光動力

光動力療法（Photodynamic Therapy，PDT）是利用光動力效應進行疾病診斷和治療的一種新技術。其作用基礎是光動力效應。這是一種有氧分子參與的伴隨生物效應的光敏化反應。其過程是，特定波長的激光照射使組織吸收的光敏劑受到激發，而激發態的光敏劑又把能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態氧，單態氧和相鄰的生物大分子發生氧化反應，產生細胞毒性作用，進而導致細胞受損乃至死亡。臨牀上應用的有氨基酮戊酸光動力療法 ^[9]  、海姆泊芬光動力療法 ^[10]  、血卟啉單光動力療法 ^[11]  等。

光動力療法是一種治療疾病的新型療法。原理是光化學反應 ^[12]  ，其基本要素是氧、光敏劑和可見光(常用激光)。首先選擇性攝取光敏劑，並儲於其內，隨後在適當波長光線局部照射後，光敏劑被激活，產生光敏效應。

光敏劑是能吸收和重新釋放特殊波長的卟啉類分子，具有四吡咯基結構。第二代光敏劑有5-氨基酮戊酸、海姆泊芬、維替泊芬等 ^[13]  。

光敏試劑靜脈注射後，組織內分佈最高在肝，其後依次為脾、腎上腺、膀胱和腎以及皮膚。從體內排除主要途徑是腸道，從尿排除量僅4%。在腫瘤、皮膚、以及網狀內皮系統包括肝脾等器官內存留時間較長。體內半壽期100小時以上。從腫瘤內清除較之從正常組織為慢，最大的腫瘤/正常組織濃度比見於48~72小時。

光敏劑常靜脈靜注。如用光敏試劑，劑量為1.5~2.0mg/kg，48小時後，在內鏡下用630nm紅色激光照射癌腫。光敏劑也可局部給予。如果應用5-ALA，則可局部外用或口服 ^[14]  ，該物質為前藥，在體內轉化為光反應性初卟啉Ⅸ衍生物(PPⅨ)。

光敏劑能直接摻入細胞膜內，而不進入細胞核內。新生物組織對光敏劑優勢攝取，並較長時間滯留其內。某些腫瘤如腦瘤時，光敏劑的腫瘤/正常組織濃度之比達12/1。光敏劑被腫瘤選擇性攝取的機制不甚清楚。

可能有：(1)HpD和光敏試劑與血清白蛋白和脂蛋白尤其是低密度脂蛋白(LDL)相結合，由於腫瘤細胞較正常細胞具有更多的LDL受體，因此光敏劑通過LDL受體介導可較多地進入腫瘤細胞內；

(2)卟啉類可被動地彌散入細胞內，而彌散效率與細胞外pH值有關，pH值越低彌散越多。腫瘤組織代謝加速，以致其細胞外pH值比正常組織為低，卟啉類進入瘤細胞也多。

照射光常採用可見紅光。大多數光敏劑能強烈吸收630nm或長於630nm的光。常用的光源發射器有半導體激光器、 氦氖激光器、發光二極管（LED）光源等 ^[15]  ，激光是最方便和可攜帶性光源具凝聚性(coherent)和單色性，即產生高能量的單一波長的光波，輸出功率可被精確調控，能直接通過纖維光纜，引入中空器官和深在腫瘤內。二極管激光比之金屬蒸汽激光或色調(tuned-dye)激光便宜，可攜帶，因此常採用。治療時間與光敏劑吸收光能力和光傳遞能量給氧的效力有關。

作用機制的分析：高氦氖激光器與半導體激光器的輸出光譜明顯不同。氦氖激光器是氣體激光器，其輸出功率全部集中在632.8 nm這一譜線的很窄範圍內。而半導體激光輸出往往是多譜線，每條譜線的線寬也比氦氖激光寬得多，半導體激光輸出光譜範圍也比氦氖激光器的輸出光譜範圍寬得多，而光敏劑只對一定波長範圍（譬如630 nm±3 nm）的激光才能起光動力作用。也就是説，半導體激光輸出中往往除了那些有用的激光能量（譬如630 nm±3 nm）外，還會包括其他波長的激光能量，半導體激光的有效率就低，從而影響療效。

不同光敏劑的光物理和光化學特性差異很大，但是產生光敏效應的途徑相似。光敏劑在吸收了合適波長的激活光線後，從基態轉變為激發態 ^[16]  ，再與氧氣反應，產生高活性單線態分子(002)，後者與分子氧起反應，產生激發態反應性單態氧(activated singlet oxygen)，再與鄰近的分子(如氨基酸、脂肪酸或核酸)相互反應，產生毒性光化學產物。直接的細胞毒性和局部的微血管損傷，導致癌細胞凋亡和壞死。有證據提示PDT尚能啓動抗腫瘤免疫反應。

不少研究者認為腫瘤細胞在光動力化學反應中受到的損傷作用單線態氧是主要的因素,單線態氧從HP 和HPD 中產生的機制.

光動力化學反應原理表示如下:

1P + hν →1P * (1)

3P * →3 P 3 * (2)

3P *+3O2 →1 P +1O2* (3)

3P*+ R →P-+ R+ (4)

式中1 P 基態的單線態卟啉,hν光能,1 P 3 激發態的單線態卟啉,3 P 3 激發態的三線態卟啉,3O2 基態的三線態氧,1O2 3 激發態的單線態氧.

HP 和HPD 分子經光照射受光能之後,其電子狀態由基態的單線態變成了激發態的單線態狀態(式1) . 所謂單線態是指兩個電子以相反的自旋進入到同一個電子軌道的狀態(S = 1 + 2 (1P2 - 1P2) = 1) . 這時如果HP 和HPD 分子放出吸收的能量返回到原來基態的單線態狀態則可以發出熒光,利用這個現象可以進行腫瘤的熒光定位診斷. 如果激發態的單線態發生項間交換則可變為激發態的三線態狀態(式2) . 所謂三線態是指兩個電子以相同的自旋分別進入到不同的兩個電子軌道的狀態(S = 1 + 2 (1P2 + 1P2) = 3) . 由激發態的三線態狀態變回到原來基態的單線態是自旋禁阻的,因而激發態的三線態狀態的壽命是比較長的,在這個期間可以採取適當的方法加以利用. 例如氧分子獲得這部分能量則由基態的三線態變成了激發態的單線態狀態(式3) ,這時的激發態單線態狀態氧分子具有極強的氧化性,可以從腫瘤細胞奪取電子破壞腫瘤組織達到治療腫瘤的目的. 有時激發態的三線態狀態的HP 和HPD 也可以直接從腫瘤細胞中奪取電子破壞腫瘤組織。

考慮到各種光源的波長及穿透能力,臨牀上多采用波長為630nm 的紅光對腫瘤部位進行照射,此光源不但能較深地穿透組織,而且還能使HP 和HPD 產生較強烈的細胞毒作用,也就是使聚集在腫瘤部位上的光敏性化合物產生一系列化學、物理和生物等反應,放出具有細胞毒性的單線態氧,達到殺死腫瘤細胞的目的. 要想達到治療腫瘤的目的,必須具備以下三個條件:

①. 光敏劑對腫瘤組織具有一定的選擇性和親和性,並能較長時間地滯留在腫瘤部位,從而使腫瘤部位與正常組織的光敏劑濃度差達到最大.

②. 光敏劑在腫瘤組織中經光照能產生單線態的氧.

③. 採用適當波長的光來激發光敏劑.

滿足以上三個條件才能達到治療腫瘤的目的. 為了提高照射的深度,長波長的光是必要的,如開發出的ATX2S10 光敏劑其使用波長可達670nm,但是,由於受到各方面的制約,想大幅度地提高所使用的波長是不可能的.

光動力療法作為治療的一項新技術，與手術、化療、放療等常規手段相比，具有許多重要優點。

ALA⁃PDT治療腔道內尖鋭濕疣具有獨特優勢，可治療傳統方法不易達到的腔道深部病灶，避免了傳統物理療法及手術可能導致的腔道穿孔和狹窄。 ^[17-18] 

痤瘡：療程短，推薦等級A級，循證醫學證據Ⅰ級。適用於不能耐受或不願接受系統應用抗生素和維A酸類藥物或其他治療方法效果不佳的病例 ^[19]  。 ^[20] 

光化性角化病：可作為AK的首選治療方法之一，推薦等級A級，循證醫學證據Ⅰ級 ^[21] 

皮膚腫瘤 ：①基底細胞癌（BCC）：部位特殊、腫瘤多發、無法耐受手 術或對美容要求高的BCC患者也可嘗試使用ALA⁃PDT。②鮑恩病：ALA⁃PDT治療鮑恩病要用於不能耐受手術，或因特殊部位手術切除後影響美觀和功能等原因不適宜或不願接受手術，並願意承擔保守治療相應風險的病例，推薦等級A級，循證醫學證據Ⅰ級。 ^[22-24] 

口咽癌：早期口腔癌、鼻咽癌有效率75%－100%；

2、食管癌：根治早期癌；有效改善進展型食管癌的梗阻；很有效的治療頸段食管癌；可治療黏膜下播散性食管癌；對於向腔內生長、已放支架的食管癌，可消除腔內腫瘤；

3、Barrett 食管：不僅能有效消除Barrett 食管上皮，且能治療早期食管腺癌；

4、肺癌：對早期支氣管癌，治癒率90%，對於進展性阻塞性支氣管癌，改善率85%；

5、胃癌：對早期胃癌，根治率85%；有效改善進展型胃癌症狀；

6、膀胱癌：根治原位癌，對進展性癌有效率71%；

其他治療有效的癌症：結直腸癌，膽管癌，特別適用於肝門部膽管癌、胰腺癌和壺腹癌、腹腔腫瘤、胸腹膜間皮瘤、肝癌、腦瘤、泌尿生殖道癌；

與手術、化療、放療等常規治療手段相比，光動力療法具有如下重要優點：

藉助光纖、內窺鏡和其他介入技術，可將激光引導到體內深部進行治療，避免了開胸、開腹等手術造成的創傷和痛苦。

進入組織的光動力藥物，只有達到一定濃度並受到足量光輻照，才會引發光毒反應殺傷腫瘤細胞，是一種局部治療的方法。人體未受到光輻照的部分，並不產生這種反應，人體其他部位的器官和組織都不受損傷，也不影響造血功能，因此光動力療法的毒副作用是很低微的。

光動力療法的主要攻擊目標是光照區的病變組織，對病灶周邊的正常組織損傷輕微，這種選擇性的殺傷作用是許多其他治療手段難以實現的。

適用性好

光動力療法對不同細胞類型的癌組織都有效，適用範圍寬；而不同細胞類型的癌組織對放療、化療的敏感性可有較大的差異，應用受到限制。

癌細胞對光敏藥物無耐藥性，病人也不會因多次光動力治療而增加毒性反應，所以可以重複治療。

對晚期腫瘤患者，或因高齡、心肺肝腎功能不全、血友病而不能接受手術治療的腫瘤患者，光動力療法是一種能有效減輕痛苦、提高生活質量、延長生命的姑息性治療手段。

對某些腫瘤，先進行外科切除，再施以光動力治療，可進一步消滅殘留的癌細胞，減少復發機會，提高手術的徹底性；對另一些腫瘤，有可能先做光動力治療，使腫瘤縮小後再切除，擴大手術的適應證，提高手術的成功率。

臨牀上有些腫瘤，如膀胱移行細胞癌，在主病灶外可能有散在的肉眼看不見的微小癌巢，常規治療手段只能去除主病灶，對隱性癌巢無能為力，但用光動力療法採取全膀胱充盈後表面照射的方法，消滅可能存在的所有微小病變，從而大大減少腫瘤復發的機會。

對於顏面部的皮膚癌、口腔癌、陰莖癌、宮頸癌、視網膜母細胞瘤等，應用光動力療法有可能在有效殺傷癌組織的情況下，儘可能減少對發病器官上皮結構和膠原支架的損傷，使創面癒合後容貌少受影響、保持器官外形完整和正常的生理功能。

由於光動力治療的創傷輕微，毒副作用很低，治療後病人恢復迅速，住院時間縮短。

採用光動力療法(photodynamic therapy , PDT) 治療食管癌、肺癌、尖鋭濕疣、痤瘡、鮮紅斑痣等疾病，是近20 年來興起並不斷髮展的一項腫瘤治療新技術. 自20 世紀70 年代末PDT 療法問世以來,在臨牀治療腫瘤中已取得了令人矚目的成就. PDT 療法與腫瘤的其它傳統療法(如手術、化療和放療等方法) 相比,具有其獨特的不可替代的優點. 所謂PDT 療法是指對腫瘤患者的靜脈注射作為光敏劑的光敏性化合物如血卟啉(HP) 或其它血卟啉類衍生物(HPD) ,注射後的48～72h 內用適當波長的激光照射腫瘤部位,使聚集在腫瘤部位的HP 和HPD 放出熒光,從而完成惡性腫瘤的診斷和定位,然後再採用適當波長的激光進行體外照射使HP 和HPD 激發氧分子產生氧化能力極強的活性單線態氧來破壞腫瘤細胞促使惡性腫瘤組織發生壞死,進而達到治療腫瘤的目的. PDT 療法具有相對能夠選擇性地殺傷局部原發和復發的腫瘤細胞,對健康組織基本沒有損害或損害較小,毒副反應少等特點,故對年老體弱,不能手術或需靜脈化療的患者尤為適宜,尤其是對於那些用傳統治療方法無效或危險的晚期腫瘤患者,PDT療法不失為一種理想的方法. 當然由於受客觀條件的限制,PDT療法還存在着這樣或那樣的問題. 例如,由於受光照穿透深度淺的影響,使PDT 療法對人體深部腫瘤治療的應用受到了一定的限制. 另外,光毒也是一個一直沒有徹底解決的問題. 因此,提高PDT 療法治療腫瘤效果和減少毒副作用的研究十分重要. 我國於1981 年研製國產的可用於PDT 療法治療腫瘤的HPD 光敏劑,這對於推動我國後來的PDT療法治療腫瘤的研究起到了很大的作用,使得我國在這方面的研究也取得了可喜的成果。

一、光動力療法治療腫瘤：

在確定適合PDT治療患者後，將喜泊分（簡稱：HpD）加入250ml生理鹽水，進行靜脈避光輸注（約60min）。

喜泊分通過脂質通路到達腫瘤細胞形成較高濃度分佈，同時腫瘤淋巴迴流系統受阻，腫瘤細胞間質中HpD長期滯留，48小時後，正常組織喜泊分基本代謝完畢，最終與正常組織形成濃度差。

隨後選擇適宜光纖，採用630nm激光照射，發生光化學反應，在光能躍遷能量激活下，氧分子會生成活性很強的單態氧和自由基。自由基直接作用於DNA分子，單態氧作用於腫瘤內皮細胞和血管壁，致使腫瘤發生壞死，同時釋放炎症介質，激活免疫系統，激活效應T細胞，產生特異性抗腫瘤細胞的效應 ^[2]  。

72-96h後，內鏡清除壞死組織並觀察病灶情況，必要時進行第2次激光照射 ^[3]  。

至今未發現有哪一種類型的腫瘤對光敏完全不起反應。不論是未分化癌或高分化癌、腺癌或鱗癌鬱有不同程度的療效。從腫瘤生長部位看，在目前主要用於皮膚外生性腫瘤、眼、鼻腔、口腔等腔道內的腫瘤以及能經纖維內窺鏡到達的腔道，如呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位的惡性腫瘤。早期腫瘤能徹底治癒，晚期腫瘤可使症狀改善、治療創傷輕、痛苦小，一般不產生嚴重併發症。 ^[4] 

三、光動力療法治療尖鋭濕疣：採用艾拉光動力，艾拉（5-ALA，外用鹽酸氨酮戊酸）是一種簡單的5碳化合物，是內源性化學物質，參與體內血紅素的生物合成。作為血紅素的前體物，ALA在ALA脱水酶等一系列酶的作用下，生成具有強光敏作用的原卟啉IX（Proto-porphyrin IX，縮寫為PpIX），它是血紅素生物合成的最後一步中間體。正常情況下，血紅素生物合成途徑受到機體負反饋調節，即ALA的合成受細胞內血紅素含量調控，所以體內不會有過多的ALA蓄積。當給予過量的外源性ALA時，上述調節機制被打亂，機體某些增殖較快的 ^[5]  組織如尖鋭濕疣疣體細胞即產生過量的PpIX。此時經特定波長的光輻照，即發生光動力學反應，生成具有殺傷細胞作用的單線態氧（¹O₂）或其他自由基等細胞毒性物質，殺傷增殖活躍的細胞和組織，達到治療的目的，使用艾拉光動力療法治療尖鋭濕疣能夠徹底清除亞臨牀病灶和潛伏感染病灶，降低尖鋭濕疣的複發率，一般在臨牀上採用三階段療法治療尖鋭濕疣。

四、光動力療法治療痤瘡：採用艾拉光動力治療中重度痤瘡，艾拉光動力可以直接有效地殺滅痤瘡丙酸桿菌，同時，艾拉（5-ALA，外用鹽酸氨酮戊酸）外敷後還能向皮脂腺聚集並轉化為原卟啉IX（Proto-porphyrin IX，縮寫為PpIX），採用特定波長的光照射後，可以導致皮脂腺可逆性損傷，有效治療中重度痤瘡，具有療效顯著，無全身毒副作用，複發率低等多種優勢。

五、光動力療法治療鮮紅斑痣：

治療原理：是將第二代的新型光敏劑（海姆泊芬）通過靜脈途徑注入體內，海姆泊芬經靜脈注射後立即在血液中形成濃度高峯，並被血管內皮細胞迅速吸收，而表皮層細胞吸收尚很少，因此光敏劑的分佈在血管內皮細胞與表皮層細胞間形成明顯的濃度差。此時給予穿透表淺、可被血管內皮細胞選擇性吸收的特定波長的光照射，使海姆泊芬產生單態氧等光毒物質，使富含海姆泊芬的患部擴張畸形的毛細血管網被選擇性破壞，而覆蓋於擴張畸形毛細血管網上的正常表皮層因不含海姆泊芬不受損傷，位於擴張畸形毛細血管網下的正常真皮深層組織則因激光穿透淺、難以達到有效激發量而得到保護。

以往國內開發的光敏劑如YHpD（光卟啉）、HpD（血卟啉衍生物）均為多組分的混合物，組分複雜，難以實現穩定、規範的質量控制，且在體內排泄緩慢，使用後皮膚的光敏反應持續1至3個月，部分患者甚至長達6個月。這給治療後的護理和患者的工作、生活帶來很大不便。

海姆泊芬（HMME,血卟啉單甲醚）在體內分佈迅速，清除較快，不易蓄積，從而克服了光動力療法的主要副作用——正常組織的持久性光毒反應，患者只需避光數天即可。極大的方便了臨牀治療，進一步完善了光動力療法。

光動力療法的主要不良反應是光過敏反應。在治療後數天內，患者的治療部位有可能出現局部的暫時的反應性水腫，這也可能造成某些不適，如胸、背或腹部的疼痛，支氣管癌的病人發生呼吸困難，食管癌的病人發生吞嚥困難，膀胱癌的病人發生尿頻、血尿等，其他有可能出現的副反應如發燒、便秘，所有這些都因具體治療的病變部位和病情而異，但一般均不嚴重，持續時間也短，多可通過常規處理得到緩解。

總的説來，光動力治療的毒副作用可以説是很輕的，皮膚的光敏反應完全可以通過避光加以預防，光動力治療也不會損害造血系統和免疫系統的功能。所有這些對於病人的治療和生活都是很有利的。

PDT療法的治療效果與所使用的光敏性化合物是有很大關係的,隨着光敏劑的不同而顯示出不同的療效. 因此,開發比HP 和HPD 在更短的時間內進入腫瘤細胞和以便快的速度由正常細胞中清除的光敏劑就顯得尤為重要. 這樣不但可以提高療效,還可以減少光毒性. 另外,為了提高光照的深達性,研製長波長的光敏劑,探明光敏劑對腫瘤細胞選擇性和親和性的真正原因以及光敏劑抗腫瘤的機理,這些都是未來急待解決的問題.

開發出的強親水性葉綠素系列的光敏性化合物的排泄速度遠遠快於HP 和HPD 系列的光敏性化合物. 在正常組織中12h 內幾乎完全被排泄掉,而在腫瘤組織中可以存留24h ,一般靜脈注射3～6h ,這種光敏性化合物在正常組織和腫瘤組織中的濃度差即可達到最大值,這個時間內即可進行激光照射治療. 隨着研究的不斷深入,PDT 療法一定會像被人譽為的那樣成為腫瘤的剋星.

1、對腫瘤細胞具有相對選擇性和組織特異性；

2、實際上對所有腫瘤均有治療作用；

3、對早期癌如食管癌和肺癌治癒率達90%，對中晚期癌的改善率70%以上；

4、無毒性，安全，無免疫和骨髓抑制作用；

5、不影響其他治療，與手術、放化療相輔相成；

6、光動力療法治療時間短；

7、在48——72小時內即出現療效；