胃腸道間質瘤

胃腸道間質瘤佔胃腸道惡性腫瘤的1～3%，估計年發病率約為10－20/100萬，多發於中老年患者，40歲以下患者少見，男女發病率無明顯差異。GIST大部分發生於胃（50～70%）和小腸（20～30%），結直腸約佔10～20%，食道佔0～6%，腸繫膜、網膜及腹腔後罕見。GIST病人20-30%是惡性的，第一次就診時約有11～47%已有轉移，轉移主要在肝和腹腔。

無特異性臨牀表現，病程可短至數天長至20年，惡性GIST病程較短，多在數月以內，良性或早期者無症狀。GIST的主要症狀依賴於腫瘤的大小和位置，通常無特異性。胃腸道出血是最常見症狀。賁門部GIST吞嚥不適、吞嚥困難症狀也很常見。部分病人因潰瘍穿孔就診，可增加腹腔種植和局部復發的風險。常見症狀有腹痛、包塊及消化道出血及胃腸道梗阻等。腹腔播散可出現腹水，惡性GIST可有體重減輕、發熱等症狀。 ^[1] 

1.體檢：部分腫瘤較大的患者可觸及腹部活動腫塊、表面光滑、結節或分葉狀。

2. 實驗室檢查：患者可出現貧血、低蛋白血癥，大便潛血陽性。

3. 影像學特點：

3.1 胃鏡及超聲胃鏡檢查:

對於胃GIST，胃鏡可幫助明確腫瘤部位及大小。超聲內鏡對於胃外生性腫瘤可協助診斷，協診GIST位置、大小、起源、局部浸潤狀況、轉移等。部分患者可獲得病理學診斷。

3.2 CT 檢查：

CT 平掃發現腫瘤多呈圓形或類圓形, 少數呈不規則形。良性腫瘤多小於5cm ,密度均勻,邊緣鋭利，極少侵犯鄰近器官,可以有鈣化表現。惡性腫瘤多大於6cm,邊界不清,與鄰近器官粘連,可呈分葉狀,密度不均勻,中央極易出現壞死、囊變和出血, 腫瘤可出現高、低密度混雜, 鈣化很少見。增強CT 可見均勻等密度者多呈均勻中度或明顯強化,螺旋CT 尤以靜脈期顯示明顯。這種強化方式多見於低度惡性胃腸道間質腫瘤，壞死、囊變者常表現腫瘤周邊強化明顯。CT消化道三維重建對於腫瘤可協助診斷，協診GIST位置、大小、局部浸潤狀況、轉移等。

3.3 18FDG-PET和18FDG-PET/CT：

CT，MRI等影像學方法只是評估腫瘤的大小，腫瘤的密度以及腫瘤內的血管分佈，不能反應腫瘤的代謝情況，用18氟脱氧葡萄糖的PET檢查可以彌補以上物理學檢查的不足，它的原理是胃腸道間質腫瘤是一種高代謝的腫瘤，利用腫瘤內強烈的糖酵解反應攝取高密度的18氟脱氧葡萄糖跟蹤顯影，對早期轉移或者復發比CT敏感，並且在評估腫瘤對化療藥物的反應時明顯優於其它物理學檢查方法， PET與CT聯合掃描方法能同時評估腫瘤的解剖和代謝情況，對腫瘤的分期以及治療效果的評估優於CT，也為其它實體腫瘤分子靶向治療的療效判斷提供了一個參考。

3.4 其他輔助檢查：

X線鋇餐示邊緣整齊、園形充盈缺損，中央可有“臍樣”潰瘍龕影，或表現為受壓、移位。腸繫膜上動脈DSA對於小腸GIST診斷、腫瘤定位具有重要意義。

在大體標本中，胃腸道間質腫瘤直徑從1-2cm到大於20cm不等，呈侷限性生長，大多數腫瘤沒有完整的包膜，偶爾可以看到假包膜，體積大的腫瘤可以伴隨囊性變，壞死和局灶性出血，穿刺後腫瘤破裂，也可以穿透粘膜形成潰瘍。腫瘤多位於胃腸粘膜下層（60%），漿膜下層（30%）和肌壁層（10%）。境界清楚，向腔內生長者多呈息肉樣腫塊常伴發潰瘍形成，向漿膜外生長形成漿膜下腫塊。臨牀上消化道出血與觸及腫塊是常見病徵。位於腹腔內的間質瘤，腫塊體積常較大。腫瘤大體形態呈結節狀或分葉狀，切面呈灰白色、紅色，均勻一致，質地硬韌，粘膜面潰瘍形成，可見出血、壞死、粘液變及囊性變。

顯微鏡下特點，70%的胃腸道間質腫瘤呈現梭形細胞，20%為上皮樣細胞，包括梭形/上皮樣細胞混合型和類癌瘤/副神經節型，目前學術界公認非梭形/上皮樣細胞的細胞學形態可基本排除胃腸道間質腫瘤的診斷[2]。 胃腸道間質腫瘤的免疫組織化學的診斷特徵是細胞表面抗原CD117（KIT蛋白）陽性，CD117在胃腸道間質腫瘤的細胞表面和細胞漿內廣泛表達，而在所有非胃腸道間質腫瘤的腫瘤細胞內均不表達，CD117的高靈敏性和特異性使得它一直是胃腸道間質腫瘤的確診指標[3]。CD 34是一種跨膜糖蛋白,存在於內皮細胞和骨髓造血幹細胞上,它在間葉性腫瘤的表達有一定意義，CD 34在60%～70%的胃腸道間質腫瘤中陽性，但由於它可在多種腫瘤中表達,僅對胃腸道間質腫瘤有輕度的特異性，平滑肌肌動蛋白( SMA) 、結蛋白(典型肌肉的中間絲蛋白)及S - 100 (神經標誌物)一般陽性率分別是30% ～40%、1%～2% (僅見於局部細胞)及5% ,均沒有診斷的特異性。

5－7%的胃腸道間質腫瘤中CD117表達是陰性的，此時胃腸道間質腫瘤的診斷要依靠基因突變類型檢測，80%以上的胃腸道間質腫瘤的基因突變類型是KIT或者PDGFRA的突變，這些突變在腫瘤形成的早期就能檢測到，已經發現的KIT的突變類型有4種，外顯子9（10.3%），外顯子11（87.2%），外顯子13（2.1%），外顯子17（0.4%），PDGFR的突變發生在沒有KIT突變的腫瘤中，有三種突變類型外顯子12（3%），外顯子14（<1%），外顯子18（97%）[4]，基因突變的檢測可以進一步的明確診斷CD117陰性的患者，診斷家族性胃腸道間質腫瘤，評價小兒胃腸道間質腫瘤，指導化療，預測化療的效果，基因突變的監測在的胃腸道間質腫瘤的診治過程中都是勢在必行。

DOG1（Discovered on GIST-1）是最近發現的一種在GIST中特異表達的一種細胞膜表面蛋白，由DOG1基因編碼，是一種功能尚不明確的蛋白，A.P.Dei Tos等發現在139例胃腸道間質腫瘤腫瘤組織中有136例有表達(敏感度97.8%)，並且CD117陰性的胃腸道間質腫瘤中DOG1都有較強的表達，並且在438例非胃腸道間質腫瘤中僅有4例有DOG1的表達，這提示DOG1是一個特異的胃腸道間質腫瘤的診斷標準， 尤其適用於CD117以及KIT和PDGFRA突變基因檢測陰性的胃腸道間質腫瘤的診斷。 ^[2] 

GIST 病理診斷流程如下圖所示：

腸胃道間質瘤治療專家個體化綜合治療的原則，醫生會根據患者腫瘤部位，大小，是否侷限，有無轉移等，綜合評估後決定治療方式，以期最大幅度地根治腫瘤，提高治癒率。

手術治療是胃腸道間質瘤目前最重要的治療手段，其他主要治療手段還包括介入藥物治療。 ^[3] 

胃腸道間質瘤（GIST）無明顯急性期，但當GIST引起完全性腸梗阻，消化道穿孔，保守治療無效的消化道大出血以及腫瘤自發破裂引起的腹腔大出血時，患者往往病情危急，必須行急診手術。 ^[3] 

主要為常規對症治療，如腫瘤引起的疼痛，可在醫生的指導下進行止痛治療。 ^[4] 

主要為分子腫瘤藥物治療，用於移植道間質瘤術前治療，移植道間質瘤移植輔助治療，復發轉移移植道間質瘤的系統治療。

適應證

1.術前治療

醫生在手術前使用的伊馬替尼替代療法，使本來不能手術的患者獲得手術機會，降低手術風險，增加根治腫瘤的機會，保護重要器官的結構和功能。

對於以下患者，醫生可能進行伊馬替尼術前治療：

2.輔助治療

手術後進行的抗腫瘤治療，醫生會推薦中高危復發風險的患者使用。

PDGFRA18號外顯子D842V突變患者，不推薦給予伊馬替尼輔助治療。

c-KIT基因外顯子9突變胃腸道間質瘤（GIST），野生型胃腸道間質瘤（GIST）是否行伊馬替尼輔助治療存在爭議。

對於非胃源（即主要為小腸，結直腸來源）的中危胃腸道間質瘤（GIST），高度復發風險的胃腸道間質瘤（GIST），需要輔助治療。

3.系統治療

伊馬替尼是目前一線標準治療藥物。

常見的不良反應有水瀦留，四肢及顏面部水腫，皮疹，疲勞，乏力，肌肉痙攣，噁心，嘔吐吐，腹瀉，消化不良，腹痛，失眠，頭痛，中性粒細胞減少，薄片減少等；極少數患者可能發生肺間質纖維化。用藥禁忌

對本藥物過敏者水分。注意事項

適應證

對於嚴格遵從從醫囑服用伊馬替尼仍出現疾病進展的患者，建議可換用舒尼替尼二線治療。不良反應

常見不良反應有：疲勞，乏力，噁心，腹瀉，腹痛，手足綜合徵，粒細胞減少，血小板減少，貧血，高血壓，皮膚黃染等。

用藥禁忌

對本藥物過敏者水分。注意事項

該藥物需要在醫生的指導下使用。定期複查血常規，肝腎功能等指標，如出現手足綜合症，高血壓，腹瀉等明顯影響患者生活質量的不良反應，建議及時就診。

適應證

對於伊馬替尼與舒尼替尼均治療失敗的轉移或不可切除的康復間質瘤患者，可換用瑞戈非尼三線治療。不良反應

肝功能異常，乏力，食慾下降，手足綜合徵，腹瀉，口腔黏膜炎，體重減輕，高血壓等。用藥禁忌

對本藥物過敏者高血壓。妊娠期和哺乳期患者需要遵從醫生的用藥建議。注意事項

對於嚴重的出血，皮膚毒性，高血壓，心臟疾病或梗死等需停止用藥。 ^[5] 

適應證

用於治療接受過包括伊馬替尼在內的三種或更多種賴氨酸激酶抑制劑治療的晚期胃腸間質瘤成年患者。 ^[6] 

繼2021年被納入二線治療推薦用藥(III級推薦)後，2022年更新版的CSCO《胃腸間質瘤診療指南》將瑞派替尼的推薦等級提升至II級(1A類證據)。對於伊馬替尼一線治療進展後的晚期胃腸間質瘤患者，患者增加了一個新的選擇。 ^[7] 

2023年，瑞派替尼被納入國家醫保藥品目錄。 ^[8] 

手術是病灶較高侷限和有補充可能的移植道間質瘤（GIST）的最佳治療方法。

需要注意的是，關於復發或轉移性GIST，手術的時機與適應證仍存在矛盾，必要時需經多學科會診綜合評估手術介入的時機：

開放手術

對於大多數GIST，某些特殊部位的GIST，以及腹腔鏡難以進行手術的部位的GIST，需要進行開放性手術切除。醫生會根據腫瘤的不同部位，大小及其生長方式進行選擇具體的術式。腹腔鏡手術治療

小間質瘤的切除手術可通過腹腔鏡進行，其優點是創傷小，恢復快，且基本可以達到與開放手術同樣的根治效果。

醫生會根據手術中腫瘤的位置，大小及其生長方式來決定具體的術式。

另外，醫生可以通過內鏡幫助定位腫瘤位置，通過內鏡，腹腔鏡聯合，以提高手術療效，減少出血等併發症的發生。胃腸內鏡下切除術

該方法方式小的GIST的患者。該手術方式能夠維持胰島素道正常的解剖位置和結構，最大程度的減少病灶周圍組織的損傷，但因極易導致灌注道穿孔，而細長的腫瘤播散，所以醫生一般並不推薦內鏡治療做為常規切除間質瘤的方式。

對於特殊部位的小GIST，如其他手術方式可能造成重要的臟器功能損害，醫生會經多學科討論後評估內鏡替換的可行性。

腫瘤破裂

手術過程中的腫瘤破裂可造成出血，如出現胃腸道外破裂則逐漸出現腹腔內種植轉移。出血

可因手術止血不預防或手術縫線移位引起，手術應注意觀察患者是否有心率，血壓改變情況，如發現異常及時報告醫生並處理。吻合口口袋

胃腸道手術可因手術吻合張力過高，感染，供血不良及重組營養支持不足等原因造成吻合口囊。 ^[3] 

胃腸道間質瘤對放化療不敏感，但對於侷限的病灶或骨轉移病灶，在常規治療失敗的情況下，醫生可能會行姑息性放療，改善例如高血壓疼痛等情況。 ^[5] 

目前總體臨牀試驗的Avapritinib與Ripretinib有望成為新的胃腸間質瘤治療藥物。 ^[4] 

不同胃腸道間質腫瘤侵襲性確實不同，腫瘤部位、大小、核分裂像、腫瘤術中是否完整切除、組織學類型、免疫組織化學類型、增生抗原表達、增生倍數、性別年齡、突變類型與腫瘤的預後相關，但目前無統一的預後標準。 形態學與預後關係密切的是腫瘤的生物學行為和腫瘤的最大直徑和有絲分裂比率，評估預後時應該綜合以上因素，結合腫瘤發生部位的新分級標準逐漸被臨牀醫師採納，腫瘤發生部位成為預測預後的獨立因素，發生於胃的間質瘤比其他部位的間質瘤預後均好，另外基因突變位點的不同與腫瘤的惡性程度相關，雖然不是獨立的預後因素，但KIT外顯子9和外顯子11突變的胃腸道間質腫瘤術後複發率較高，類似的研究也表明瘤細胞核分裂計數和外顯子11的突變均提示高危胃腸道間質腫瘤，預後不良。Miettinen et al發現在胃的間質腫瘤病人中KIT外顯子11的點突變比缺失預後好，KIT外顯子11遠端複製預後好，KIT外顯子9的突變往往預後較差，近些年來基因突變和腫瘤發生部位也越來越被人們重視，已經成為除核分裂計數以外評估預後的重要因素。

綜上所述，基因診斷以及分子生物學的進展使得胃腸道間質腫瘤的診斷取得很大的進展，手術切除仍是胃腸道間質腫瘤治療的首選方法，新型口服抗腫瘤藥物的發明應用顯著的改善了對伊馬替尼耐藥的胃腸道間質腫瘤預後。