磺達肝癸鈉

decasodium (2R,3S,4S,5R,6R)-3-[(2R,3R,4R,6R)-5-[(2R,3R,4S,5S,6S)-6-carboxylato-5-[(2R,3R,4R,5S,6R)-4,5-dihydroxy-3-(sulfonatoamino)-6-(sulfonatooxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-oxan-2-yl]oxy-3-(sulfonatoamino)-4-sulfonatooxy-6-(sulfonatooxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[(2R,3S,4R,5R,6S)-4-hydroxy-6-methoxy-5-(sulfonatoamino)-2-(sulfonatooxymethyl)oxan-3-yl]oxy-5-sulfonatooxy-oxane-2-carboxylate;

【性狀】磺達肝癸鈉的化學名稱：甲基O-(2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1→4)-O-(2-脱氧-3，6-O-二磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖)-(1→4)-O-(2-O-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1→4)-2-脱氧-6-O-磺酸基-2-磺酰胺基-α-D-吡喃葡萄糖苷十鈉鹽，分子式：C31H43N3Na10O49S8，分子量：1728。

輔料：氯化鈉，注射用水，鹽酸，氫氧化鈉。

本品為無色澄明液體。本品預灌式一次性使用注射器由I型玻璃管(1mL)和附着的一個27規格x12.7mm的針頭組成，並配有溴丁基或氯丁基彈性活塞。

進行重大骨科手術的患者：本品推薦劑量為每日1次2.5mg，術後皮下注射給藥。

初始劑量應在手術結束後6小時給予，並且需在確認已止血的情況下。

治療應持續到靜脈血栓栓塞風險消失以後，通常到患者可以下牀活動，至少在手術後5-9天。臨牀經驗顯示：進行髖關節骨折手術的患者，發生靜脈血栓栓塞的危險將持續至手術後9天以上。對於這些患者，應考慮將本品的使用時間再延長24天。

特殊羣體：

在進行重大骨科手術的患者中，對於那些年齡大於75歲、和/或體重低於50kg、和/或肌酐清除率為20-50mL/min的腎臟損害患者，應嚴格遵循本品的首次注射時間。本品首次給予應不早於手術結束後6小時。除非術後已經止血，否則不應注射本品。

腎功能損害：肌酐清除率<20mL/min的患者不應使用本品。肌酐清除率在20-30mL/min範圍內的腎臟損害患者，本品推薦劑量為1.5mg。對於肌酐清除率在30-50mL/min範圍內的腎臟損害患者，根據藥代動力學模擬結果可以考慮使用本品1.5mg劑量進行短期預防。對於長期預防本品1.5mg劑量應被作為替代2.5mg的用量。

肝功能損害：不需要調節劑量。在嚴重肝功能損害的患者中，本品應謹慎使用。

兒科：在<17歲的人羣中本品的療效和安全性未經研究。

使用方法：本品是通過皮下深層注射給予的，患者取卧位。注射部位應該在前側和後側腹壁之間左右交替。為了避免藥物的丟失，當使用預灌式注射器時，注射前不要排除注射器中的氣泡。注射針的全長應垂直插入拇指和食指之間的皮膚皺褶內；整個注射過程中應始終保持有皮膚皺褶。見【用藥須知】中使用、處理和處置指導的相關內容。

本品使用推薦劑量以上的劑量可能導致出血風險的增加。與出血併發症相關的藥物過量應終止治療，並尋找主要原因。應考慮進行適當的治療如外科止血、血液置換，輸注新鮮血漿以及血漿置換。

下列情況禁用本品：已知對磺達肝癸鈉或本品中任何賦形劑成分過敏；具有臨牀意義的活動性出血；急性細菌性心內膜炎；肌酐清除率<20mL/min的嚴重腎臟損害。

本品僅用於皮下注射。不能肌肉內注射。

出血：本品應慎用於那些出血危險性增高的患者，如那些先天的或獲得性的出血性疾病患者(例如血小板計數<50000/mm3)、活動性潰瘍性胃腸疾病、近期顱內出血或腦、脊髓或眼科手術後不久以及下面所列的特殊人羣。

那些能增加出血風險的藥物不應與磺達肝癸鈉同時使用。這些藥物包括地西盧定(desirudin)、纖溶藥物、GPIIb/IIIa受體拮抗劑、肝素、類肝素藥物或者低分子肝素。需要時，可根據【藥物相互作用】部分的提示與維生素K拮抗劑聯合使用。其他抗血小板藥物(乙酰水楊酸、潘生丁、苯磺保泰松、鹽酸噻氯匹定、氯比格雷)以及非甾體類消炎藥物應慎用。如果需要合用，應進行嚴密監測。

脊椎/硬膜外麻醉：對於那些進行重大骨科手術的患者，可導致長期或永久癱瘓的硬膜外或脊髓血腫的發生不能排除為合併使用本品和脊髓/硬膜外麻醉或脊髓穿刺的結果。對於那些術後使用了留置硬膜外導管或聯合使用其他影響止血的藥物的患者，這些罕見事件的危險性會更高。

老年患者：老年患者出血的危險性會增高。由於腎臟功能通常隨年齡增長而降低，老年患者可以表現為磺達肝癸鈉排除的減少以及暴露的增加。本品在老年患者中應慎用。

低體重患者：體重<50kg的患者，其出血危險性會增加。磺達肝癸鈉的排泄隨體重降低而減少，對於這些患者應謹慎使用本品。

腎功能損害患者：已知磺達肝癸鈉主要通過腎臟排泄。肌酐清除率<50mL/min的患者，其出血危險性會增加，應慎用本品。

嚴重肝功能損害的患者：不需要進行劑量調整。然而，由於嚴重肝功能損害的患者中凝血因子的缺乏而增加出血的危險，因此應謹慎考慮使用本品。

患有肝素誘導性血小板減少症的患者：磺達肝癸鈉不會與血小板因子4結合，並且不會與II型肝素誘導性血小板減少症患者的血清發生交叉反應。磺達肝癸鈉在II型肝素誘導性血小板減少症患者中的療效和安全性尚無正式的研究。對駕車和操作機械能力的影響：本品對駕車和操作機械能力的影響尚無研究。

【兒童用藥】本品在17歲以下患者中的安全性和療效尚沒有研究。

由於腎功能會隨年齡增大而降低，老年人對磺達肝癸鈉的消除能力會減低。大於75歲的老年人在進行骨科手術時，其血漿清除比<65歲的患者低1.2-1.4倍。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

沒有來自孕婦使用本品的適當的資料。動物研究由於藥物暴露有限而不足於説明本品對妊娠、胚胎/胎兒發育、分娩和產後生長的影響。除非明確需要，本品不應用於孕婦。磺達肝癸鈉可泌入大鼠乳汁中，但尚不知磺達肝癸鈉是否能分泌入人乳中。在使用磺達肝癸鈉治療期間不推薦哺乳。然而嬰兒尚不太可能通過口服吸收。

對本品2.5mg劑量的安全性進行了評價，其中3595位進行重大下肢骨科手術的患者治療使用時間達9天；327位進行髖關節骨折手術的患者，經過初始1周的預防治療後再給予3周的治療；1407位進行腹部手術的患者治療達9天；以及425位具有血栓栓塞併發症風險的內科患者中治療達到14天。

研究者報道的、至少與本品可能有關的不良反應見下列頻次分組(常見：≥1%，<10%；不常見：≥0.1%，<1%；罕見：≥0.01%，<0.1%)；以及根據嚴重程度依次降低的次序進行的全身器官分類；這些不良反應應根據外科和內科的情況進行解釋。在進行下肢重大骨科手術和/或腹部手術患者中的不良反應：

感染與侵染：罕見手術後傷口感染。

血液和淋巴系統異常：常見手術後出血，貧血；不常見出血(鼻衄，胃腸道出血，咳血，血尿，血腫)，血小板減少症，紫癜，血小板增生症，血小板異常，凝血異常。

免疫系統異常：罕見過敏反應。

代謝和營養異常：罕見低鉀血癥。

神經系統異常：罕見焦慮，嗜睡，眩暈，頭昏，頭痛和譫妄。

脈管系統異常：罕見低血壓。

呼吸、胸腔以及縱隔異常：罕見呼吸困難，咳嗽。

胃腸道異常：不常見噁心，嘔吐；罕見腹痛，消化不良，胃炎，便秘，腹瀉。

肝膽系統異常：不常見肝酶升高，肝功能異常；罕見膽紅素血癥。

皮膚和皮下組織異常：不常見皮疹，瘙癢症。

全身異常以及給藥部位情況：不常見水腫，外周水腫，發熱，傷口溢液；罕見胸痛，疲倦，潮紅，腿痛，生殖器水腫，潮熱，暈厥。

在內科患者中的不良反應

血液和淋巴系統異常：常見出血(血腫，血尿，咳血，齒齦出血)；不常見貧血。

呼吸、胸腔以及縱隔異常：不常見呼吸困難。

皮膚和皮下組織異常：不常見皮疹，瘙癢症。

全身異常以及給藥部位情況：不常見胸痛。

在其他研究或上市後臨牀經驗中，罕有顱內出血和腹膜後出血的病例報道。

本品與那些可增加出血危險性的藥物聯合使用時，出血的風險會增加。口服抗凝藥(華法林)、血小板抑制劑(乙酰水楊酸)、非甾體類抗炎藥物(吡羅昔康)以及地高辛不影響本品的藥代動力學。在藥物相互作用研究中所使用的本品劑量(10mg)高於本品適應症所用的推薦劑量。本品既不影響華法林INR的活性，也不影響在使用乙酰水楊酸或吡羅昔康治療時的出血時間，也不影響穩態下的地高辛的藥代動力學。

使用另一種抗凝藥物治療的後續治療：如果後續治療將使用肝素或低分子肝素，首次注射通常應在末次注射本品1天后給予。如果需要使用維生素K拮抗劑進行後續治療，應繼續使用磺達肝癸鈉治療直至達到INR目標值。

【FDA妊娠分級】

B級:在動物繁殖研究中(並未進行孕婦的對照研究)，未見到藥物對胎兒的不良影響。或在動物繁殖性研究中發現藥物有副作用，但這些副作用並未在設對照的、妊娠首3個月的婦女中得到證實(也沒有在其後6個月具有危害性的證據)。

【用藥須知】配伍禁忌：由於沒有配伍禁忌方面的研究，本品不能與其他藥物混用。使用、處理和處置指導：皮下注射與傳統注射器使用的方式相同。在給藥前，均應肉眼檢查注射溶液是否有顆粒樣物質和變色的情況。自行注射的指導可參見説明書。預灌式注射器針頭保護系統帶有一個自動安全系統以防注射後針頭刺傷。任何未用的產品或廢料應按照當地要求進行處理。

【藥理作用】

磺達肝癸鈉是一種人工合成的、活化因子X選擇性抑制劑。其抗血栓活性是抗凝血酶III(ATIII)介導的對因子Xa選擇性抑制的結果。通過選擇性結合於ATIII，磺達肝癸鈉增強了(大約300倍)ATIII對因子Xa原來的中和活性。而對因子Xa的中和作用打斷了凝血級聯反應，並抑制了凝血酶的形成和血栓的增大。磺達肝癸鈉不能滅活凝血酶(活化因子II)，並對血小板沒有作用。

在本品2.5mg劑量時，本品不影響常規凝血實驗如活化部分凝血活酶時間，活化凝血時間或者血漿凝血酶原時間/國際標準化比值，也不影響出血時間或纖溶活性。磺達肝癸鈉不會與來自肝素誘導血小板減少症患者的血漿發生交叉反應。

基於常規的安全性藥理學研究、重複劑量毒性研究以及基因毒性研究的臨牀前資料沒有顯示本品對人類的特殊風險。動物研究由於其有限的暴露不足於説明其生殖毒性的作用。

吸收：皮下給藥後，磺達肝癸鈉能完全快速地被吸收(絕對生物利用度為100%)。年輕健康受試者皮下單次注射本品2.5mg後，血漿峯濃度(平均峯濃度，meanCmax=0.34mg/L)在給藥後2小時達到。給藥後25分鐘達到血漿平均峯濃度值的半數值。

在老年健康受試者中，磺達肝癸鈉經過皮下途徑給藥後，在2-8mg劑量範圍內其藥代動力學參數呈線性關係。每日1次給藥後，穩態血漿濃度在給藥後3-4天獲得，Cmax和AUC增加1.3倍。

髖關節置換術後患者接受本品2.5mg每日1次後平均穩態藥代動力學參數估計值：Cmax(mg/l)-0.39(31%)，Tmax(h)-2.8(18%)以及Cmin(mg/L)-0.14(56%)。在髖關節骨折的患者中，磺達肝癸鈉穩態血漿濃度：Cmax(mg/L)-0.50(32%)，Cmin(mg/l)-0.19(58%)，這與他們的年齡大有關係。

分佈：磺達肝癸鈉的分佈容積是有限的(7-11升)。體外，磺達肝癸鈉以劑量依賴血漿濃度結合的形式高度特異地結合於抗凝血酶蛋白(在0.5-2mg/L的濃度範圍內為98.6-97.0%)。磺達肝癸鈉與其他血漿蛋白結合不明顯，包括血小板因子4。由於磺達肝癸鈉與ATIII以外的血漿蛋白結合不明顯，預期不會與其他藥物發生蛋白結合置換方面的相互作用。

代謝：儘管沒有得到全面的評價，沒有有關磺達肝癸鈉代謝，特別是形成活性代謝物的證據。磺達肝癸鈉在體外不會抑制CYP450(CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1或CYP3A4)。因此，預期本品在體內不會通過抑制CYP介導的代謝與其他藥物發生相互作用。

排泄/消除：本品在年輕和老年的健康受試者中的消除半衰期大約分別為17和21小時。磺達肝癸鈉64-77%被腎臟以原形藥物排泄。

特殊人羣：

兒科患者：磺達肝癸鈉未在該人羣中進行研究。老年患者：由於腎功能會隨年齡增大而降低，老年人對磺達肝癸鈉的消除能力會減低。>75歲的老年人在進行骨科手術時，其血漿清除比<65歲的患者低1.2-1.4倍。

腎功能損害患者：與具有正常腎功能的患者相比(肌酐清除率>80mL/min)，輕度腎功能損害(肌酐清除率50-80mL/min)的患者其血漿清除低1.2-1.4倍，中度腎功能損害(肌酐清除率30-50mL/min)的患者其血漿清除平均低2倍。在重度腎功能損害(肌酐清除率<30mL/min)的患者其血漿清除比正常腎功能患者低5倍。在中度腎功能損害和重度腎功能損害的患者中，相關的終末半衰期值為29和72小時。

性別：根據體重調整後沒有觀察到性別差異。種族：由於種族不同可能導致的藥代動力學差異沒有進行前瞻性的研究。然而，在亞洲(日本)健康受試者中進行的研究與白種人健康受試者相比沒有顯示藥代動力學方面的差異。類似地，在進行骨科手術的黑人和白人之間沒有觀察到血漿清除的差異。

體重：磺達肝癸鈉血漿清除隨體重增加而增加(每增加10公斤體重，其血漿清除增加9%)。肝功能損害患者：沒有在肝功能損害患者中進行磺達肝癸鈉藥代動力學研究。

【藥物分類】抗凝血、抗血小板和纖維蛋白溶解劑(Anticoagulants,Antiplatelets&Fibrinolytics(Thrombolytics))

【貯藏】遮光，密封，25°C條件下保存(不要冷凍)。

【有效期】24個月。

【規格】0.5ml:2.5mg*2支

【批准文號】註冊證號H20080111

【生產廠家】法國GlaxoWellcomeProduction