維生素K

1895年，丹麥生物化學家亨利克·達姆（Carl Peter Henrik Dam）達姆生於哥本哈根，於1934年取得哥本哈根大學博士學位 ^[3]  。

從1928年開始，達姆做了一系列的膽固醇代謝實驗。許多哺乳類動物很容易合成膽固醇，他認為小雞缺乏這種能力。對於人工飼養缺乏膽固醇的小雞，在飼料中加入豐富的維生素A和D，數星期後開始出血和出血失控現象 ^[3]  。

1932年，加州的科學家認為出現這種現象是由於缺乏維生素C，但加用純維生素C後無效 ^[3]  。

1934年，達姆認為是飼料中缺乏一種未知的要素，並發現這種要素可溶於脂肪 ^[3]  。

1935年，達姆宣佈發現一種新的維生素，並稱它為“凝血維生素”，即維生素K，它的最佳來源為綠葉、番茄和豬肝。K是斯堪的那維亞文和德文中“Koagulation”（凝固）一詞中的第一個字母，這個物質是脂溶性的 ^[3]  。

1938年，達姆發現阻塞性黃疸病人有出血傾向也是維生素K缺乏所致 ^[3]  。

1939年，達姆又從紫花苜蓿中提純了脂溶性維生素K。由綠色植物中分離出的維生素K被稱為K₁，而由大腸腐敗作用所產生的維生素K則稱為K₂，二者稍有不同，其差別首先由美國化學家愛德華·阿德爾伯特·多伊西（Edward A.Doisv）觀察到 ^[3]  。

1940年，多伊西首先合成了維生素K，並且確定了它的化學式。為此，達姆與多伊西共同獲得了1943年諾貝爾生理學或醫學獎 ^[3]  。

維生素K具有異戊二烯類側鏈的萘醌類化合物，包含維生素K₁、維生素K₂、維生素K₃和維生素K₄四種。其中，維生素K₁和維生素K₂是天然的，從化學結構上看，維生素K₁和維生素K₂都是2-甲基-1，4萘醌的衍生物，區別僅在R基的不同。其中，維生素K₁是黃色油狀物，K₂是淡黃色結晶，均有耐熱性，但易受紫外線照射而破壞，故要避光保存。而維生素K₃和維生素K₄是人工合成的，其中，K₃為2-甲基1，4萘醌，有特殊臭味，維生素K₄是K₃的氫醌型，它們的性質較K₁和K₂穩定，而且能溶於水，可用於口服或注射。以上四者的分子結構如右圖所示 ^[1]  。

維生素K是四種凝血蛋白（凝血酶原、轉變加速因子、抗血友病因子和司徒因子）在肝臟內合成必不可少的物質，對γ-羧基穀氨酸的合成具有輔助作用。如果缺乏維生素K，則肝臟合成的上述四種凝血因子均為異常蛋白質分子，催化凝血作用的能力將大大下降 ^{[4]  [5]}  。

γ-羧基穀氨酸(γ-Carboxyglutamic Acid， Gla)的合成一般在細胞微粒體內進行，需要含有穀氨酸的肽鏈作為基質，並需要氧及二氧化碳及維生素K氫醌（維生素KH₂）。在這個作用中維生素的變化可用維生素K-維生素K₂，K₃環氧化合物（維生素K-2，3epoxide， VKO）循環來表示 ^{[4]  [5]}  。

除輔助凝血蛋白的合成，維生素K也有助於骨骼的代謝。原因是維生素K參與合成BGP（維生素K依賴蛋白質），BGP能調節骨骼中磷酸鈣的合成。特別對老年人來説，他們的骨密度和維生素K呈正相關。經常攝入含維生素K的綠色蔬菜，能有效降低骨折的風險 ^[6]  。

維生素K可從食物中獲取，也可依靠腸道細菌合成和人工合成。其中，維生素K₁和維生素K₂屬於脂溶性維生素，其吸收需要膽汁、胰液，並與乳糜微粒相結合，由小腸吸收入淋巴系統，經淋巴系統運輸。其吸收取決於胰腺和膽囊的功能，在正常情況下約為攝取量的40-70%可被吸收。其在人體內的半衰期比較短，約為17小時 ^[5]  。

人或動物口服生理或藥理劑量的維生素K₁，20分鐘後血漿中已出現維生素K₁，2小時達到高峯。在48～72小時內，血漿濃度按指數下降至1～5 ng/ml。在這段時間內，維生素K₁從乳糜微粒轉移至β脂蛋白中，運輸至肝內，與極低密度脂蛋白（VLDL）相結合，並通過低密度脂蛋白（LDL）至各組織。肝為維生素K₁的主要靶組織，注射維生素K₁小時後，50%劑量在肝內 ^{[5]  [4]}  。

口服維生素K₂小時後，20%劑量在肝內，24小時降至最低值，而腎、心臟、皮膚及肌肉之量在24小時內增加到最高值而後下降。大鼠肝中維生素K含量約為8～44 ng/g，如肝的濃度低於4.5ng/g，凝血酶原時間延長，維生素K總體庫比較小，約50～100 μg，轉換率快，總體庫每2.5小時可轉換一次。其代謝物為維生素K短鏈及氧化代謝物形成γ-內酯，還可與葡糖苷酸結合 ^[5]  。

在人體維生素K的側鏈可以進行β或ω氧化形成6-羧基酸及其γ-內酯或進一步分解為4-羧基酸，還有少量的環氧代謝物，這些代謝物與葡糖苷酸相結合，存在於腸肝循環中，或從尿中排出 ^[5]  。

人工合成的水溶性維生素K，更有利於人體吸收，已廣泛地用於醫療上。例如，維生素K3在動物肝微粒體內轉變為MK₄，僅為攝取量的0.05～1.0%，其主要代謝產物為雙氫維生素K₃葡糖苷酸的硫酸酯 ^[5]  。

維生素K即是凝血因子γ－羧化酶的輔酶，又是凝血因子2、7、9、10合成的必需物質。人體缺少維生素K，凝血時間會延長，嚴重者會導致流血不止，甚至死亡。對女性來説，維生素K可減少生理期大量出血，還可防止內出血及痔瘡。經常流鼻血的人，也可以考慮多從食物中攝取維生素K ^[7]  。

維生素K屬於骨形成的促進劑,臨牀和實驗已經證明其有明確的抗骨質疏鬆作用,但其作用程度遜於雌激素,且其治療作用有明顯的藥物劑量依賴性。目前，維生素K可以改善中老年骨質疏鬆症患者的狀態,從而達到抗骨質疏鬆的作用 ^[8]  。

健康人對維生素K的需要量低而膳食中含量比較多，原發性維生素K缺乏不常見，臨牀上能見到的由於維生素K缺乏所致的表現是繼發性出血如傷口出血，大片皮下出血和中樞神經系統出血等。

胎盤轉運維生素K量少，新生兒初生時體內儲存量低及體內腸道的無菌狀態阻礙了利用維生素K，母乳中維生素K含量低，新生兒吸乳量少以及嬰兒未成熟的肝臟還不能合成正常數量的凝血因子等原因，使新生兒、小嬰兒普遍存在低凝血酶原症。

已知最常見的成人維生素K缺乏性出血多發生於攝入含維生素K低的膳食並服用抗生素的病人中，維生素K不足可見於吸收不良綜合徵和其它胃腸疾病如囊性纖維化、口炎性腹瀉、潰瘍性結腸炎、節段性小腸炎、短腸綜合徵、膽道梗阻、胰腺功能不全等，以上情況均需常規補充維生素K製劑。

缺乏維生素K會減少機體中凝血酶原的合成，從而導致出血時間延長。將導致凝血時間延長，出血不止，即便是輕微的創傷或挫傷也可能引起血管破裂。出現皮下出血以及肌肉、腦、胃腸道、腹腔、泌尿生殖系統等器官或組織的出血或尿血、貧血甚至死亡。如：新生兒出血疾病，如吐血、腸子、臍帶及包皮部位出血；成人不正常凝血，導致流鼻血、尿血、胃出血及瘀血等症狀；低凝血酶原症，症狀為血液凝固時間延長、皮下出血；小兒慢性腸炎；熱帶性下痢 ^[2]  。

人類維生素K的來源有二方面：一方面從腸道細菌合成，主要是K₂，佔50 ～ 60%。維生素K在迴腸內吸收，細菌必須在迴腸內合成，才能為人體所利用，有些抗生素抑制上述消化道的細菌生長，影響維生素K的攝入。另一方面從食物中來，主要是K₁，佔40 ～ 50%，綠葉蔬菜含量高，其次是奶及肉類，水果及穀類含量低 ^[4]  。

由於中國食物成分表尚未將維生素K列入，僅以美國食物成分的數據表提供參考。

維生素K是一種對骨健康重要的維生素，它可以使鈣沉積在骨骼中，將鈣鎖在“骨基質”中，促進骨代謝生長，增加骨密度。中國營養學會推薦成人維生素K的適宜攝入量為80 μg/d ^{[7]  [12]}  。見下表：

維生素K缺乏症在正常羣體中不常見，因而製劑型維生素K常用以下幾類人羣 ^[9]  ：

1、經常流鼻血者；

2、有嚴重灼傷或外傷者；

3、正服用抗生素者；

4、早產嬰兒，維生素K可以讓新生兒體內血液循環正常進行；

5、缺乏足夠膽汁吸收脂肪者（需經由注射補充）；

6、慢性膽囊炎患者；

7、長期應用抗生素及腸道滅菌藥者；

8、患有胰腺疾病患者、患有膽管疾病及小腸粘膜萎縮或脂肪便患者。

1、會損害肝臟功能，肝病患者不宜服用 ^[10]  ；

2、孕婦及授乳婦女避免大量服用維生素K補充品 ^[10]  ；

3、X光、放射線、冷凍加工、阿司匹林及空氣污染都會對維生素K的補充起到抑制作用 ^[11]  ；

4、如果使用抗生素，造成腸內細菌數量減少或功能降低，維生素K便會相對不足 ^[11]  ；

5、同時攝取維生素K（即使來源為天然食物），將使抗血液凝固劑的藥性產生反效果 ^[11]  ；

6、服用維生素K補充品後如有臉泛紅、發紅疹、腸胃不適、皮膚搔養等過敏症狀，應立即停用，並請醫師診治 ^[11]  。

7、超過藥理劑量的維生素K₂能導致新生兒溶血性貧血、高膽紅素血癥和肝中毒，在成人則可誘發心臟病和肺病。