注射用水

注射用水的製備、貯存和分配應能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕。管道的設計和安裝應避免死角、盲管。貯罐和管道要規定清洗、滅菌週期。注射用水貯罐的通氣口應安裝不脱落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可採用80℃以上保温、70℃以上保温循環或4℃以下存放。

注射用水的預處理設備所用的管道一般採用ABS工程塑料，也採用PVC、PPR或其他合適材料的。但純化水及注射用水的分配系統應採用與化學消毒、巴氏消毒、熱力滅菌等相應的管道材料，如PVDF、ABS、PPR等，最好採用不鏽鋼，尤以316L型號為最佳。不鏽鋼是總稱，嚴格而言分為不鏽鋼及耐酸鋼兩種。不鏽鋼是耐大氣、蒸汽和水等弱介質腐蝕的鋼，但並不耐酸、鹼、鹽等化學侵蝕性介質腐蝕的鋼，並具有不鏽性。

此外還要考慮到管內流速對微生物繁殖的影響。當雷諾數Re達到10,000形成穩定的流時，才能有效地造成不利於微生物生長地環境條件。相反，如果沒有注意到水系統設計及製造中地細節，造成流速過低、管壁粗糙或管路存在盲管，或者選用了結構不適應的閥門等，微生物完全有可能依賴由此造成的客觀條件，構築自己的温牀－生物膜，對純化水、注射用水系統的運行及日常管理帶來風險及麻煩。

純化水和注射用水系統的運行需考慮到管道分配系統的定期清潔和消毒，通常有兩種運行方式。

一種是將水像產品一樣作成批號，即批量式運行方式。“批量式”運行方式主要是出於安全性的考慮，因為這種方法能在化驗期內將一定量的水份隔開來，直到化驗有了結論為止。

另一種是連續制水的“直流式”運行方式，可以一邊生產一邊使用。

制水系統的日常管理包括運行、維修，它對驗證及正常使用關係極大，所以應建立監控、預修計劃，以確保水系統的運行始終出於受控狀態。這些內容包括：

①制水系統的操作、維修規程；

②關鍵的水質參數和運行參數的監測計劃，包括關鍵儀表的校準；

③定期消毒/滅菌計劃；

④水處理設備的預防性維修計劃；

⑤關鍵水處理設備（包括主要的零部件）、管路分配系統及運行條件便更的管理方法。

注射用水系統是由水處理設備、存儲設備、分配泵及管網等組成的。制水系統存在着由原水及制水系統外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染則是制水系統最主要的外部污染源。美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求製藥用水的原水至少要達到飲用水的質量標準。若達不到飲用水標準的，先要採取預淨化措施。由於大腸桿菌是水質遭受污染的明顯標誌，因此國際上對飲用水中大腸桿菌均有明確的要求。其他污染菌則不作細分，在標準中以“細菌總數”表示，我國規定的細菌總數限度為100個/ml，這説明符合飲用水標準的原水中也存在着微生物污染，而危及制水系統的污染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口無保護措施或使用了劣質氣體過濾器，水從污染了的出口倒流等也可導致外部污染。

此外在制水系統制備及運行過程中還存在着內部污染。內部污染與制水污染系統的設計、選材、運行、維護、貯存、使用等因素密切相關。各種水處理設備可能成為微生物的內部污染源，如原水中的微生物被吸附於活性炭、去離子樹脂、過濾膜和其他設備的表面上，形成生物膜，存活於生物膜中的微生物受到生物膜的保護，一般消毒劑對它不起作用。另一個污染源存在於分配系統裏。微生物能在管道表面、閥門和其他區域生成菌落並在那裏大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。因此國外一些企業對制水系統的設計有比較嚴格的標準。

①注射用水的預處理設備可根據原水水質情況配備，要求先達到飲用水標準。

②多介質過濾器及軟水器要求能自動反衝、再生、排放。

③活性碳過濾器為有機物集中地，為防止細菌、細菌內毒素的污染，除要求能自動反衝外，還可用蒸汽消毒。

④由於紫外線激發的255nm波長的光強與時間成反比，要求有記錄時間的儀表和光強度儀表，其浸水部分採用316L不鏽鋼，石英燈罩應可拆卸。

⑤通過混合牀去離子器後的純化水必須循環，使水質穩定。

注射用水可通過蒸餾法、反滲透法、超過濾器法等獲得，各國對注射用水的生產方法作了十分明確的規定，如：

①美國藥典（24版）規定“注射用水必須由符合美國環境保護協會或歐共體或日本法定要求的飲用水經蒸餾或反滲透純化而得”。

②歐洲藥典（1997年版）規定“注射用水為符合法定標準得飲用水或純化水經適當方法蒸餾而得。

③中國藥典（2000年版）規定“本品（注射用水）為純化水經蒸餾所得的水“。

可見注射用水用純化水經蒸餾而得是世界公認的首選方法，而清潔蒸汽可用同一台蒸餾水機或單獨的清潔蒸汽發生器獲得。

蒸餾法對原水中不發揮性的有機物、無機物，包括懸浮物、膠體、細菌、病毒、熱原等雜質有很好的去除作用。蒸餾水機的結構、性能、金屬材料、操作方法以及原水水質等因素，均會影響注射用水的質量。多效蒸餾水機的“多效”主要是節能，可將熱能多次合理使用。蒸餾水機去除熱原的關鍵部件是汽－水分離器。

對蒸餾水水機的要求是：

①採用316L醫藥級不鏽鋼制的多效蒸餾水機或清潔蒸汽發生器；

②電拋光（240粒）並作鈍化處理；

③裝有測量、記錄和自動控制電導率的儀器，當電導率超過設定值時自動轉向排水。

對貯水容器的總體要求是防止生物膜的形成，減少腐蝕，便於用化學品對貯罐消毒；貯罐要密封，內表面要光滑，有助於熱力消毒和化學消毒並能阻止生物膜的形成。

貯罐對水位的變化要作補償，通常有兩種方法：一是採用呼吸器；另一個方法是採用充氮氣的自控系統，在用水高峯時，經無菌過濾的氮氣送氣量自動加大，保證貯罐能維持正壓，在用水量小時送氣量自動減少，但仍對貯罐外維持一個微小的正壓，這樣作的好處是能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳進入貯罐並能防止微生物污染。

對貯罐的要求：

①採用316L不鏽鋼製作，內壁電拋光並作鈍化處理；

②貯水罐上安裝0.2μm疏水性的通氣過濾器（呼吸器），並可以加熱消毒或有夾套；

③能經受至少121℃高温蒸汽的消毒；

④排水閥採用不鏽鋼隔膜閥；

⑤若充以氮氣，須裝0.2μm的疏水性過濾器過濾。

管路分配系統的建造應考慮到水在管路中能連續循環，並能定期清潔和消毒。不斷循環的系統易於保持正常的運行狀態。

水泵的出水應設計成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系統的管路安裝應有足夠的坡度並設有排放點，以便系統在必要時能夠完全排空。水循環的分配排放系統應避免低流速。隔膜閥具有便於去除閥體內溶解雜質和微生物不易繁殖的特點。

對管路分配系統的要求是：

①採用316L不鏽鋼管材內壁電拋光作鈍化處理；

②管道採用熱溶式氬弧焊焊接，或者採用衞生夾頭分段連接；

③閥門採用不鏽鋼聚四乙烯隔膜閥，衞生夾頭連接；

④管道有一定的傾斜度，便於排除存水；

⑤管道採取循環佈置，回水流入貯罐，可採用並聯或串聯的連接方法，以串聯連接方法較好。使用點閥門處的“盲管”段長度，對於加熱系統不得大於6倍管徑，冷卻系統不得大於4倍管徑。

⑥管路用清潔蒸汽消毒，消毒温度121℃。

①採用316L不鏽鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理；

②衞生夾頭作連接件；

③潤滑劑採用純化水或注射用水本身；

④可完全排除積水。

熱交換器用於加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷卻凝用。其基本要求如下：

①採用316L不鏽鋼制；

②按衞生要求設計；

③電拋光和鈍化處理；

④可完全排除積水。

純化水與注射用水二者的區別還在於制水工藝，純化水的製備工藝可以有各種選擇，但各國藥典對注射用水的製備工藝均有限定條件，如美國藥典明確規定注射用水的製備工藝只能是蒸餾及反滲透，中國藥典則規定注射用水的生產工藝必須是蒸餾。這些是各國根據本國的實際情況用以保證注射用水質量的必要條件。 製藥用水製備方法選定原則製藥用水系統除控制化學指標及微粒污染外，必須有效地處理和控制微生物及細菌內毒素的污染。純化水系統可採用反滲透，而注射用水系統則更多地使用蒸餾法，蒸餾水機往往是純化水系統分配循環迴路（用水迴路）中的主要用水點。

從製藥用水源水的選擇上，美國藥典有較大的靈活性，按其規定，注射用水可以由飲用水經蒸餾或反滲透製得，並不要求企業必須用純化水為源水來製備注射用水。當然美國的飲用水標準與中國的並不相同。專家們認為，美國藥典的這種靈活性賦予了“條款”廣泛的適用性，從其對製藥用水系統的論述看，它對水質的控制絕不侷限於以往的項目及指標上，而且延伸到了系統的設計、建造、驗證及運行監控等各個方面。

國內注射用水均採用蒸餾法，這當然與國內反滲透器的質量現狀有關。應當指出，不同的蒸餾水機對源水要求不同，不同型號的蒸餾水機，由於性能上的差異，它們可以分別以純化水、去離子水、深度軟水為源水，製備得到符合標準的注射用水。另一方面，以符合飲用水標準的水為源水來製備純化水，或以符合標準的純化水來製備注射用水，並不一定能保證出水達到規定的標準，這與所選用設備的性能相關。還應當指出，源水的水質必須監控，取水點應儘可能避開污染源。