和嘔吐。與食管受累相似，纖維化和肌肉萎縮是產生這些症狀的主要原因。腸壁黏膜肌層變性，空氣進入腸壁黏膜下面之後，可發生腸壁囊樣積氣徵。

鋇灌腸可發現10%～50%的患者有大腸受累，但臨牀症狀往往較輕。累及後可發生便秘、下腹脹滿、偶有腹瀉。由於腸壁肌肉萎縮，在橫結腸、降結腸可有較大開口的特徵性腸炎（憩室），如肛門括約肌受累，可出現直腸脱垂和大便失禁。CREST綜合徵患者可發生膽汁性肝硬化。

在硬皮病中肺髒受累普遍存在。最常見的症狀為運動時氣短、活動耐受量減低和乾咳。肺間質纖維化和肺動脈血管病變可同時存在，但往往是其中一種占主導地位。

臨牀表現為氣短、胸悶、心悸、水腫。臨牀檢查可有室性奔馬律、竇性心動過速和充血性心力衰竭，偶可聞及心包摩擦音。超聲心動圖顯示約半數病例有心包肥厚或積液，但臨牀心肌炎和心包填塞不多見。

硬皮病的腎臟病變以葉間動脈、弓形動脈及小動脈最為顯著，其中最主要的是小葉間動脈。血管內膜有成纖維細胞增生、黏液樣變、酸性黏多糖沉積及水腫；血管平滑肌細胞發生透明變性；血管外膜及周圍間質均有纖維化；腎小球基底膜不規則增厚。硬皮病腎臟病變臨牀表現不一，部分患者有多年皮膚及其他內臟受累而無腎損害的臨牀現象；有些在病程中出現腎危象，即突然發生嚴重高血壓和急進性腎功能衰竭。如不及時處理，常於數週內死於心力衰竭及尿毒症。雖然腎危象初期可無症狀，但大部分患者感疲乏加重，出現氣促、嚴重頭痛、視物模糊、抽搐、神志不清等症狀。實驗室檢查發現肌酐增高、蛋白尿和（或）鏡下血尿，可有微血管溶血性貧血和血小板減少。

根據1980年美國風濕病學會關於系統性硬化症的診斷標準，凡是具備下列一項主要標準或兩項次要標準者，即可診斷為系統性硬化症。

有近端硬皮病，即手指和掌指關節或蹠趾關節以上的任何部位皮膚有對稱性增厚、繃緊和硬化。這類變化可累及整個肢體、面部、頸和軀幹（胸和腹部）。

具備鈣化、雷諾氏現象、食管運動障礙、硬指和毛細血管擴張5項中的3項及抗着絲點抗體可確診。

系統性硬化症應與嗜酸性筋膜炎、硬腫病、腎源系統性纖維化等相鑑別。

系統性硬化症尚無特效藥物。皮膚受累範圍和病變程度為診斷和評估預後的重要依據，而重要臟器累及的廣泛性和嚴重程度決定其預後。早期治療目的在於阻止新的皮膚和臟器受累，而晚期的目的在於改善已有的症狀 ^[6]  。

總的説來糖皮質激素對系統性硬化症療效不顯著，但對炎性肌病、間質性肺病的炎症期有一定療效；在早期水腫期、關節痛和肌痛亦有療效。劑量為潑尼松30～40mg/d，連用3～4周，漸減至維持量l0～15mg/d。免疫抑制劑對皮膚硬化的治療的研究文獻不多。常用環孢黴素A、環磷酰胺、硫唑嘌呤等，有報道對皮膚關節和腎臟病變有一定療效，與糖皮質激素合併應用，常可提高療效和減少糖皮質激素用量。

在原膠原轉變成膠原的過程中，需要單胺氧化酶參與聚合和交叉聯結。青黴胺能將單胺氧化酶中的銅離子絡合，從而抑制新膠原成熟，並能激活膠原酶，使已形成的膠原纖維降解。常見的不良反應有發熱、厭食、噁心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺異常、皮疹、白細胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等。

歐洲抗風濕聯盟推薦的治療指南針對皮膚硬化的惟一治療推薦是甲氨蝶呤，2項高質量的隨機對照試驗結果表明，甲氨蝶呤口服或肌肉注射，可改善系統性硬化症相關的皮膚病變進展，因此，推薦用於系統性硬化症的皮膚病變。

4.其他：有文獻報道使用鬆弛素、伊馬替尼、CD20單抗、TGF-β抗體等多種新的治療方法治療皮膚硬化均取得不錯療效，但是尚未得到廣泛推廣使用，可以考慮用於難治性患者。

國內外採用經CD34細胞分選的外周造血幹細胞移植治療取得了一定效果，但費用昂貴，移植不良反應風險較高，僅推薦用於難治性患者。國內孫凌雲教授首先用間充質幹細胞治療系統性硬化症取得較好的前期效果，有待於更多的研究證實其療效。

常呈緩慢發展，結局難以預料，多數患者最終出現內臟病變，如在疾病早期發生心肺或腎損害，則預後不良。CREST綜合徵患者，病變可長期侷限而不發展，預後良好，但合併重度肺動脈高壓者可出現猝死。

對於雷諾現象患者，儘量避免寒冷、精神應激和吸煙等。對於胃腸道動力學異常患者，注意進食易吸收飲食，避免餐後卧位等。對於合併間質性肺病者，儘量避免感冒，必要時長期低流量吸氧，防止肺纖維化進一步加重。對於合併肺動脈高壓者，注意避免劇烈運動，防止猝死。