-
造血系統
鎖定
造血系統定義
造血系統器官簡介
②肝造血期肝臟造血始於人胚第6周,至第4-5個月達高峯,以紅、粒細胞造血為主,不生成淋巴細胞。此階段還有脾、腎、胸腺和淋巴結等參與造血。脾臟自第5個月有淋巴細胞形成,至出生時成為淋巴細胞的器官。6-7周的人胚已有胸腺,並開始有淋巴細胞形成,胸腺中的淋巴幹細胞也來源於卵黃囊和骨髓。
③骨髓造血期開始於人胚第4個月,第5個月以後始成為造血中心,從此肝脾造血漸減退,骨髓造血功能迅速增加,成為紅細胞、粒細胞和巨核細胞的主要生成器官,同時也生成淋巴細胞和單核細胞。淋巴結參與紅細胞生成時間很短,從人胚第4個月以後成為終生造淋巴細胞和漿細胞的器官,其多能幹細胞來自胚胎肝臟和骨髓,淋巴幹細胞還來自於胸腺。
剛出生時全身骨髓普遍造血,5歲以後由四肢遠側呈向心性退縮,正常成人紅骨髓主要見於全身扁平骨,肱骨及股骨近端骨髓中尚殘留有紅骨髓組織,其餘為黃骨髓。黃骨髓平時無造血功能,但在生理需要時,黃骨髓、肝、脾、甚至淋巴結可恢復造血功能,稱為髓外造血(extramedullary hemopoiesis)。
造血系統細胞生成
②次級多能幹細胞(mu ltipotent stem cell),部分分化,如CFU-S,淋巴性幹細胞;
④前體細胞(prec u rsor cell),如骨髓中形態已可辨認的各系幼稚細胞;
⑤各系血細胞,成熟血細胞。
血細胞生成除需要造血幹細胞外,尚需有正常造血微環境及正、負造血調控因子的存在。造血組織中的非造血細胞成分,包括微血管系統、神經成分、網狀細胞、基質及其他結締組織,統稱為造血微環境。造血微環境可直接與造血細胞接觸或釋放某些因子,影響或誘導造血細胞的生成。
調控造血功能的體液因子,包括刺激各種祖細胞增殖的正調控因子,如促紅細胞生成素(erythropoietin),集落形成刺激因子(colony-stimulating factor CSF)及白細胞介素3(IL-3)等,同時亦有各系的負調控因子,二者互相制約,維持體內造血功能的恆定,血細胞的起源與分化
紅細胞的生存時間為100-120天,因此體內每天約有1/120紅細胞被破壞,6.25g血紅蛋白分解,同時又有相應量的紅細胞及血紅蛋白生成,以保持動態平衡。紅細胞的生理性破壞主要是由於衰老所致。紅細胞衰老時,細胞內已糖激酶、磷酸葡萄糖異構酶等逐漸失去活力,ATP酶含量亦漸降低,因而導致依賴於能量代謝的過程產生障礙,此外磷酸已糖旁路的衰竭也導致血紅蛋白結構和功能的改變。衰老的紅細胞滲透脆性增加,可變形性減小,變成球形。衰老的紅細胞10%在血管內破壞,但絕大部分在血管外破壞,其中脾臟起重要作用,衰老而變形性小的紅細胞在脾循環中被阻留並被單核巨噬細胞所吞噬。肝臟也是破壞衰老紅細胞的重要場所之一。其它器官的單核-巨噬細胞也有清除異常紅細胞的能力,但效率較小。
由於骨髓造血的代償能力為正常造血的6-8倍,當紅細胞的生存時間短至10天(正常的1/12),每天約有75g血紅蛋白破壞,此時紅細胞破壞超過了骨髓的代償程度,而出現貧血。由於脾臟是識別、破壞異常紅細胞主要器官,因此臨牀上採用脾切除治療某些溶血性貧血。
淋巴細胞可分為短壽及長壽兩羣,前者存活4-5天,後者經數月或數年未分裂而存活。二者功能上的意義還不清楚。淋巴細胞可在靜脈-淋巴間進行循環,在其壽期內可往返循環達數百次之多。
血小板的壽命為7-10天,衰老的血小板為單核巨噬系統所清除。血小板與粒細胞不同,在骨髓中並無儲備,如血小板被大量破壞,則恢復較慢,至少3-5天始能恢復正常,這正是巨核細胞成熟至產生血小板所需要的時間。
造血系統血液病
造血系統造血幹細胞病
(一)再生障礙性貧血
(四)陣發性睡眠性血紅蛋白尿。
造血系統紅細胞病
造血系統白細胞疾病
(一)白細胞減少 各種原因所致的白細胞減少及粒細胞缺乏。
造血系統出血性疾病
(二)血小板疾病
1.血小板減少 原發及繼發血小板減少症。
2.血小板增多 原發及繼發血小板增多症。
(三)凝血功能障礙
造血系統診斷方法
造血系統病史採集
造血系統體格檢查
造血系統實驗室檢查
(五)溶血性疾病檢查 常用的試驗有遊離血紅蛋白測定、血漿結合珠蛋白測定、Rous/試驗、尿潛血(血管內溶血);酸溶血試驗、蔗糖水試驗(PNH);滲透脆性試驗(先天性球成形紅細胞增多症);高鐵血紅蛋白還原試驗(G6PD酶缺乏);抗人球蛋白試驗(自身免疫性溶貧)等以確定溶血原因。
造血系統學科進展
造血系統造血與調控
造血幹細胞是生成血細胞的原始細胞。研究造血幹細胞增殖、分化與調控的目的在於闡明血細胞的生成機理,併為血液病的發病機理。診斷及治療提供科學依據。採用天然的性染色體作為細胞遺傳標誌,結合造血幹細胞研究中的脾結節生成細胞是一類多能造血幹細胞。骨髓、胎肝及外周血均可形成脾結節,證明其中均含有造血幹細胞。且在臨牀上已應用骨髓、胎肝及外周血中的造血幹細胞移植治療急性白血病取得成功。正致力於提取純化造血幹細胞和開展體外造血幹細胞培養擴增技術。
血細胞是在造血組織這一特定環境中由少數造血幹細胞通過不斷的增殖、分化而生成。在造血組織中造血微環境,尤其是間質細胞對造血幹細胞的發育起重要作用,通過細胞與細胞間直接接觸,以及間質細胞及其他細胞釋放因子,調控血細胞的增殖活動。其中一些多肽因子受到重視,有正負增殖調控因子。已有基因工程產品,且陸續應用於臨牀。
除以上三種CSF外,還有一些造血因子是在研究T、B細胞分化中發現的,即白細胞介素(Interlukine IL),已知IL1-IL10,其中IL-3可以刺激骨髓細胞形成混合集落,具有多向性造血刺激作用,可治療造血功能障礙性疾病。
造血系統新細胞應用
繼承免疫是指給腫瘤患者整體輸入具有抗瘤活性的因子和/或細胞,直接或間接地導致腫瘤消退。
①刺激T細胞增殖分化;
②刺激產生CTL;
③促進多種細胞因子分泌;
⑤促進B細胞增殖分化;
在IL-2刺激下,經3-6天體外培養可成為一種對新鮮腫瘤細胞具有強烈殺傷作用的細胞,稱為淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)。LAK細胞可殺傷自體同種異體新鮮腫瘤細胞,對正常細胞無殺傷作用。聯合應用IL-2和LAK細胞可取得更好的抗腫瘤效果,IL-2可使輸入的LAK細胞在體內繼續增殖。LAK細胞數量與IL-2劑量與療效直接相關,臨牀上已用於各種實體瘤的治療取得良好效果;亦有少數報道治療急性白血病,亦可和化療聯合並用。治療中存在的問題是rh IL-2比較昂貴、毒性大、獲得大量LAK細胞亦較困難。
1986年人們發現實體腫瘤組織中分離到的腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor intiltration lymphocyte ,TIL)在體外經IL-2激活後可大量擴增並具有較LAK細胞強的殺瘤活性,且並用較小劑量的IL-2即可有明顯的作用。
造血系統單克隆抗體
(一)研究紅細胞及其相關抗原
③從細胞膜上分離抗原,進行生化分型;
④研究血型抗原的肽譜。
①取代HLA定型的試劑;
②發現新抗原;
③分離HLA抗原進行生化分析;
④研究HLA抗原功能及其與疾病發生及預後關係。
(三)在血液病診斷中的應用
1.急性白血病 在實踐中已發現FAB分類的不足及認識不統一。1986年提出形態學、免疫學及細胞遺傳學,即MIC的分類診斷。在免疫學診斷中,應用CD系列McAb對急性白血病進行免疫分型。ALL的免疫分型進展迅速,1983年以前ALL一般分為T-ALL、B-ALL、Pre-B-ALL、NuII-ALL和普通型急淋(C-ALL),其中C-ALL和Pre-B-ALL預後最好,N-ALL、T-ALL次之,B-ALL最差。隨着McAb進展,又將ALL分為T-ALL及非T-ALL兩大類,後者又分為6個亞型:Ⅰ型表達DR+;Ⅱ型:DR+,B4+;Ⅲ型:DR+、B4+、CALLA+;Ⅳ型;DR+、B4+、CALLA+、B1+;Ⅴ型:Cu重鏈陽性;Ⅵ型:SmIg陽性,McAb在AML上進展緩慢,尚未見到對每一FAB亞型特異免疫表型,但也有某些相關性,如用抗血小板McAbⅡb/Ⅲa和純紅細胞抗體(Glycophorina),可分別對M7和M6有肯定性診斷價值。
2.出血性疾病 通過抗血小板單抗發現了血小板膜糖蛋白(GP)的性質與血小板反應的關係,闡明瞭一些血小板誘聚劑的受體。發現了巨大血小板症和血小板無力症分別與血小板表面GpIb和GpⅡb/Ⅲa的缺陷有關。利用GpⅡb/ⅢaMcAb進一步證實了GpⅡb/Ⅲa是纖維蛋白原的受體,在活化血小板中是VWF和纖維連接蛋白的受體,後二者在血小板粘附於血管內皮下起重要作用。纖維蛋白原、VWF和纖維連接蛋白屬粘附蛋白,與GpⅡb/Ⅲa是粘附蛋白受體超家系成員之一。
(四)在血液病治療中的應用
1.探索造血幹細胞表面標記,分離和濃縮造血幹細胞,代替骨髓移植。
4.血栓導向診斷與治療 常用的McAb有抗纖維蛋白和抗活化血小板單杭,將其與同位素(111In、99mTC、128I和131I等)標記後使成為血栓導向顯像劑,陽性率可高達95%。將上述McAb與溶栓藥物偶聯成為單杭導向溶栓劑,特異性及療效均較好。
5.再障 根據原發再障發病機理,應用抗IL-2受體McAb進行治療。
單抗在治療中應用還處於早期階段,取得確切療效,尚需克服許多困難。
造血系統治療進展
當前白血病的治療仍以化療為主,其策略是在實施個體化治療前提下,給予聯合、大劑量強烈誘導和早期強化治療。近幾年突出的進展是新藥問世,主要有蒽環類,包括阿克拉黴素(Aclarubicin),4-去甲氧柔紅黴素(Idarubicin),表阿黴素(Epirubicin),長春花鹼酰胺(vendestine),胺苯吖啶(Amsacrine AMSA),去氧肋間型黴素(Pentostatin),VP16(Etopside)及VM26(Teniposide),米託蒽醌(Mitoxantrone)等。
骨髓移植 骨髓移植(BMT)的研究發展迅速,據國際骨髓移植登記組至1988年底資料,已進行異基因BMT二萬餘例,治療病種20餘種,70%以上是白血癥,第一次完全緩解(CR1)的AML患者,移植後五年生存率為50±5%,複發率為20±5%,相當年齡組化療患者3年生存率為25-40%,提示BMT優於化療。兒童CR1ALL化療優於BMT,但高危及雜合白血病除外,成人CR1ALL化療與BMT療效相當,對CR2ALL則BMT優於化療。
誘導分化治療 取得很大進展。
(二)防止腫瘤重新生長及預防轉移。
(三)使增生異常的細胞向正常途徑分化,如治療MDS,粘膜白斑病等。
造血系統癌基因與白血病
通過分子遺傳學研究證實,人類腫瘤與癌基因密切相關。癌基因是一類具有轉化正常細胞潛能的DNa 序列。癌基因有兩類:存在於逆轉錄病毒中能使細胞惡性轉化的核苷酸序列稱為病毒癌基因(V-Onc),後者僅在細胞週期的一定時間呈低水平表達,參與細胞增殖、分化的調控。白血病的發生是由於某些癌基因被活化的結果,幾乎所有的白血病患者均有C-myc或Ha-ras基因表達,急粒亦可表達N-ras,在疾病活動期表達增高。
基因活化一般通過三種途徑:
③易位:癌基因從原正常位置轉移到其他染色體上,使其靜止的癌基因變為活化的癌基因。
癌基因臨牀應用前景
①闡明白血病發病機理;
②早期診斷在MDS時隨着病 情向白血病方向轉化,c-myc表達水平進行性增高;
③判斷預後c-myc表達水平與化療緩解間有關,高表達者化療不敏感或易復發;