維替泊芬

中文名稱：維替泊芬

中文別名：微替泊芬

英文名稱：Verteporfin

英文別名： Verteporphin;trans-3,4-Dicarboxy-4,4a-dihydro-4a,8,14,19-tetramethyl-18-vinyl-23H,25H-benzo(b)porphine-9,13-dipropionic acid 3,4,9-trimethyl ester;Visudyne;VERTEPORFIN (200 MG);

CAS號：129497-78-5

分子式：C₈₂H₈₄N₈O₁₆

結構式：

分子量：1437.59000

精確質量：1436.60000

PSA：337.48000

LogP：10.24600

外觀與性狀：暗綠色至黑色固體 ^[1] 

適用於繼發於年齡相關的眼部新生血管形成的患者，以及病理性近視或眼組織胞漿菌病。

維替泊芬為第二代卟啉類光敏劑，可被光(波長689nm)照射激活，可用於光動力學療法治療黃斑退化。藥物可選擇性地進入不正常的血管，通過非熱能的激光照射，產生活性氧而閉塞不正常血管，從而終止血管的滲漏，保存視力。

維替泊芬被光照激活後，在有氧環境下形成細胞毒性產物。在這一過程中，卟啉將吸收的能量轉移給氧，形成具有高度活性而維持時間短暫的單氧。單氧在其擴散範圍內破壞各生物學結構。這個過程導致局部血管閉鎖、細胞破壞，並且在特定環境下導致細胞死亡。在血漿中，維替泊芬主要由低密度脂蛋白(LDL)運載。使用維替泊芬進行光動力學治療(PDT)具有選擇性。一方面在於光照射部位的選擇，另一方面在於包括脈絡膜新生血管內皮細胞在內的快速增殖細胞中LDL受體表達增強，從而使快速增殖細胞能選擇性地、快速地攝取並積聚維替泊芬。脈絡膜新生血管對維替泊芬的攝取較視網膜色素上皮更為快速而具有選擇性，而其他眼部結構中，藥物含量很少。因此可選擇性破壞脈絡膜新生血管。用於濕性老年性黃斑變性、病理性近視眼、眼組織胞漿菌病等導致的黃斑中心凹下脈絡膜新生血管等引起視力持續惡化或喪失的疾病。 ^[2] 

本品是一種光敏劑，用於光動力治療，給藥後，本品主要由脂蛋白運輸進入血漿。在氧的存在下，本品被光激活後，生成高反應性的短暫存在的單態氧和活性的氧自由基。 本品為用於治療患有明顯典型的下凹脈絡膜新血管形成患者中與年齡有關的斑點變性的特殊光敏注射劑。老年黃斑病變(AMD)是一個持續性的眼病，可分乾性和濕性兩類型，而該病大多數都是從乾性開始然後發展成濕性的。濕性黃斑病變的主要成因是不正常血管出現黃斑區(黃斑區位於視網膜的中心區，負責中心視力，例如閲讀、駕駛等)，新生血管內滲出液體及血液，會在視網膜中心部分造成永久性疤痕，患者中心視力會迅速退化，甚至短期內失明。該病還沒有一個被證實為有效的治療方法，但現時新出的Visudyne光動力療法可使其中80%病患者的病情得以控制。本品是一種選擇性積聚於不正常新生血管內的物質，在靜脈注射後配合非熱能激光活化，它能破壞不正常血管而不會影響黃斑區內其他健康組織。在該療法使用的是一種特別設計的激光，這種激光能產生激活藥物所需的低強度的689納米非熱光線。 ^[3] 

維替泊芬治療分兩步，需要注射維替泊芬和非致熱紅光源。

維替泊芬在血漿中主要被脂蛋白轉運。在有氧環境下，維替泊芬一旦被光激活就會產生高度活性的、維持時間短暫的單氧和具有活性的氧自由基。被光激活的維替泊芬可以損傷局部新生血管內皮細胞，引起血管閉合。已知，受損的內皮細胞可以通過脂氧化酶（白三烯）和環氧化酶（類花生酸如血栓素）途徑釋放促凝因子和血管活性因子，引起血小板聚集纖維蛋白凝塊形成和血管收縮。維替泊芬主要在新生血管包括脈絡膜新生血管積聚，然而動物試驗顯示維替泊芬也出現於視網膜。因而在光動力學治療的同時也會出現視網膜的損傷，包括視網膜色素上皮細胞和外核層。在人類，維替泊芬治療引起脈絡膜新生血管（CNV）暫時性閉合的療效已經被熒光血管造影結果所證實。 ^[4] 

致癌、致畸和對生殖功能的影響：目前尚無對維替泊芬致癌性的研究。

有報道，光動力治療（PDT）可以引起DNA損傷，包括DNA鏈斷裂，出現鹼基敏感位點，DNA降解和DNA-蛋白交聯，從而引起染色體畸變、姐妹染色單體互換（SCE）和突變。另外，應用其他光動力學治療藥物後，經過可見光照射的中國倉鼠卵巢（CHO）細胞和經過近紫外光照射的中國倉鼠肺成纖維細胞出現姐妹染色單體互換的幾率增加，在小鼠L5178細胞突變和DNA-蛋白交聯增加，在人惡性子宮頸癌細胞DNA鏈斷裂增加，而在正常細胞無此現象。在最後幾個體系中，未對維替泊芬進行評估。PDT治療藥物對DNA的損傷作用對人類的潛在危險尚不清楚。

在大鼠每天靜脈給予維替泊芬10 mg/kg，（分別給予雄性和雌性大鼠，根據AUCinf值，人類6 mg/㎡暴露量的大約60和40倍劑量注射），未觀察到對雄性或雌性大鼠生殖能力的影響。 ^[4] 

靜脈輸注維替泊芬後，維替泊芬以二次指數形式清除，終末消除半衰期大約為5-6小時。劑量在6-20 mg/㎡之間時，暴露量和最大血藥濃度均與注射劑量成比例。在一定的劑量範圍內，藥物的藥代動力學參數不受性別影響。

維替泊芬經過肝和血漿酯酶代謝終產物苯卟啉衍生雙酸。NADPH依賴的肝酶系統（包括細胞色素P450同工酶）不參與維替泊芬代謝。藥物通過糞便排泄，只有不到0.01%的藥物劑量可以在尿液中發現。

在一項輕度肝功能不全患者中（入選時有兩項肝功能指標異常）進行的研究中，AUC和Cmax與對照組相比無明顯差異，但是半衰期明顯延長，大約增加20%。 ^[4] 

維替泊芬治療適用於繼發於年齡相關性黃斑變性，病理性近視或可疑眼組織胞漿菌病的，以典型性為主型中心凹下脈絡膜新生血管形成的患者。

對於隱匿性中心凹下脈絡膜新生血管為主的患者，尚無充分證據支持維替泊芬治療。 ^[4] 

維替泊芬治療分為兩個步驟，同時需要藥物和激光。第一步靜脈輸注維替泊芬，第二步用非熱性二極管激光活化維替泊芬。

每隔3個月醫生需要檢查患者，一旦熒光血管造影出現脈絡膜新生血管滲漏就應該重複治療。

病灶最大線性距離（GLD）通過熒光血管造影和彩色眼底像判定。各種典型和隱匿型CNV，出血和/或熒光遮擋，任何視網膜色素上皮漿液性脱離都應該進行判定。建議使用2.4-2.6倍的彩色眼底照相機。熒光血管造影片上病灶的GLD必須經過相機放大率矯正，獲得病灶在視網膜上的GLD。

治療光斑大小應該比病灶在視網膜上GLD大1000μm，留有500μm的邊緣，保證完全覆蓋病灶。臨牀研究應用的最大治療光斑為6400μm。

治療光斑的鼻側緣必須距離視乳頭顳側至少200um，即使這樣會在視神經200um範圍內出現CNV光凝不足。

每支維替泊用7ml無菌注射水配置成7.5ml濃度為2mg/ml的注射液，配置好的溶液必須遮光保存。並在4小時內使用。建議在注射前觀察配置好的溶液是否出現沉澱或變色現象，配置好的溶液是一種深綠色的透明液體。

按6mg/㎡體表面積劑量配製維替泊芬，溶解於5%的葡萄糖溶注射液，配成30mL溶液。用合適的注射泵和過濾器，以每分鐘3mL的速度在10分鐘完全經靜脈輸注完畢。臨牀研究中應用的是1.2μm的過濾器。

注意防止出現注射局部藥液外滲。一旦發生要注意注射局部避光（詳見注意事項）。

自輸注開始後15分鐘，用波長689nm激光照射患者。

維替泊芬的光活化程度由所接受的激光總量決定。治療脈絡膜新生血管形成時，在病灶局部推薦使用激光劑量為50J/cm，激光強度600mW/cm。此劑量在83秒內照射完畢。

激光劑量，激光強度，檢眼鏡的放大率和焦距的設置等都是合理激光治療，形成理想的激光斑的重要參數。具體的設置和操作見激光系統操作手冊。

激光系統必須能產生波長在689±3nm，能量恆定的光。激光通過光纖維，裂隙燈和一定放大倍率的檢眼鏡鏡頭在視網膜形成單一的圓形光斑。

以下激光系統已被證實與維替泊芬相匹配，能產生波長在689±3nm，能量恆定的光。

·由Lumenis Inc， Santa Clara，CA生產的科醫人Opal Photoactivator激光控制枱和改良的科醫人LaserLink adapter適配器。

·由Carl Zeiss Inc.，Thornwood，NY生產的VISULAS 690s激光和VISULINK PDT/U適配器。

對照研究只允許每位患者治療一隻眼。如果患者雙眼病灶都適合治療，醫生應權衡雙眼同時治療的利弊。如果患者以往有維替泊芬單眼治療史，治療的安全性已經得到證實，就可以採用一次注射維替泊芬治療雙眼。在開始後15分鐘，首先治療病情進展較快的眼。在第一眼光照後立即調整第二眼治療的激光參數，採用同第一眼相同的激光劑量和強度，在輸注開始後不晚於20分鐘開始治療。

如果患者首次出現雙眼可以治療的病灶，以往無維替泊芬治療史，最好先治療病情進展較快的眼。如果第一隻眼治療後1周，未出現明顯的安全性問題，可以採用第一眼的治療方案，再輸注維替泊芬進行第二隻眼治療。大約三個月後檢查雙眼，如果雙眼病灶都出現滲漏，需要重複治療，可以重新輸注維替泊芬進行治療。 ^[4] 

維替泊芬治療禁用於卟啉症患者及已知對本品製劑中任何成份過敏者。 ^[4] 

維替泊芬治療報道最多的不良事件為頭疼，注射局部反應（包括藥液外滲和皮疹）和視力障礙（視物模糊，視敏度下降，視野缺損）。大約10-30%的患者出現這些事件。以下不良事件按照身體各個系統排列，是維替泊芬治療最多見的反應，出現率高於安慰劑組，出現於1-10%的患者 ：

眼部 ：瞼緣炎、白內障、結膜炎/結膜充血、乾眼、眼癢、伴或不伴視網膜下或玻璃體出血的嚴重視力喪失。

全身 ：衰弱，背痛（主要在藥物輸注時）、發熱、流感樣綜合徵、光敏反應 。

心血管系統 ：房顫、高血壓、外周血管異常、靜脈曲張。

皮膚 ：濕疹。

消化系統 ：便秘、胃腸癌、噁心。

血液/淋巴系統 ：貧血、白細胞計數減少、白細胞計數增加。

肝臟 ：肝功能檢驗指標異常。

代謝/營養 ：蛋白尿、肌酐升高。

骨骼肌 ：關節痛、關節病、肌無力。

神經系統 ：感覺減退、睡眠障礙、眩暈。

呼吸系統 ：咳嗽、咽炎、肺炎。

特殊感覺 ：白內障、聽力障礙、複視、流淚障礙。

泌尿系統 ：前列腺障礙。

已報告1-5%的患者在治療後7天內出現嚴重視力下降，相當於視力下降4行或以上。某些患者視力能部分恢復。光敏反應通常出現在治療後皮膚暴露於日光下，以皮膚灼傷為表現形式。維替泊芬治療組背痛的發生率較高，主要出現在輸注時。

以下不良事件在臨牀研究中發生率較低（<1%）或出現在臨牀應用過程中，來源於自發報道，報道來源的人羣樣本量不詳，不能獲得精確的發生率。這些不良事件的分類是基於一些因素，如其嚴重程度、報道頻率，與維替泊芬治療可能有關或是以上的總和 ：

眼部 ：視網膜脱離（非孔源性），視網膜或脈絡膜血管無灌注。

非眼部事件 ：輸注時出現胸痛或肌肉骨骼疼痛、過敏反應（可以很嚴重）、暈厥、嚴重過敏反應伴呼吸困難和潮紅以及血管-迷走神經反應。 ^[4] 

維替泊芬治療的患者在藥物輸注後48小時內仍有光敏性

在治療48小時內，患者應避免皮膚或眼部直接暴露於陽光或強的室內光源。如果患者在治療後48小時內需要行急症手術，大多數體內組織應該儘可能避免接受強光照射。

如果治療後一週內視力嚴重下降4行或以上的患者不能重複治療，至少要在視力完全恢復到術前水平以及治療醫生充分考慮重複治療的利弊後再進行。

應用不匹配激光，不能提供維替泊芬光活化所需的條件，可能會由於維替泊芬不完全活化，引起治療不完全，或維替泊芬過度活化引起治療過量或周圍正常組織損傷。

輸注維替泊芬時要避免藥液外滲，注意事項包括、但不侷限於以下幾點 ：

如果出現藥液外滲，必須立即停止輸注並局部冷敷（見警告）。

對有中-重度肝功能損害或膽道阻塞患者要慎用維替泊芬治療，因為目前尚無治療這些患者的臨牀經驗。

目前尚無在麻醉患者使用維替泊芬治療的相關臨牀資料。對鎮靜或麻醉狀態的豚鼠進行10倍以上劑量注射，維替泊芬可以引起嚴重的血流動力學障礙，包括死亡，可能是補體激活的結果。如果事先進行抗組胺治療，就可以減輕或消除此現象，而在清醒非鎮靜狀態的豚鼠未見類似表現。體外在人血液中，維替泊芬可以引起濃度依賴的補體活化反應。在濃度為10ug/mL時（大約為患者預期血藥濃度的5倍），出現輕到中度補體活化現象。在濃度為100ug/mL時，出現明顯的補體活化。在不足1%的維替泊芬治療患者出現與補體活化相一致的症狀（胸痛，暈厥，呼吸困難和潮紅）。因此在維替泊芬輸注過程，應密切監測患者。

接受維替泊芬治療的患者，在輸注後會出現一過性的光過敏現象。患者應該佩戴袖帶，提醒他們在治療5天內避免陽光直射。在這個階段，未防護的皮膚、眼或其他器官要避免陽光或強的室內光源直射。強光源包括但不侷限於 ：日光浴，大功率鹵素燈光，手術室和牙科診所的強光。維替泊芬治療5天內也要避免某些醫學儀器發射的持續光，如脈搏氧飽和度儀。

如果患者在治療後最初5天必須在白天去户外，必須穿保護性衣服，佩戴墨鏡以保護全部皮膚和眼睛。紫外線防護劑不能有效防止光敏反應，因為皮膚殘留藥物可以通過可見光活化。

患者也不應完全處於黑暗狀態，應該鼓勵患者將皮膚暴露於周圍的室內光線，這樣可以通過光漂白過程使皮膚殘留藥物失活。 ^[4] 

大鼠胎兒在器官發生期給予維替泊芬≥10 mg/kg/天靜脈注射（給予雌性大鼠，根據AUCinf值，大約為人6 mg/㎡暴露量的40倍劑量），顯示無眼畸形/小眼畸形的發生率增加。大鼠胎兒給予維替泊芬25 mg/kg/天（給予雌性大鼠，根據AUCinf值，大約為人6 mg/㎡暴露量的125倍劑量），顯示畸形肋、無眼畸形/小眼畸形的發生率增加

在妊娠期兔的器官發生期，給予維替泊芬10 mg/kg/天靜脈注射，出現體重增加的減少和進食減少現象。對母體毒性的不出現副反應劑量水平(NOAEL)為3 mg/kg/天（大約是人按照體表面積6 mg/㎡暴露量的7倍）。在兔以10 mg/kg/天劑量注射未出現致畸現象。

目前尚無對妊娠婦女的充分、良好對照的研究。只有當用藥可能的益處遠高於給胎兒帶來的風險時，才考慮在妊娠期進行本品治療。

目前尚不明確注射維替泊芬是否會進入母乳。由於許多藥物會進入母乳，哺乳期婦女進行維替泊芬治療必須謹慎。 ^[4] 

在維替泊芬療效臨牀研究中，維替泊芬治療患者大約90%年齡在65歲以上。隨着年齡增加，療效逐漸減弱。 ^[4] 

目前尚無人體內維替泊芬藥物相互作用的研究。

維替泊芬主要以原型通過肝臟快速排泄。藥物代謝侷限於肝和血漿酯酶。細胞色素P450並不參與維替泊芬的代謝。

根據維替泊芬的作用機理，許多藥物聯合使用會影響維替泊芬的療效。比如 ：

鈣通道阻斷劑，多粘菌素B或放療會增加血管內皮細胞攝取維替泊芬。其他光敏劑（如四環素，磺胺類藥物，酚噻嗪，磺脲類降血糖藥，噻嗪類利尿藥和灰黃黴素）可以增加皮膚光敏反應性。可以消除活性氧類或清除自由基的複合物，如二甲基亞碸，β-胡蘿蔔素，乙醇，甲酸鹽和甘露醇可能會降低維替泊芬的活性。減少凝血、血管收縮和血小板聚集的藥物如血栓素A2抑制劑，也可以降低維替泊芬的療效。 ^[4] 

治療眼藥物和/或激光過量可以引起正常視網膜血管無灌注，引起持續嚴重的視力下降。藥物過量可以延長患者對強光過敏的時間。建議一旦發生過量，需根據患者過量的程度成比例的延長避光時間。 ^[4] 

在本品未被開發之前，激光光凝被認為是治療此類疾病的唯一有效手段，但在臨牀應用中，激光光凝治療只能適用於一部分中心凹旁和中心凹外CNV的患者，但是對於這類患者，就是不進行治療，CNV對視力的影響也是有限的。此外，激光光凝本身會損害CNV上方視網膜，常導致治療後出現迅速且不可逆的視力下降。經標準的激光光凝治療的CNV病例中約有50%復發，復發的CNV可導致進一步的視力損傷。而新推出的Visudyne光動力療法可使其餘80%病患者得到合適的治療。其中有1%～4%的患者視力下降，而其他大部分患者得以康復。在一項使用該藥物治療的臨牀試驗中，第1年患者平均需要治療3.4次，在接受治療的243名典型濕性黃斑病變患者中，67%患者視力衰退得以控制，其中部分受試者視力更有所改善。 ^[3]