質子泵

存在於生物膜，是一種逆着膜兩側H 的電化學勢（electrochemical potential）差（△μH⁺ ）而主動地運輸H⁺的膜蛋白。狹義地是指分解ATP而運輸H⁺，或利用H 流出的能量而合成ATP的H⁺- ATPase，H⁺- ATPase存在於線粒體及葉綠體中，為活體取得能量的主要手段。廣義地也包括將光能直接轉變成運輸質子能量的細菌視紫紅質(bacteriorhodopsin, bR)，以及通過電子傳遞的能量運輸質子的細胞色素C氧化酶和NADH–NADP轉氫酶等。

可逆性ATP酶，能在外能驅動下逆濃差轉運H⁺。線粒體內膜呼吸鏈中有三個酶複合體具有質子泵功能，能將H⁺由內腔轉運到外腔，它們是：細胞色素c氧化酶、輔酶QH₂–細胞色素c還原酶、NADH–輔酶Q還原酶。細菌的的質膜上普遍有質子泵，有的伴有呼吸鏈組分。嗜鹽菌膜上的菌紫質（bacteriorhodopsin）受光照驅動，可將H⁺運入菌體內濃集。

電子傳遞導致複合體的構象變化。質子的轉移是氨基酸側鏈pK值變化產生影響的結果。構象變化造成氨基酸側鏈pK值的改變，結果發揮質子泵作用的側鏈暴露在外並交替地暴露在線粒體內膜的內側或外側，從而使質子發生移位。這種系統即認為是質子泵的機制。 ^[2] 

質子泵有四類：P-type、V-type ^[3]  、F-type和ABC superfamily。

分佈：真核生物的細胞膜

特點：轉運H⁺過程涉及磷酸化和去磷酸化

載體蛋白利用ATP使自身磷酸化（phosphorylation），發生構象的改變來轉移質子或其它離子，如植物細胞膜上的H⁺泵，動物細胞的Na⁺–K⁺泵，Ca²⁺離子泵，H^+–K⁺ATP酶（位於胃表皮細胞，分泌胃酸）。

分佈：位於小泡的膜上（動物細胞溶酶體膜，動物細胞的內吞體，高爾基體的囊泡膜，植物液泡膜）。

特點：水解ATP產生能量，但不發生自磷酸化。

共同的功能：保持細胞質基質內中性pH和細胞器內的酸性pH

F型質子泵

分佈：線粒體膜和植物內膜 ^[4] 

是由許多亞基構成的管狀結構，H⁺沿濃度梯度運動，所釋放的能量與ATP合成耦聯起來，所以也叫ATP合酶（ATP synthase），F是氧化磷酸化或光合磷酸化偶聯因子（factor）的縮寫。F型質子泵位於細菌質膜，線粒體內膜和葉綠體的類囊體膜上。F型質子泵不僅可以利用質子動力勢將ADP轉化成ATP，也可以利用水解ATP釋放的能量轉移質子。

分佈：原核和真核生物的細胞質膜

該超家族含有幾百種不同的轉運蛋白，是最大的一類轉運蛋白。每種ABC轉運蛋白對於底物或底物的基團有特異性。 ^[5] 

人的胃壁上有刺激h+分泌的h2受體和專門運輸h+的質子泵，它們各司其職，分泌充足的胃酸以促進食物的消化。但由於胃酸的分泌還受到神經、內分泌等因素的影響，因此胃酸的分泌常會失常，在胃內沒有食物的情況下，過量的胃酸分泌使胃一直處於酸性環境中，長此以往，易引發胃黏膜潰瘍、糜爛，甚至胃出血。胃酸反流使與胃相毗鄰的食管也難逃厄運，引起以燒心感為主要症狀的胃食管反流病（gerd）。消化性潰瘍和胃食管反流病都屬於胃酸相關疾病。治療與胃酸相關疾病的藥物很多。較早使用的抑酸劑是h2受體拮抗劑（h2ras），如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。這些在20世紀80年代普及的藥物，在當時被認為可以提供安全、有效的抑酸作用，然而不久就發現，由於影響h2受體的因素較多，患者個體的差異性較大，在用h2受體拮抗劑治療消化性潰瘍時易出現泌酸反跳現象和耐受性不佳等問題。到20世紀90年代，科學家將研究重點集中到了質子泵抑制劑（ppi）上。ppi的優勢在於它能夠更直接地抑制胃酸分泌的最終環節，療效顯著優於其他抑酸劑，同時解決了耐受性等諸多問題。

市場上存在的ppi類藥品有奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑、雷貝拉唑，其中以奧美拉唑使用得最為廣泛。這些ppi產品化學結構相似，作用方式也相似，但由於半衰期不同，臨牀療效也不盡相同。ppi的重要特點是作用於激活的質子泵以達到抑酸的目的，能夠全面減輕消化性潰瘍和胃食管反流病的症狀。但在廣泛的臨牀使用後，也暴露了ppi的一些缺點，如使用3天才能達到最大的抑酸效果，夜間對胃內PH控制比較差，而胃食管反流病的症狀多在夜間發生。由於這些侷限，在今後10年中，科學家的研究重點將集中在如何優化ppi，達到更好的抑酸效果，以提高消化性潰瘍、胃食管反流病患者的生活質量。迄今發現至少有3種改善ppi的方法：利用現有配方中消旋物的對映體來改善ppi的生化特點，利用前體藥物改變ppi半衰期，開發質子泵的拮抗劑（antagonist）。

包括奧美拉唑在內的ppi結構式中均含兩種對映異構體，這就像人的兩隻手，雖然樣子很像，但結構並不相同，因此功能差異也很顯著。如果能開發出單純的異構體，對抑酸效果有着重要意義。據悉，第一個單一異構體ppi（i-ppi），即奧美拉唑的s–對映體埃索美拉唑已率先問世。在一項雙盲交叉試驗中發現，與接受奧美拉唑20mg治療的患者相比，接受埃索美拉唑40mg的患者療效更為顯著。所謂用前藥來改變ppi生化特點的方法，簡單地説就是在ppi上添加一個化學基團，構成ppi前體，與所有質子泵抑制劑相比，這種新的化合物會更加穩定，能有效延長ppi的釋放，使更多的藥物有更長的時間抑制活化的質子泵。質子泵拮抗劑的開發是調控胃內PH研究的另一個熱點。與每天一次用藥的ppi相比，每天用藥兩次的質子泵拮抗劑（如咪唑吡啶）起效更快，並且可以更好地控制白天與夜間的胃內PH值。

胃液中H⁺的最大濃度可達150mmol/L，比血液中H⁺的濃度高三、四百萬倍，因此，壁細胞分泌H⁺是逆着巨大的濃度梯度進行的，需要消耗大量的能量，能量來源於氧代謝。泌酸所需的H⁺來自壁細胞漿內的水。水解離產生H⁺和OH⁻，任借存在於壁細胞上分泌小管膜上的H⁺、K⁺–ATP酶的作用，H⁺被主動地轉運入小管腔內。壁細胞分泌小管膜上的H⁺、K⁺–ATP酶又稱質子泵（proton pump）或稱酸泵。H⁺–K⁺交換是壁細胞質子泵區別於體內任何其它細胞上的質子泵的顯著特徵。H⁺、K⁺–ATP酶每催化一分子的ATP分解為ADP和磷酸所釋放的能量，可驅動一個H⁺從壁細胞漿進入分泌小管腔和一個K⁺從小管腔進入細胞漿。H⁺的分泌必須在分泌小管內存在足夠濃度的K⁺的條件下才能進行。選拔性干擾胃壁細胞的H⁺、K⁺–ATP酶的藥物已被用來有效地抑制胃酸分泌，成為一代新型的抗潰瘍藥物。已知壁細胞內含有豐富的碳酸酐酶(Carbonic Anhydrase，CA)，在它的催化下，由細胞代謝產生的CO₂和由血漿中攝取的CO₂可迅速地水合而形成H2CO₃，H2CO₃隨即又解離為H⁺和HCO₃。這樣，在H⁺分泌後，留在細胞內的OH⁻便和由H₂CO₃解離的H⁺結合而被中和，壁細胞內將不致因OH⁻的蓄積而使PH升高。由H₂CO₃產生的HCO₃則在壁細胞的底側膜，與CI⁻並換而進入血液。因此，餐後與大量胃酸分泌的同時，血和尿的 PH往往升高而出現“餐後鹼潮”。與HCO₃交換而進入壁細胞內的CI⁻則通過分泌小管膜上特異性的CI⁻通道進入小管腔，與H⁺形成HCI。

研究員

Naunton M,Peterson GM,Bleasel MD.

背景

研究人員對質子泵抑制劑的潛在副作用十分關注，特別是在長期使用時。尤其是質子泵抑制劑的有力作用能掩蓋胃癌的特點而延誤診斷，儘管延長暴露可加速胃類癌的生長。

目的

研究澳大利亞塔斯馬尼亞州主要教學醫院病人質子泵抑制劑的使用，主要確定依照公佈的指導方針進行治療是否適當。

方法

回顧性評價超過7個月時間的服用任何質子泵抑制劑的所有住院病人的病歷。同時詢問這些住院病人一系列問題以獲取一些有關信息，特別是如果或者當這些病人進行了內窺鏡（Endoscope）檢查時。

結果

200例病人（52%男性），平均年齡為69±16.4歲。使用質子泵抑制劑最常見的指徵是急性胃腸道出血（20.9%），嚴重難治性潰瘍性食道炎（17.3%），輕/中度食道反流（17.3%）和難治性消化性潰瘍（11.7%）。

許多病人由於“其它”指徵使用質子泵抑制劑（39.6%）。開質子泵抑制劑處方符合澳大利亞藥學利益計劃所描述的認可指徵的只佔病例的37.1%。開始質子泵抑制劑治療前54.1%的病人進行了內窺鏡檢查，下一個7天內對另外12.8%病人進行了內窺鏡檢查。只有59% 的病人在開始質子泵抑制劑治療前進行過H2受體拮抗劑治療。更糟的是，只有58.5%的病人在質子泵抑制劑治療前使用過H2受體拮抗劑治療輕/中度食道炎。質子泵抑制劑治療入院並已接受一種藥物的病人的療程中值為450天。超過半數的病人同時用其它藥物治療，而這些藥物可以引起或加重胃–食道疾病，18%病人吸煙。

結論

儘管質子泵抑制劑無疑是有效的藥物，對其處方實踐的研究一直提示其在內窺鏡檢查前的過度使用，用於不符合批准標準的病人，用於那些“低強度”藥物對病人症狀十分有效的指徵。這引起經濟和安全方面的關注，特別是根據這些藥物可延誤胃癌診斷的提示。

20世紀末是質子泵抑制劑開花結果的年代。洛賽克在全球被廣泛用於治療消化道潰瘍和幽門螺桿菌(Helicobocton Pyloni)感染等消化道疾病後，在2000年曾經創下62.6億美元的最高峯值。在其豐厚回報的誘惑下，跨國藥企又相繼開發了蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑等一系列“同門”，形成了一個紅紅火火的質子泵抑制劑市場

全球市場繼奧美拉唑後，泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑幾個品種紛紛進入國內市場，替那拉唑、萊米諾拉唑、艾沙拉唑、二硫拉唑是正在開發的新品種。

2002年，英國阿斯利康公司推出了換代產品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名為“Nexium”。該藥是全球第一個採用氧化合成技術生產的質子泵抑制劑，此項技術曾獲諾貝爾獎。埃索美拉唑也是全球增長速度最快的質子泵抑制劑產品，2005年，Nexium在全球七大處方藥市場銷售額為46.33億美元，2006年同比上一年又增長了11.85%，已達到了51.82億美元。

2003年，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中國上市後，市場份額一路飆升，2006年已成為中國樣本醫院中增長率最高的品種，同比上一年增長了163.62%，闖過了5000萬元的大關。由於其作為奧美拉唑的S–對映體，兩者之間有着強的替代性，從而成為洛賽克的換代藥物。

然而，泮托拉唑、雷貝拉唑和蘭索拉唑對市場的衝擊，也侵佔了洛賽克（奧美拉唑）和耐信的地盤，因此，阿斯利康要想挽回上世紀末憑着洛賽克獨佔質子泵抑制劑市場的局面已經是不可能了。

洛賽克：風光不再

奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑，為氫離子、鉀離子轉移的ATP酶抑制性抗潰瘍藥物。1988年由瑞典阿斯特拉制藥公司開發成功，以商品名“Antra”在瑞士首先上市。1989年通過FDA審批後在美國上市，用於治療ZES和返流性食管炎，商品名為“洛賽克”，是阿斯利康公司旗下的主要品種之一。從產品問世後到上世紀90年代中後期，洛賽克已經成為全球最大的處方藥之一，是20世紀消化系統藥物中的又一個里程碑式品種。

洛賽克在歐洲的原料藥專利於1999年4月期滿，在美國生產與銷售的Prelosec也於2001年4月1日專利期滿，但美國鑑於其專有處方，又為其延長了數年的專利。

隨着洛賽克的專利期滿，其市場份額在歐美受到蠶食，已風光不再。在業績接連下滑後，2006年，全球洛賽克市場同比上一年下降了17%，僅為13.71億美元。2000年，洛賽克先後在瑞典、美國、墨西哥轉為OTC藥品，2004年12月31日洛賽克在中國被正式批准成為OTC藥物。

中國對奧美拉唑的開發比較早，1992年SFDA已批准海南海靈製藥、海南三葉製藥廠、長春北華藥業生產奧美拉唑20mg腸溶膠囊，1993～1995年批准了雅來（佛山）製藥、西安利君製藥、瀋陽澳華製藥、阿斯利康（無錫）、廣東彼迪藥業等企業的產品上市。產品開發迅猛異常，奧美拉唑原料藥、奧美拉唑鈉原料藥以及膠囊、腸溶片、腸溶膠囊、微丸和注射等劑型相繼研製成功。

2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛賽克MUPS片劑在中國的行政保護結束後，國內有100多家企業陸續申報了260個受理號。到2013年8月，SFDA已頒發奧美拉唑和奧美拉唑鈉原料藥20個生產文號和219個製劑文號。

據統計數據，2005年洛賽克在國內樣本醫院用藥金額為32019.10萬元，同比上一年增長了25.51%，全國奧美拉唑市場受其拉動下，佔了胃藥銷售總額的43.29%，同比上一年增長了2.33個百分點，預計全國市場約在22億～25億元左右。

進入2006年後，市場格局正在發生較大變化，奧美拉唑在同類產品的擠壓下，市場份額增長趨緩，特別是上半年，奧美拉唑銷售金額比2005年同期出現了明顯下降，成為質子泵抑制劑類中惟一負增長的品種，全年市場份額增長以32297.69萬元畫上了句號，僅比上一年增長了0.87%，在五大質子泵抑制劑中的比重已從上一年的67.24%下降到57.94%。

分析其原因，估計是洛賽克作為OTC產品上市後，市場重心相對轉移，讓出了一部分市場給新產品耐信，從而使耐信在樣本醫院有了大幅提升，而國產奧美拉唑未能作及時的跟進。另一方面，中國的零售市場主要暢銷的是價廉物美的品種。洛賽克進入中國OTC市場雖被寄予厚望，但洛賽克OTC之路遠沒有當年開拓醫院市場那麼順利，從而形成了2006年的局面。

在樣本醫院中，阿斯利康的洛賽克的增長率為17%，江蘇奧賽康藥業的奧西康同比增長了11.68%，山東魯南製藥股份增長較快，同比上一年增長了15.17%，而奧美拉唑的其他品牌增長較慢，受藥品降價影響，銷售量雖增長但銷售額卻下降。

蘭索拉唑：國產品略勝

蘭索拉唑（Lansoprazole）是奧美拉唑升級換代產品，1991年由日本武田公司研製開發成功。1995年5月獲FDA批准後在美國上市，商品名為“Prevacid”。2005年日本武田公司、Tap製藥公司、惠氏、雅培四家在世界七大醫藥市場的銷售額已達到了45.26億美元，2006年更被美國《富布斯》雜誌評為世界十大暢銷藥物之一。

蘭索拉唑為一新型抑制胃酸分泌藥物，其結構特點是側鏈中導入氟元素的取代苯並咪唑化合物，使其生物利用度較奧美拉唑提高了30%以上，而對幽門螺桿菌的抑菌活性比奧美拉唑提高了4倍。

日本武田公司的蘭索拉唑原料藥及其膠囊劑1993年10月25日在中國獲得了行政保護，2001年12月3日保護期滿。在美國的專利也於2004年7月到期。國內蘭索拉唑在上世紀90年代中期仿製成功，汕頭經濟特區鮀濱製藥廠1998年獲得原料藥及15mg腸溶片生產批件，以商品名“蘭悉多”上市。至2007年8月，SFDA已新批准了37個原料藥生產批件和12家生產片劑、膠囊劑、腸溶片品種。

2006年蘭索拉唑在中國重點城市樣本醫院用藥同比上一年增長了25.49%，其用藥金額超過了2000萬元。廣東汕頭鮀濱製藥廠的“蘭悉多”以47.15%的市場份額佔據該品種的首位。武田藥品工業株式會社和天津武田藥品的“達克普隆”居於第2位，佔據了總體市場的45.64%。海南益爾藥業的“蘭益新”和台灣南光化學制藥股份的“拉索脱”佔據的份額相對較少。

泮托拉唑：平分秋色

泮托拉唑是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之後在全球第3個上市的質子泵抑制劑。該藥具有較高的選擇性和生物利用度，在臨牀治療中以高度的安全性受到醫生和患者的認可，從而推動了產品市場的增長。2006年在樣本醫院抗消化性潰瘍用藥中居於第2位，佔據了質子泵抑制劑市場23.62%的份額，用藥金額同比上一年增長了31.71%。

泮托拉唑是1994年10月由德國百克頓（BykGulden）大藥廠在南非首次上市的藥物。泮托拉唑入圍全球七大藥品市場銷售前500強藥物，主要是德國阿爾泰納（Altana）的Pantozol、惠氏公司的Protonix、德國許瓦茲的Rifunt和意大利歐輝的Peptazol/Ulcotenal共4個品種，2005年銷售額總計為35.46億美元，同比上一年平均增長了10.74%。

國內已於1998年仿製成功泮托拉唑，瀋陽東宇藥業首先獲得SFDA頒發的生產批件，1999年江蘇揚子江藥業、南京長澳製藥、大連美羅大藥廠、湖南健朗藥業、山東綠葉製藥也獲得生產批件。

泮托拉唑鈉粉針劑1998年12月30日在中國獲得行政保護，2005年6月10日相關專利EP0166287到期後，行政保護期也終止。迄今為止，SFDA已批准10家生產原料藥、4家生產腸溶片、7家生產腸溶膠囊、47家生產粉針製劑。2006年進入樣本醫院的泮托拉唑有13家生產商，用藥總金額已超過億元。江蘇揚子江藥業集團的“韋迪”等10個品牌佔據了總體市場的53%，而合資或外資產品杭州中美華東製藥的泮立蘇、德國百克頓和阿爾泰納製藥的潘妥洛克佔據了總體市場的47%，形成了國內平分秋色的格局。

雷貝拉唑：聯手託市

雷貝拉唑（rabeprazole）是一種抗分泌作用的可逆性的質子泵抑制劑，具有較高的PKaA值，在體外其抗分泌活性比奧美拉唑強2~10倍，口服可在體內快速活化，與質子泵結合發揮抑酸作用。雷貝拉唑由日本衞材於1998年12月研發上市，其片劑2000年2月獲SFDA批准，商品名為“波利特”，專利至2013年5月期滿。

雷貝拉唑在中國獲准上市後，為了迅速打開中國質子泵抑制劑市場局面，衞材欲藉助西安楊森在胃腸病藥物銷售上的強大優勢，與西安楊森聯合於2001年9月在中國強勢推出雷貝拉唑，據市場監測數據表明，2006年這一合作仍在延續。SFDA已批准了江蘇豪森藥業等5家企業生產原料藥，此外，還批准了6家制劑生產上市。

在快速增長的質子泵抑制劑市場中，雷貝拉唑的增長率僅次於埃索美拉唑，2006年在樣本醫院用藥中同比上一年增長了58.76%，全年用藥金額已超過了3000多萬元。其中，國內銷售前5位廠家佔據了53.02%的市場，而日本衞材佔據了市場的46.98%。