抗血小板藥

血小板是由巨核細胞產生，在初期止血和血栓形成中起着重要作用。血小板的活化在動脈粥樣硬化和動脈血栓以及其他的心腦血管疾病的發生發展中具有重要作用，因此目前抗血小板治療已成為預防和治療動脈系統血栓的重要策略，針對血小板激活過程中不同環節展開抗血小板治療，隨着對血小板活化作用機制的深入理解，對更多信號轉導途徑的認識，為抗血小板治療提供了新的思路。

抗血小板藥物主要包括血栓素A2 ( TXA2 )抑制劑阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑包括噻吩吡啶(氯吡格雷、普拉格雷)和非噻吩吡啶類(替格瑞洛)以及糖蛋白(glycoprotein，GP)lI b/Ⅲa受體抑制劑（阿西單抗和替羅非班）。以及磷酸二酯酶抑制劑(如雙嘧達莫和西洛他唑)。

1.1. 血栓素A2 ( TXA2 )抑制劑

TXA2是血小板活化和血管收縮強有力的激動劑，通過與G-蛋白偶聯受體結合，引起磷脂酶C( PLC)β活化，細胞內鈣離子增加，隨後血小板被激活。阿司匹林是目前在抗血小板治療中研究和應用最為廣泛的抗血小板藥物，主要通過抑制花生四烯酸環氧酶( COX)，使Ser-529 和Ser-516 不可逆的乙酰化，從而阻斷TXA2的合成，發揮抗血小板的作用。儘管阿司匹林的抵抗性及出血的不良反應不容忽視，但由於其確切的保護作用，仍然是預防心血管疾病的金標準。大量實驗研究結果顯示，多種植物中提取的活性物質可以通過抑制TXA2合成，進而抑制血小板的聚集。但阿司匹林對其他激動劑(如膠原、二磷酸腺苷)所致血小板聚集無影響。阿司匹林口服後吸收迅速、完全，服用後1 h達峯值血藥濃度，在胃內開始吸收，大部分在小腸上段吸收，並以結合代謝物和遊離水楊酸從腎臟排泄。嚼服阿司匹林起效快。3．不良反應：阿司匹林常見的不良反應是胃腸道不適和消化道出血，出血危險與劑量相關。少數還可發生過敏反應，主要表現為哮喘、蕁麻疹。儘量避免同時使用非甾體類抗炎藥物，尤其是布洛芬可影響阿司匹林的抗血小板作用。聯合其他抗血小板和抗凝藥物時，出血危險增加。禁忌證：出血性疾病；活動性出血，如重要器的出血(顱內出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統出血等)；活動性消化性潰瘍；嚴重控制不良的高血壓；嚴重過敏反應或不能耐受(表現為哮喘及鼻息肉)等。

1. 2. 二磷酸腺苷(ADP)P2Y12受體拮抗劑

ADP 受體拮抗劑與血小板膜表面ADP 受體結合後，阻止了與ADP 受體相耦聯的GPⅡb /Ⅲa 受體的結合位點暴露，使配體無法無法結合，血小板的聚集受到抑制。ADP 受體主要有兩種亞型: P2Y1和P2Y12; 與P2Y1 相比，ADP 與P2Y12 結合後，能觸發形成穩定、持久的血小板聚集效應。

1.2.1噻吩吡啶類

目前有3 個阻斷P2Y12的噻吩吡啶衍生物用於臨牀: 噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，大規模隨機臨牀試驗為其抗血栓作用提供了明確的證據。這三種化合物均為前藥，在體內需經過肝細胞色素P450 系統代謝成為有活性的代謝產物，才能發揮抗血栓作用。在臨牀實踐中，噻氯匹定已被安全性更高、耐受性更好的氯吡格雷取代，氯吡格雷起效快，引起出血的危險小，毒副作用少。然而，氯吡格雷目前正面臨着起效更快、作用更強大的普拉格雷的挑戰。與氯吡格雷個體反應的不同或耐受性相比，普拉格雷效果更加一致，但同時出血的風險也隨之增加。

（1）噻氯匹定( Ticlopidine)

噻氯匹定是噻唑吡啶類化合物，能阻斷Gi蛋白耦聯的ADP 受體。藥物動力學窿氯匹定口服後能迅速吸收。口服後1-3 h 達血藥峯值。健康受試者一次口服50,1000mg時, 血藥峯值濃度分別為0.61 ,2.13 m g / L , 可分佈於全身組織, 以尿糞血液和睡液中濃度較高。59 %可經尿排泄, 25 % 經大便排泄,T1/2為14 h( 8-25 h )。本品為前藥，需經過肝細胞色素P450轉化為活性代謝物。主要是經N-脱經作用和氧化作用打開噻吩環而代謝。噻氯匹定可抑制凝血酶膠原腎上腺素、花生四烯酸、瑞斯托菌素及血小板激活因子等引起的血小板聚集反應。大量噻氯匹定臨牀應用證明，由噻氯匹定導致的各種不良反應包括粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、肝毒性等，停藥後症狀消失，但其嚴重的骨髓抑制對患者生命構成威脅。

（2）氯吡格雷（Clopidogrel)

作為第二代P2Y12受體拮抗劑，氯吡格雷是噻氯匹啶的衍生物。氯吡格雷可選擇性地不可逆地阻斷ADP 和血小板P2Y12 受體結合，達到抑制血小板聚集的作用。作用機制：氯吡格雷屬噻吩吡啶類，不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受體，從而抑制活

化血小板釋放ADP所誘導的血小板聚集。氯吡格雷是前體藥物，需肝臟細胞色素P450酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12受體不可逆結合。口服經胃腸道吸收後在肝臟內迅速代謝，血漿中原形藥物濃度極低，血藥濃度達峯時間約為1 h，血漿清除半3．不良反應：主要不良反應為出血(嚴重出血事件的發生率為1．4%)、胃腸道不適、皮疹、頭痛、

眩暈、頭昏和感覺異常，少數患者有過敏反應，表現為蕁麻疹、瘙癢。氯吡格雷導致中性粒細胞減少和血栓性血小板減少性紫癜的發生率明顯低於噻氯匹定，無需常規監測血小板計數。禁忌證：出血性疾病；活動性出血，如重要臟器的出血(顱內出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統出血等)；嚴重肝臟損害等。

（3）普拉格雷（Prasugrel)

是第三代P2Y12 受體拮抗劑劑，它是前體藥物，需要在肝臟內代謝成活性代謝產物後才能發揮不可逆的阻斷ADP 的作用。和氯吡格雷相比，普拉格雷的代謝產物產生更

快，活性更高。馬曉兵將收治160 例冠心病患者隨機分為兩組，分別給予普拉格雷和氯吡格雷，結果顯示兩組治療前後血小板聚集率( MPA) 和平均血小板反應指數( PRI) 研究組均明顯優於對照組( P<0 .05) ，由此表明普拉格雷在治療冠心病的療效優於氯吡格雷。Ruff 等對不同地區的共13608 例急性冠脈綜合徵患者進行分組，分別給予普

拉格雷和氯吡格雷，發現普拉格雷無論從安全性還是臨牀療效上均優於氯吡格雷。

1.2.2非噻吩吡啶類

（1）替卡格雷（Ticagrelor)

替卡瑞洛作用與坎格雷洛類似，不需要在肝臟內轉化為活性代謝物，而直接可逆性的競爭抑制P2Y12 受體。Wallentin等對18 624 例住院患者預防心血管疾病發生的急性冠脈綜合徵( 有或無ST 段抬高) 的隨機雙盲試驗中，比較了替卡瑞洛和氯吡格雷在使用負荷劑量時作用效果。結果表明，與氯吡格雷相比替卡瑞洛可顯著降低患者的心血管性死亡、心肌梗死或卒中的發生率。Lindholm 等大規模臨牀研究也證實替卡瑞洛在減少患者缺血性疾病的發生和總死亡率上優於氯吡格雷。

（2）坎格雷洛（Cangrelor)

是可逆性的P2Y12受體拮抗劑，與噻吩類的氯吡格雷和普拉格雷不同，坎格雷洛不需要在肝臟內轉化為活性代謝物，可直接阻斷ADP 的作用。Storey觀察使用氯吡格雷與坎格雷洛在患者經皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI) 前後的臨牀效果，發現作為直接阻斷受體的坎格雷洛組，患者48 h 內的死亡率低於氯吡格雷組，證實了坎格雷洛臨牀治療的安全性。

（3）替格瑞洛（Ticagrelor）

替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，直接、可逆性地抑制血小板P2Y12受體，無需代謝活化。替格瑞洛血漿半衰期為8～12 h，需每日給藥2次。服用負荷劑量替格瑞洛後30 min內即可顯著抑制血小板活性，達到最大藥效需2 h。停藥後血小板功能恢復快。替格瑞洛除了作用於P2Y12受體外，還可抑制紅細胞對腺苷的再攝取，血清腺苷具有抗血小板和擴張血管作用，但同時呼吸困難和心動過緩等不良反應增加。替格瑞洛不良反應：出血可表現為輕微或嚴重出血。此外，還有呼吸困難，胃腸道症狀如嘔吐、腹瀉、腹痛、噁心等。呼吸困難通常為輕、中度，與劑量相關。部分患者無需停藥可緩解，合併哮喘/慢性阻塞性肺疾病患者在替格瑞洛治療中發生呼吸困難的絕對風險可能加大，應慎用。臨牀研究顯示替格瑞洛可致緩慢心律失常，心動過緩患者慎用。此外，替格瑞洛與已知可引起心動過緩的藥物聯合時應謹慎。應避免與CYP3A4強效抑制劑聯合使用；與替格瑞洛合用時辛伐他汀、洛伐他汀劑量不得>40 mg。替格瑞洛禁忌證：出血性疾病；活動性出血，如重要臟器的出血(顱內出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統出血等)；有顱內出血病史者；中一重度肝臟損害患者；正在服用強效CYP3A4拮抗劑(如酮康唑、克拉黴素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋等)。

1.3.凝血酶受體拮抗劑

凝血酶受體的蛋白酶激活受體( protease-activated receptor，PAR) 屬於G 蛋白偶聯受體家族。它有4 種亞型，其中PAR-1 和PAR-4 在人類的血小板中表達。由於PAR-4 僅在高濃度凝血酶條件下才會誘導血小板聚集，且在PAR-1 功能表達完整時，PAR-4 不表達，所以PAR-1 是最主要的凝血酶受體。凝血酶受體拮抗劑也是目前最受關注和最有發展前景的抗血小板藥物。

1.3.1 Vorapaxar( SCH-530348) 是一種強效的、選擇性、高親和力和口服活性的PAR-1 拮抗劑。雖然多項Ⅱ期臨牀試驗證實了其安全性和耐受性。但是Morrow 等大規模臨牀研究表明，雖然Vorapaxar可以降低接受標準治療的動脈粥樣硬化患者的心血管死亡或缺血風險，但是它增加了包括顱內出血在內的中度或嚴重出血的風險，引起了研究人員的擔憂。默克公司在Vorapaxar 臨牀試驗中發現了一些潛在出血性的問題，推遲了Vorapaxar 的上市時間。2013 年7 月，FDA 接受了審查默克公司的Vorapaxar 上市申請。最新報道顯示，FDA 心血管和腎臟藥物顧問委員會( CRDAC) 建議批准該公司的抗血小板藥物Vorapaxar 的上市。

1.3.2 Atopaxar( E5555) 是一種新型可逆性PAR-1 拮抗劑，口服後吸收迅速且生物利用度高。Serebruany等研究證實，Atopaxar 在體外也可以拮抗PAR-1 受體，並且能協同阿司匹林發揮抗血小板的作用。Goto 等在患有急性冠狀動脈綜合徵或高風險的冠狀動脈疾病日本患者Ⅱ期臨牀雙盲試驗中，發現50、100 和200 mg 的Atopaxar 均不會增加臨牀重大出血( ACS: 6.6% 安慰劑vs 5.0%E5555，P> 0.73; CAD: 4.5% 安慰劑vs 1. 0%E5555，P>0.066) ，並且所有試驗劑量顯著達到的血小板抑制作用水平( 100 mg 和200 mg E5555，抑制率>90%，50 mg E5555，抑制率>20% ～ 60%) ，證實了Atopaxar 的安全性與有效性。

1.4 5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑

5-HT 作為一種神經遞質和血管活性物質，人體內超過90%的5-HT 儲存在血小板內。血小板的5-HT 受體有兩類: 5-HT1受體和5-HT2受體。血液5-HT2可以激活血小板及血管平滑肌的5-HT2受體，促進血栓的形成[25]。因此研究血管5-HT2受體來開發抗血小板藥物，對於治療心血管疾病有重大意義。

1.4.1沙格雷酯( Sarpogrelate)

沙格雷酯（Sarpogrelate，SARP）是由日本三菱製藥公司生產的5-HT2受體阻滯劑，可以特異性地與5-HT2受體結合。SARP在臨牀上應用於外周血管性疾病，如慢性缺血性血管閉塞症、冠心病、神經系統疾病、血栓性疾病等。SARP藥理學作用主要包括如下幾個方面：抑制血小板凝集；抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收縮；抗血栓形成；改善側支循環等。可以特異性地與5-HT2受體結合，來抑制血小板的聚集，臨牀上可用於慢性缺血性血管閉塞症等多種血栓性疾病。Kajiwara等研究顯示，在服用阿司匹林的基礎上給予沙格雷酯可降低穩定型心絞痛患者的血小板聚集水平，説明沙格雷酯對於穩定型心絞痛患者有輔助治療的效果。

1.4.2西酞普蘭( Citalopram)

西酞普蘭廣泛用於治療抑鬱症的選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑( selective serotonin reuptake inhibitors ，SSRIs) ，正用於研究在抗血小板聚集中的作用。Tseng 等取正常人的血製備PRP，檢測西酞普蘭在特定條件下對牛跟腱膠原誘導血小板聚集的抑制作用。在西酞普蘭對整合素αIIBβ3 的影響血小板的活化的結果表明，西酞

普蘭未能抑制膠原誘導整合素αIIBβ3 抗體結合位表達; 在驗證推測西酞普蘭可能影響顆粒分泌的刺激膠原蛋白中，證實西酞普蘭直接抑制膠原誘導的血小板釋放而引起血小板的聚集，但只能部分抑制繼發於膠原誘導的聚集。

2.1. 血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)lI b/Ⅲa受體抑制劑由於纖維蛋白與GPⅡb /Ⅲa 相互作用是血小板聚集的最後一個關鍵步驟，並且GPⅡb /Ⅲa 只在血小板表達，顯然，發展GPⅡb /Ⅲa 受體拮抗劑是抗血小板治療的一個最有力的手段，可以發揮強大的抑制血小板聚集的作用。

2.1.1阿西單抗

阿昔單抗是嵌合抗原結合片段( antigen-binding fragment，Fab) 的小鼠抗人GPⅡb /Ⅲa 受體的單克隆抗體，通過空間位阻作用阻擋配體與GPⅡb /Ⅲa 的結合。臨牀上在經皮冠狀動脈介入治療( percutaneous transluminal coronary intervention，PCI) ，包括球囊血管成形術、粥樣斑塊切除術和主要的支架植入術時，使用阿昔單抗作為輔助治療。但是阿昔單抗具有潛在的免疫原性，易產生過敏反應; 不可逆性拮抗GPⅡb /Ⅲa 受體，出血反應多見，而且費用較高。隨後開發的替羅非班、依替巴肽相對分子質量小，與GPⅡb /Ⅲa 受體可逆的結合，減少了過敏反應和出血的發生。

2.1.2替羅非班

替羅非班是一種特定的非肽類的GPⅡb /Ⅲa 受體拮抗劑，模仿GPⅡb /Ⅲa 受體識別精氨酸-甘氨酸-天門冬氨酸( RGD) 肽，對ST 段抬高的急性心肌梗死患者的治療是有效的。依替巴肽是一個模仿蛇毒barbourin 中的KGD 序列的環七肽。它安全有效地降低了正在接受PCI 的患者的急性不良後果，對不穩定型心絞痛的治療也是有效的。拉米非班是一個合成的、非環、非肽類的小分子GPⅡb /Ⅲa 受體拮抗劑，與阿昔單抗相比，抗血小板作用增強，出血的不良反應也更常見，臨牀應用受限。許多臨牀試驗和meta 分析的評價表明，在長期隨訪中發現使用GPⅡb /Ⅲa 受體拮抗劑治療可以降低患者的死亡率，但出血和血小板減少的不良反應仍需注意，儘管發生率較低。

2.2. 磷酸二酯酶抑制劑

環磷酸腺苷( cyclic adenosine monophosphate，cAMP) 作為細胞內信號傳導重要的第二信使，在血小板聚集中發揮重要作用。cAMP 升高，抑制血小板聚集。磷酸二酯酶( phosphodiesterase，PDE) 水解cAMP，降低細胞內cAMP 水平，促進血小板聚集。因此抑制磷酸二酯酶，可以有效的抑制血小板聚集。西洛他唑是PDE 抑制劑，舒張血管，抑制多種激動劑引起的血小板聚集。

2.2.1雙嘧達莫

又名潘生丁,1960 年作為血管擴張劑應用於臨牀, 隨後體外實驗發現雙嘧達莫具有抑制血小板聚集的作用, 因此逐漸被應用作為抗血小板藥物。其主要的作用機制是抑制血小板磷酸二酯酶, 進而激活血小板腺苷環化酶, 使血小板內cAMP濃度增高, 起到抗血小板聚集作用。但隨着新型抗血小板藥物的湧現, 潘生丁在冠心病中的應用已較少見。

2.2.2西洛他唑

西洛他唑是喹啉類衍生物, 其本身及代謝產物通過抑制血小板磷酸二酯酶的活性( 特別是磷酸二酯酶Ⅲ), 進而抑制cAMP 的降解和轉化、導致血管內及血小板cAMP 濃度升高, 最終起到擴張血管和抑制血小板聚集的作用。我們新近對19個隨機對照研究進行了Meta 分析, 共納入7464 例患者, 結果發現: 對於冠狀動脈支架植入術後的患者, 以西洛他唑為基礎的三聯抗血小板( 阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑) 治療較常規的雙聯抗血小板( 阿司匹林, 氯吡格雷) 治療顯著減少了最小管徑的晚期丟失和支架內再狹窄的發生, 降低了靶血管或靶病變的再次血運重建率。但與雙聯抗血小板治療相比, 三聯抗血小板治療未顯著減少患者的死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中和支架內血栓等主要終點事件。因此, 西洛他唑應適用於植入支架後有再狹窄高風險的冠心病患者, 如合併糖尿病、小血管、長病變、分叉病變PCI 後等。

綜上所述，血小板的活化、聚集、釋放等激活過程與缺血性腦血管病的病理生理機制關係密切，抗血小板藥物對缺血性腦卒中、急性冠脈綜合徵( ACS) 的防治是從多種機制，作用於不同靶點而發揮作用的，其價值已為大量的臨牀試驗所證實。相信隨着對血小板激活機制的深入研究，及對抗血小板藥物活性的深入瞭解，將會有越來越多的毒副作用小、藥效強、選擇性好的新型抗血小板藥物被開發和利用。

[1] 陳航.抗血小板藥物新進展[J].心血管病學進展,2009,30(1):105-109.

[2] 楊宏豔，王曉良. 抗血小板藥物研究進展[J]. 中國藥學雜誌. 2012，47(4):250-255..

[3] 喬文豪等.抗血小板藥物藥理作用和臨牀應用的研究進展[J]. 安徽醫藥. 2014，18(9):1621-1625.