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埃索美拉唑

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埃索美拉唑（esomeprazole），化學名稱為S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯並咪唑，分子式為C17H19N3O3S，是一種質子泵抑制劑。臨牀上用於作為當口服療法不適用時胃食管反流病的替代療法。
中文名
埃索美拉唑
外文名
esomeprazole
別    名
S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯並咪唑
分子式
C17H19N3O3S
分子量
345.416
外    觀
白色或類白色粉末
CAS登錄號
119141-88-7
EINECS登錄號
643-098-6
密    度
1.37 g/cm³
沸    點
600.0 ℃
閃    點
316.7 ℃
是否納入醫保
是
劑    型
口服常釋劑型；注射劑 [5] 
藥品類型
質子泵抑制劑 [5] 

目錄

  1. 1 化合物簡介
  2. ▪ 基本信息
  3. ▪ 分子結構數據
  4. ▪ 物化性質
  5. ▪ 生產方法
  6. ▪ 用途
  7. 2 化合物相關藥品
  1. ▪ 藥品名稱：
  2. ▪ 成份：
  3. ▪ 所屬類別：
  4. ▪ 性狀：
  5. ▪ 適應症：
  6. ▪ 用法用量：
  7. ▪ 不良反應：
  1. ▪ 禁忌：
  2. ▪ 注意事項：
  3. ▪ 孕婦及哺乳期婦女用藥：
  4. ▪ 兒童用藥：
  5. ▪ 老年用藥：
  6. ▪ 藥物相互作用：
  1. ▪ 藥物過量：
  2. ▪ 臨牀試驗：
  3. ▪ 藥理毒理：
  4. ▪ 藥代動力學：
  5. 3 專家點評

埃索美拉唑化合物簡介

埃索美拉唑基本信息

中文名稱：埃索美拉唑
中文別名：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亞硫酰基)-1H-苯並咪唑
英文名稱：esomeprazole
英文別名：(S)-6-Methoxy-2-(((4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl)sulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole;esomeprazol;esomeprazolum;[14C]-(-)-Omeprazole;Esomeprazole;
CAS號：119141-88-7
分子式：C17H19N3O3S
分子量：345.41600
結構式：
精確質量：345.11500
PSA：96.31000
LogP：3.76540 [1] 

埃索美拉唑分子結構數據

1、 摩爾折射率：94.02
2、 摩爾體積（cm/mol）：251.8
3、 等張比容（90.2K）：741.6
4、 表面張力（dyne/cm）：75.1
5、 極化率（10-24cm3）：37.27 [2] 

埃索美拉唑物化性質

密度：1.37g/cm3
沸點：600ºC at 760mmHg
閃點：316.7ºC
折射率：1.669
蒸汽壓：0mmHg at 25°C [1] 

埃索美拉唑生產方法

從奧美拉唑拆分得到。 [1] 

埃索美拉唑用途

質子泵抑制劑。奧美拉唑的純左旋異構體。用於胃食管返流性疾病(GORD)，包括侵蝕性返流性食管炎
(包括糜爛性食管炎)的起始和長期治療，可用於食管炎的長期維持治療和預防GORD復發，以及GORD病的對症治療。與抗生素聯用根除幽門螺桿菌，治療幽門螺旋桿菌引起的十二指腸潰瘍，以及預防幽門螺桿菌相關的消化道潰瘍的復發。 [2] 

埃索美拉唑化合物相關藥品

埃索美拉唑藥品名稱：

【通用名稱】 注射用埃索美拉唑鈉
【商品名稱】 耐信 Nexium
【英文名稱】 Esomeprazole Sodium for Injection
【漢語拼音】 Zhu She Yong Ai Suo Mei La Zuo Na [3] 

埃索美拉唑成份：

主要成分：埃索美拉唑鈉。
化學名稱：S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1H-苯並咪唑鈉
分子式：C17H18N3NaO3S
分子量：367.4
輔料：依地酸二鈉、氫氧化鈉。 [3] 

埃索美拉唑所屬類別：

化藥及生物製品 >> 消化系統藥物 >> 抗消化性潰瘍藥 >> 抑制胃酸分泌藥 [3] 

埃索美拉唑性狀：

本品為白色或類白色的凍幹塊狀物或粉末。 [3] 

埃索美拉唑適應症：

作為當口服療法不適用時，胃食管反流病的替代療法。
本品通常應短期用藥（不超過7天），一旦可能就應轉為口服治療。 [3] 

埃索美拉唑用法用量：

對於不能口服用藥的患者，推薦每日1次靜脈注射或靜脈滴注本品20-40mg。反流性食管炎患者應使用40mg，每日1次；對於反流疾病的症狀治療應使用20mg，每日1次。
給藥方法
注射用藥：40mg和20mg配製的溶液均應在至少在3分鐘以上的時間內靜脈注射。
滴注用藥：40mg和20mg配製的溶液均應在10~30分鐘的時間內靜脈滴注。
使用指導
注射液的製備是通過加入5ml的0.9%氯化鈉溶液至本品小瓶中供靜脈注射使用。
滴注液的製備是通過將本品1支溶解至0.9%氯化鈉溶液100ml，供靜脈滴注使用。
配製後的注射用或滴注用液體均是無色至極微黃色的澄清溶液，應在12小時內使用，保存在30℃以下。從微 生物學的角度考慮最好立即使用。
配伍禁忌
配製溶液的降解對pH值的依賴性很強，因此藥品必須按照使用指導應用。本品只能溶於0.9%氯化鈉中供靜脈使用。配製的溶液不應與其他藥物混合或在同一輸液裝置中合用。 [3] 

埃索美拉唑不良反應：

在埃索美拉唑口服或靜脈給藥的臨牀試驗以及口服給藥的上市後研究中，已確定或懷疑有下列不良反應。這些反應按照發生頻率分為以下幾類(常見>1%，0.1%，0.01%，<0.1%；十分罕見<0.01%)。
1.眼睛：偶見：視力模糊。
2.耳和迷路：偶見：眩暈。
3．皮膚和皮下組織：偶見：皮炎、瘙癢、皮疹、蕁麻疹；罕見：脱髮、光過敏；十分罕見：多形紅斑、Stevens-Johnson綜合症、中毒性表皮壞死鬆解症(TEN)。
4．骨骼肌、結締組織和骨骼：罕見：關節痛、肌痛：十分罕見：肌無力。
5．呼吸、胸、縱隔：罕見：支氣管痙攣。
6．消化系統：常見：腹痛、便秘、腹瀉、腹脹、噁心/嘔吐；偶見：口乾；罕見：口炎、胃腸道念珠菌病。
7．肝膽系統：偶見：肝酶升高：罕見：伴或不伴黃疸的肝炎；十分罕見：肝衰竭、先前有肝病的患者中出現腦病。
8．腎臟和泌尿系統：十分罕見：間質性腎炎。
9．血液和淋巴系統：罕見：白細胞減少症、血小板減少症：十分罕見：粒細胞缺乏症、全血細胞減少症。
10．免疫系統：罕見：超敏反應如發熱、血管性水腫和過敏反應/休克。
11．代謝和營養(僅供醫藥專業人士參考 詳細資料備索)紊亂：偶見：外周
12．水腫；罕見：低鈉血癥。
13.神經系統：常見：頭痛：偶見：頭暈、感覺異常、嗜睡；罕見：味覺障礙。精神狀態：偶見：失眠；罕見：激動、意識錯亂、抑鬱；十分罕見：攻擊、幻覺。
14.生殖系統和乳房：十分罕見：男子女性型乳房。
15．給藥部位和一般不適：罕見：不適、多汗。接受消旋體奧美拉唑(尤其是高劑量)靜脈注射的危重病人曾報道出現不可逆的視覺損傷，但尚未確定因果關係。 [3] 

埃索美拉唑禁忌：

已知對埃索美拉唑、其它苯並咪唑類化合物或本品的任何其他成份過敏者禁用。埃索美拉唑像其他的的質子泵抑制劑一樣不應與阿扎那韋（atazanavir）合用（見【藥物相互作用】） [3] 

埃索美拉唑注意事項：

1．當病人被懷疑患有胃潰瘍或已患有胃潰瘍時，如果出現異常症狀(如明顯的非有意識的體重減輕、反覆嘔吐、吞嚥困難、嘔血或黑便)，應先排除惡性腫瘤的可能性。因為使用本品治療可減輕症狀，延誤診斷。
2．腎功能損害的患者無需調整劑量。由於嚴重腎功能不全的患者使用本品的經驗有限，治療時應慎重(見[藥代動力學])。
3．輕到中度肝功能損害的患者無需調整劑量。嚴重肝功能損害的患者每日劑量不應超過20mg(見[藥代動力學])。
4．對駕駛和使用機器能力的影響：尚未觀察到這方面的影響。 [3] 

埃索美拉唑孕婦及哺乳期婦女用藥：

孕婦使用埃索美拉唑的臨牀資料有限。動物實驗沒有顯示出埃索美拉唑對動物胚胎或胎仔發育有直接或間接的損害。用消旋體混合物(奧美拉唑)進行的動物實驗也未顯示出其對動物妊娠，分娩或胎仔出生後發育有直接或間接的有害影響。但妊娠期婦女使用本品應慎重。尚不明確埃索美拉唑是否會經人乳排泄。也未在哺乳期婦女中進行過相關研究，因此在哺乳期間不應使用本品。 [3] 

埃索美拉唑兒童用藥：

因沒有相關的數據，兒童不應使用本品。 [3] 

埃索美拉唑老年用藥：

老年患者使用本品無需調整劑量。 [3] 

埃索美拉唑藥物相互作用：

1．埃索美拉唑對其他藥物藥代動力學的影響
吸收受pH影響的藥物：
(1)在本品治療期間，由於胃酸下降，可增加或減少吸收過程受胃酸影晌的藥物的吸收。與使用其他泌酸抑制劑或抗酸藥一樣，本品治療期間，酮康唑和依曲康唑的吸收會降低。
(2)已報道奧美拉唑與一些蛋白酶抑制劑有相互作用，但這些藥物相互作用的臨牀意義與機制卻並不很清楚。奧美拉唑治療期間增加了腸胃pH值，可能會改變其他蛋白酶抑制劑的吸收，其它可能的機制則為通過抑制CYP2C19酶引起藥物相互作用。也有報道阿扎那韋和奈非那韋在與奧美拉唑聯合給藥時，其血清濃度會降低，因此不建議聯合使用。健康志願者同時服用奧美拉唑40mg每日一次和阿扎那韋300mg/利托那韋(ritonavir) 100mg，可降低阿扎那韋的藥物暴露量(AUC，Cmax和Cmin大約降低75%)。阿扎那韋的劑量增加到400mg也不能彌補奧美拉唑的影響。質子泵抑制劑(包括本品)不推薦與阿扎那韋同時服用。健康志願者奧美拉唑(20mg，每日一次)與阿扎那韋400mg/利托那韋100mg聯合使用導致阿扎那韋的暴露量與不聯用時的暴露量相比約下降30%。聯合使用奧美拉唑(40mg，每日1次)使奈非那韋的AUC，Cmax和Cmin下降了36-39%，其藥理活性代謝產物M8的平均AUC，Cmax和Cmin下降75-92%。對於沙奎那韋(saquinavir)(伴隨與利托那韋聯用)，已有報道在與奧美拉唑聯用(40mg，每日1次)時血清濃度增加( 80-100%)。奧美拉唑20mg每日一次的治療，對地瑞那韋(darunavir)(伴隨利托那韋聯用)和安普那韋(amprenavir)(伴隨利托那韋聯用)的暴露量沒有影響。使用埃索美拉唑20mg，每日一次對安普那韋(伴或不伴與利托那韋聯用)的暴露量沒有影響。使用奧美拉唑40mg，每日一次對洛匹那韋(lopinavir)(伴隨與利托那韋聯用)的暴露量沒有影響。由於奧美拉唑和埃索美拉唑具有類似的藥效和藥代學性質，因此，不推薦本品與阿扎那韋聯用，禁止本品和奈非那韋聯用。
(3)CYP2C19是埃索美拉唑的主要代謝酶，故當本品與經CYP2C19代謝的藥物(如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用時，這些藥物的血漿濃度可被升高，可能需要降低劑量。合用口服埃索美拉唑30mg可使經CYP2C19代謝的地西泮的清除下降45%。合用口服埃索美拉唑40mg，可使癲癇患者的血漿苯妥英的谷濃度上升13%。因此，苯妥英治療期間，當開始合用或停用本品時，建議監測苯妥英的血藥濃度。奧美拉唑40mg每日一次使用增加了伏立康唑(voriconazole-種CYP2C19的底物)Cmax和AUCt，分別為15%和41%。
(4)臨牀試驗顯示接受華法林治療的患者，合用口服埃索美拉唑40mg，其凝血時間在可接受範圍內。然而，埃索美拉唑口服制劑上市後有報道，二者合用時個別病例有臨牀顯著性的INR(國際標準化比值)上升。因此，在華法林或其它的香豆素衍生物治療期間，當開始合用或停用本品時，建議監測華法林的血藥濃度。
(5)在健康志願者中，合用口服埃索美拉唑40mg可使西沙必利的血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)增加32%，消除半衰期(t1/2 )延長31%，但並不明顯增高西沙必利的血漿峯濃度。合用本品不會加劇單用西沙必利所致的QTc間期的輕微延長作用。
(6)研究表明，本品對阿莫西林或奎尼丁的藥代動力學沒有具有臨牀相關性的影晌。
2．其他藥物對埃索美拉唑藥代動力學的影響：
埃索美拉唑經CYP2C19和CYP3A4代謝。同時口服埃索美拉唑與CYP3A4抑制劑克拉黴素(500mg每日二次)，可使機體對埃索美拉唑的暴露量(AUC)加倍。埃索美拉唑與CYP2C19，CYP3A4共同抑制劑合用可使埃索美拉唑的暴露增加兩倍以上。CYP2C19和CYP3A4的抑制劑伏立康唑增加奧美拉唑AUCt280%。以上兩種情形埃索美拉唑的劑量不必作常規調整。然而對於嚴重肝損害和需要長期治療的患者應該考慮調整本品的劑量。 [3] 

埃索美拉唑藥物過量：

過量使用本品的經驗非常有限。病人口服埃索美拉唑280mg後，症狀主要表現為胃腸道症狀和無力。病人單劑量口服埃索美拉唑80mg以及24小時內靜脈給予埃索美拉唑308mg後無異常反應。沒有已知的針對埃索美拉唑的特異性解毒劑。埃索美拉唑廣泛地與血漿蛋白結合，因此難以透析。對任何過量引起的中毒的治療，應採用對症處理和全身支持療法。 [3] 

埃索美拉唑臨牀試驗：

在常規的單次及多次給藥毒性研究、致畸和致突變等臨牀前相關試驗研究中，沒有證據顯示埃索美拉唑對人類有特殊的危害。大鼠口服消旋混合物(奧美拉唑)的致癌性研究發現了胃的腸嗜鉻樣(ECL)細胞增生和類癌。這些效應繼發於胃酸產生的持續減少和顯著的高胃泌素血癥，見於長期使用胃酸分泌抑制劑後的大鼠。使用包括質子泵抑制劑在內的任何方式降低胃液酸度，會增加胃內的細菌(一般在胃腸道存在)數量。用質子泵抑制劑治療可能導致胃腸道感染(如沙門氏菌和彎曲桿菌)的風險略有增加。 [3] 

埃索美拉唑藥理毒理：

藥理作用
本品為胃壁細胞中質子泵的特異性抑制劑。埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構體，通過特異性的質子泵抑制作用減少胃酸分泌，奧美拉唑的R-異構體和S-異構體具有相似的藥效學特性。
埃索美拉唑為弱鹼性藥物，在壁細胞泌酸微管的高酸環境中濃集並轉化為活性形式，從而抑制該部位的H+/K+-ATP酶(質子泵)，對基礎胃酸分泌和受刺激後的胃酸分泌均產生抑制。
胃食管反流病(GERD)患者每天口服埃索美拉唑20mg和40mg，5天后其24小時內維持胃內pH>4的平均時間分別為13小時和17小時。埃索美拉唑口服或靜脈給藥的效果相似。
用AUC(血藥濃度，時間曲線下面積)也可以顯示口服給藥後胃酸分泌抑制與藥物暴露之間的關係。
反流性食管炎患者口服埃索美拉唑40mg 4周，癒合率約為78%，8周後為93%。
在抗酸藥物治療期間，胃酸分泌減少會導致血清胃泌素增高。在一些長期口服埃索美拉唑治療的患者中，觀察到腸嗜鉻樣(ECL)細胞的增多，這可能與血清胃泌素水平的升高有關。在長期使用抗酸藥物治療期間，有胃腺囊腫發生率一定程度增多的報道。這些反應是顯著抑制泌酸後的生理性反應，其為良性和可逆性的。
毒性研究
在常規的單次及多次給藥毒性研究、致畸和致突變等臨牀前相關試驗研究中，沒有證據顯示埃索美拉唑對人類有特殊的危害。大鼠口服消旋混合物（奧美拉唑）的致癌性研究發現了胃的腸嗜鉻樣（ECL）細胞增生和類癌。這些效應繼發於胃酸產生的持續減少和顯著的高胃泌素血癥，見於長期使用胃酸分泌抑制劑後的大鼠。 [3] 

埃索美拉唑藥代動力學：

1．吸收與分佈
健康受試者穩態時的表觀分佈容積約為0.22 L/kg體重。本品的血漿蛋白結合率為97%。
2．代謝與排泄
本品完全經細胞色素P450酶系統(CYP)代謝。本品大部分代謝依靠特異性同工酶CYP2C19，生成埃索美拉唑的羥化物和去甲基代謝物。剩餘部分依靠另一特異性同工酶CYP3A4代謝生成埃索美拉唑碸，後者是血漿中的主要代謝物。以下的參數主要反映CYP2C19功能正常的個體，即快代謝者的藥代動力學特徵。
總血漿清除率在單次用藥後約為17L/h，多次用藥後約為9L/h。血漿消除半衰期在重複每日一次用藥後約為1.3小時。重複用藥後埃索美拉唑的暴露量增大，具有劑量儂賴性，單在多次用藥後可導致非線性的劑量，暴露量關係。這種時間和劑量依賴性是由於首過代謝和機體總清除率降低所致，而造成這種降低的原因可能是埃索美拉唑和(或)其代謝物埃索美拉唑碸抑制了CYP2C19。按每日一次用藥時，本品在兩次用藥期間從血漿中完全消除，沒有累積的趨勢。多次靜脈注射給予40mg後，平均血漿峯濃度約為13.6mmol/L。口服相應劑量後的平均血漿峯濃度約為4.6mmol/L。靜脈給藥後的總暴露與口服給藥相比有少量增加(約30%)。
本品的主要代謝物對胃酸分泌無影響。單次口服後，近80%的埃索美拉唑以代謝物形式從尿中排泄，其餘的從糞便中排出。尿中的原形藥物不到1%。
3．特殊患者人羣
西方人羣中大約1-3%的個體缺乏有活性的CYP2C19酶，稱為慢代謝者；而慢代謝者在亞洲人羣中所佔的比例約為13-23%。這部分個體可能主要通過CYP3A4代謝埃索美拉唑。每日一次埃索美拉唑40mg重複給藥後，慢代謝者的平均總暴露量(AUC)比具有活性CYP2C19的個體(快代謝者)高出近100%，平均血漿峯濃度增加約60%。靜脈給予本品可觀察到相似的差異。本品在老年人(71-80歲)中的代謝沒有顯著性的變化。
單劑口服給予埃索美拉唑40mg後，女性的平均總暴露量要超過男性約30%。每日一次重複給藥後未觀察到性別的差異。靜脈給予埃索美拉唑可觀察到相似的差異。這些發現與埃索美拉唑的劑量無關。
在有輕中度肝功能損害的患者中，埃索美拉唑的代謝可能會減弱。嚴重肝功能損害的患者代謝率降低，可使埃索美拉唑的暴露量增加1倍。因此，嚴重肝功能損害的患者所使用的最大劑量不應超過20mg。每日用藥一次時本品或其主要代謝產物沒有累積的趨勢。
在腎功能減退的患者中還沒有進行過類似的研究。由於腎臟只擔負本品的代謝物而不是原形藥物的排泄，因此在腎功能損害的患者中，本品的代謝預期不會發生變化。 [3] 

埃索美拉唑專家點評

在人體實驗中，分別給志願者服用15mg埃索美拉唑、消旋奧美拉唑和右旋體，觀察7天，血漿濃度和時間曲線顯示，埃索美拉唑的曲線下面積(AUC)大於消旋奧美拉唑，後者又大於右旋體，而AUC是療效的決定因素。對酸分泌的抑制作用，埃索美拉唑為90.7%，奧美拉唑為64.5%，而右旋體為25.3%。另外，PPI的主要代謝酶CYP2C19在不同的人種可以有很大的不同，分為快、慢代謝兩種。快代謝者的AUC往往偏低，而慢代謝者的血漿濃度則較高。對於CYP2C19而言，慢代謝者在白種人中佔3%，在亞洲人中佔15%。經測試，快代謝者體內埃索美拉唑的血漿濃度高於奧美拉唑和右旋體，而在慢代謝者體內則略低於兩者。但總體而言，埃索美拉唑在無論哪種代謝者體內個體變異值都很小，因此其療效具有很好的可預測性。 一項研究顯示，耐信40mg/d治療4周後，76%的反流性食管炎(LA分級A～D級)獲得癒合，而奧美拉唑20mg/d的癒合率只有65%(P≤0.001)；8周後兩者的癒合率分別為94%和87%(P≤0.001)。因此，耐信在反流性食管炎的癒合方面，其療效要優於奧美拉唑。最近一項5241例A～D級的反流性食管炎患者的大型研究，比較了耐信40mg/d和蘭索拉唑30mg/d的療效，第8周時，兩者的癒合率分別為93%和89%(p=0.0001)。在控制胃內pH值方面，耐信20mg/d優於蘭索拉唑15mg/d，在服藥第5天，耐信40mg/d控制24小時胃內pH>4的時間比蘭索拉唑30mg/d長3小時。耐信使GERD患者24小時胃內pH>4的時間比泮托拉唑長5個小時，pH>3的時間長4個小時。一項在健康志願者的試驗中，耐信40mg/d比較雷貝拉唑20mg/d，控制胃內pH的能力在第5天時，24小時pH>4的時間長3.8小時。對於治療食管炎和消化性潰瘍來講，雷貝拉唑與耐信不論在起效的時間、症狀的改善以及潰瘍的癒合質量方面均優於奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑。在用藥的時間上，前兩者的一週療法效果也要好於後者。但近來的一項研究顯示，食管中的酸正常化可減輕Barrett食管的細胞增殖，然而，儘管症狀得到改善，PPI並不保證可達到降低增殖所需的pH足夠正常化。酸控制需要達到什麼程度和維持多長時間的問題仍有待於大樣本的臨牀研究。 [4] 
參考資料