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硫酸氫氯吡格雷
鎖定
硫酸氫氯吡格雷,是一種有機化合物,分子式為C16H18ClNO6S2。
- 藥品名稱
- 硫酸氫氯吡格雷
- 外文名
- Clopidogrel sulfate
- 別 名
- Clopidogrel bisulphate
- 劑 型
- 片劑
- 藥品類型
- 化學藥品
- 化學式
- C16H18ClNO6S2
- 分子量
- 419.9
- 外 觀
- 白色結晶性粉末
- CAS登錄號
- 135046-48-9
- EINECS登錄號
- 603-890-4
- 熔 點
- 184 ℃
- 沸 點
- 423.7 ℃
- 閃 點
- 210 ℃
- 安全性描述
- S22;S24/25
硫酸氫氯吡格雷理化性質
熔點:184℃
沸點:423.7℃
閃點:210℃
logP:4.0398
蒸汽壓:8.71E-09mmHg at 25°C
外觀:白色結晶性粉末
硫酸氫氯吡格雷計算化學數據
疏水參數計算參考值(XlogP):無
氫鍵供體數量:2
氫鍵受體數量:8
可旋轉化學鍵數量:4
互變異構體數量:0
重原子數量:26
表面電荷:0
複雜度:463
同位素原子數量:0
確定原子立構中心數量:1
不確定原子立構中心數量:0
確定化學鍵立構中心數量:0
不確定化學鍵立構中心數量:0
共價鍵單元數量:2
[1]
硫酸氫氯吡格雷適應症
氯吡格雷用於以下患者的預防動脈粥樣硬化血栓形成事件:
1、心肌梗死患者(從幾天到小於35天)、缺血性卒中患者(從7天到小於6個月)或確診外周動脈性疾病的患者。
2、急性冠脈綜合徵得患者
-用於ST段抬高性急性冠脈綜合徵患者,與阿司匹林聯合,可合併在溶栓治療中使用。
硫酸氫氯吡格雷性狀
口服劑為粉紅色,圓形,雙凸,刻痕薄膜包衣片,一面刻有75,另一面刻有1171,含97.875mg的硫酸氫氯吡格雷,相當於75mg的氯吡格雷鹼。
硫酸氫氯吡格雷藥理毒理
氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。ATC分類為:BO1AC/04。
氯吡格雷選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與它的血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPlllb/llla複合物的活化,因此可抑制血小板聚集,氯吡格雷必須經生物轉化才能抑制血小板的聚集,但是還沒有分離出產生這種作用的活性代謝產物。除ADP外,氯吡格雷還能通過阻斷由釋放的ADP引起的血小板活化的擴增,抑制其它激動劑誘導的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通過不可逆地修飾血小板ADP受體起作用。暴露於氯吡格雷的血小板的壽命受到影響。而血小板正常功能的恢復速率同血小板的更新有關。
從第一天起,每天重複給氯吡格雷75mg,抑制ADP誘導血小板聚集,抑制作用在3-7天達到穩態。在穩態,每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平維持中40%-60%,在治療中止後一般約在5天內血小板聚集和出血時間逐漸回到基線。
硫酸氫氯吡格雷臨牀試驗
隨機入選的病人為:
1)有近期心肌梗死史(35天內)
3)確診外周動脈疾病(PAD)
病人接受隨機治療1-3年,在心肌梗死組中,大多數患者在急性心肌梗死後的初期服用阿司匹林。
與阿司匹林相比,氯吡格雷可顯著降低新的缺血性事件(包括心肌梗死,缺血性中風和其它血管疾病死亡)的發生率。其中,939件發生在氯吡格雷治療組,1020件發生在阿司匹林治療組(相對危險降低(RRR)8.7%[95% CI:0.2-16.4];P=0.045),相當於每1000名病人接受2年治療,10[CI:0-20]名病人就可避免出現一次缺血性事件。氯吡格雷治療組和阿司匹林治療組的總體死亡率分別為5.8%和6.0%,沒有顯著性差異。
根據心肌梗死,缺血性中風和其它血管疾病死亡進行分組分析,由於PAD(尤其是那些有心肌梗死史的病人)(RRR=23.7%;CI:8.9-36.2)入組的病人和由於嚴重缺血性中風(與阿司匹林治療組相比沒有顯著性差異)(RRR=7.3%;CI-5.7-18.7)入組的病人受益最大(p=0.003)。由於近期心肌梗死而入選的病人,氯吡格雷治療組的有效率略低於阿司匹林治療組,但在統計學上無差異(RRR=4.0%;CI:-22.5-11.7)。而且,根據年齡分組分析,氯吡格雷對75歲以下病人的治療作用好於75歲以上病人。
由於CAPRIE臨牀試驗並沒刻意設計來評價氯吡格雷對某組病人更有效,所以這種差異是否真實或是偶然還是不清楚。
硫酸氫氯吡格雷安全研究
經過一系列體內的體外試驗證實氯吡格雷無致突變效果。
氯吡格雷對雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響,對大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼兒的發育。藥代動力學研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄,因此,不排除氯吡格雷有直接(輕微毒性)或間接(味道不好)作用。
氯吡格雷主要由一種藥物前體,通過氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,然後再經過水解形成活性代謝物(一種硫醇衍生物)。氧化作用主要由細胞色素P450同功酶2B6和3A4調節,1A1、1A2和2C19也有一定的調節作用。體外分離這種活性代謝物顯示它可迅速不可逆的與血小板受體結合,從而抑制血小板聚集。但在血中未檢測到此種代謝物。
在氯吡格雷50-150mg範圍內,主要代謝物藥代動力學為線性增長(血漿濃度與劑量成正比)。
每天重複服用波立維75mg後,嚴重腎損害病人(肌酐清除率5-15mL/min)和健康志願者。儘管ADP誘導血小板聚集抑制作用低於健康志願者25%,但出血時間的延長與每天服用氯吡格雷75mg的健康志願者相同。而且,所有病人的臨牀耐受性良好。
健康志願者及患有肝硬化(Child-Pugh classA或B)病人單次,多劑量服用氯吡格雷,對氯吡格雷藥效學硬化病人單次,多劑量服用氯吡格雷,對氯吡格雷藥效學及藥代動力學進行研究。表明每天一次服用氯吡格雷75mg,進行10天,藥物安全,受試者對藥物耐受良好。肝硬化病人單次服藥及穩態氯吡格雷血藥濃度峯值高於健康志願者幾倍。但肝硬化組和健康志願者組間血中主要代謝物濃度,結ADP誘導血小板聚集的抑制作用和出血時間均相當。
硫酸氫氯吡格雷不良反應
通過對11,300多病人的治療,其中7000多病人接受治療1年或以上,評價氯吡格雷的安全性。大型臨牀研究(CAPRIE)中,服用75mg/天氯吡格雷,與服用325mg/天阿司匹林相比耐受良好。不論年齡,性別和種族,氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林類似。在CAPRIE試驗中臨牀主要的不良反應討論如下:
出血情況
接受氯吡格雷或阿司匹林治療的病人,出血的總髮生率為9.3%。氯吡格雷和阿司匹林嚴重出血事件的發生率分別為1.4%和1.6%。
接受氟吡格雷治療的病人,胃腸道出血的發生率為2.0%,需住院治療的為0.7%,而阿司匹林分別為2.7%和1.1%。
與阿司匹林相比,服用氯吡格雷的病人其他出血事件的發生率高(7.3%vs6.5%),但兩個治療組的嚴重事件發生率相似(0.6%vs0.4%).兩個治療組最常見不良事件為:紫癜/挫傷/血腫,和鼻出血,其他還有血腫、血尿和眼部出血(主要是結膜出血)。
顱內出血發生率氯吡格雷為0.4%,阿司匹林為0.5%。
有6個病人出現嚴重中性白細胞減少症(中性白細胞﹤0.45×109/L),4個屬於氯吡格雷組( 0.04%),2個屬於阿司匹林組(0.02%)。9599個氯吡格雷組病人中有兩人出現中性白細胞數為零,而阿司匹林組的9586個病人中無人出現。氯吡格雷組病人中出現一例再生障礙性貧血。
胃腸道
總體來講,胃腸道反應的發生率(如腹痛、消化不良、胃炎和便秘)氯吡格雷組為27.1%,而阿司匹林組為29.8%。而且,由於胃腸道的副作用而退出治療的氯吡格雷組為3.2%,阿司匹林組為4.0%。但是,各組臨牀嚴重副反應的發生率沒有統計學差異(3.0%vs.3.6%)。兩個治療組最常見不良事件為:腹痛、消化不良、腹瀉和噁心。其他還有便秘、牙病症、眩暈和胃炎等。
腹瀉發生率氯吡格雷組為4.5%,明顯高於阿司匹林組(3.4%)。嚴重腹瀉的發生率兩治療組相似(0.2%vs.0.1%)。消化道,胃及十二指腸潰瘍的發生率氯吡格雷組為0.7%,而阿司匹林組為1.2%。
皮膚及其附屬組織疾病的發生率,氯吡格雷組為15.8%(0.7%嚴重),明顯高於阿司匹林組(4.2%vs.3.5%)。氯吡格雷級瘙癢發一率也高於阿司匹林組(3.3%vs.1.6%)
中樞和周圍系統疾病
肝臟和膽道疾病
兩治療組肝臟和膽道疾病總髮生率相似(3.5%vs.3.4%)
上市後使用情況
上市後,極少數曾出現過血栓性血小板減少性紫癜(TTP)(1/200000病人)。
硫酸氫氯吡格雷禁忌
1、對藥品或本品任一成份過敏。
2、嚴重的肝臟損傷
硫酸氫氯吡格雷注意事項
1、患有急性心肌梗死的病人,在急性心肌梗死最初幾天不推薦進行氯吡格雷治療。
4、氯吡格雷延長出血時間,對於有傷口(特別是在胃腸道和眼內)易出血的病人應慎用。
5、病人應知服用氯吡格雷止血時間可能比往常長,同時病人應向醫生報告異常出血情況,手術前和服用其它新藥前病人應告知醫生他們在服用氯吡格雷。
7、由於患有腎臟損傷病人使用氯吡格雷的經驗極有限,因此這些病人應慎用氯吡格雷。
9、由於服用華法令也有出血傾向,所以服用本藥時不推薦同時使用華法令。
11、對於同時服用易出現胃腸道損傷的藥物(如非甾體解熱鎮痛藥)的病人應慎用氯吡格雷。
12、未見屬用本藥後對駕駛或心理學檢測產生影響。
13、孕婦及哺乳期婦女用藥:對於對孕婦無足夠的嚴格的對照研究,因此懷孕期間不建議服用此藥。
14、對大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄,但不清楚本藥是否從人的乳汁中排泄。
16:老年患者用藥:老年人(不小於75歲)在血漿中主要代謝物濃度明顯高於年輕健康志願者,但較高的血漿濃度與血小板聚集及出血時間的差異無關,故沒有必要對老年人調整劑量。
硫酸氫氯吡格雷相互作用
阿司匹林(ASA)
阿司匹林不改變氯吡格雷對由ADP誘導的血小板聚集的抑制作用,但氯吡格雷增強了阿司匹林對膠原誘導血小板聚集的作用效果。伴隨氯吡格雷使用阿司匹林500mg,一天服用兩次,使用一次,並不顯著增長氯吡格雷引起的出血時間延長,長期同時服用阿司匹林和氯吡格雷的安全性還沒有定論。
肝素
在健康志願者的研究中,氯吡格雷不改變肝素在凝血上的作用,不必要改變肝素的劑量。同時服用肝素不影響氯吡格雷誘導的對血小板聚集的抑制效果。由於同時服用的安全性沒有確定,因此使用應謹慎。
血栓溶解劑
近期發作的心肌梗死的病人,同時服用氯吡格雷,rt-PA和肝素,評價其安全性。臨牀出血的發生率與 rt-PA和肝素同阿司匹林同時服用的發生率相似。由於氯吡格雷與其他血栓溶解劑同時服用的安全性沒有確立,因此使用時應謹慎。
非甾體解熱鎮痛藥(NSALDS)
健康志願者同時服用萘普生和氯吡格雷與潛在的胃腸道出血有關,由於缺少氯吡格雷與其他非甾體解熱鎮痛藥藥物相互作用研究,所以是否同所有非甾體解熱鎮痛同時服用均會提高胃腸道出血事件還不清除。因此,非甾體解熱鎮痛藥和氯吡格雷同時口服時應小心。
其他聯合治療
通過大量的臨牀試驗對氯吡格雷藥效學相互作用和藥代動力學相互作用進行研究。未見氯吡格雷與阿替洛爾及硝苯地平,單獨或兩者同時合用時,出現顯著的臨牀上藥效學相互影響,而且,氯吡格雷與苯巴比妥善,西咪替丁或雌二醇的合用不顯著影響氯吡格雷的藥效學活性。
人體肝微粒體酶研究表明,氯吡格雷羧代謝物可抑制P450(2C9)活性。因此氯吡格雷可能會升高某些藥物如苯妥英,甲苯磺丁脲,和其它一些通過P450(2C9)代謝的非甾體解熱鎮痛的血藥濃度。CAPRIE研究表明苯妥英,甲苯磺丁脲同氯吡格雷合用安全。
硫酸氫氯吡格雷藥物過量
曾報道過一例過量服用波立維。一位34歲婦女一次服用1050mg 氯吡格雷(相當於14片75mg/片)沒出現相關的副作用,未進行特殊的治療。病人康復後無後遺症。
- 參考資料
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- 1. 硫酸氫氯吡格雷 .化源網[引用日期2021-07-01]