頭孢拉定

適用於敏感菌所致的急性咽炎、扁桃體炎、中耳炎、支氣管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮膚軟組織感染等，為口服制劑，不宜用於嚴重感染。

也常用於預防外科術後感染。精氨酸鹽型注射劑，用於心、腎功能不全者，此劑型不易導致鈉瀦留。

本品為白色或類白色結晶性粉末，微臭。

本品在水中略溶，在乙醇或乙醚中幾乎不溶。

片劑、膠囊：0.25g、0.5g。 ^{[3]  [5]} 

口服，成人，0.25g～0.5g/次，6小時次/日，一日最高4g（16粒）。小兒按體重一次6.25~12.5mg/kg，每6小時一次。肌注或靜注，成人，0.25g～0.5g/次，3～4次/日。對嚴重感染每日可增至4g。

（1）成人：

①輕度感染，一次0.25～0.5g，一日3～4次。

②中度感染：一次0.5～1g，一日3～4次。

一日總量不超過4g。

（2）兒童：一次6.25～12.5mg/kg，每6～8小時1次。

靜脈給藥

成人：每次0.5～1g，每6小時1次，靜脈滴注或靜脈注射。每天最高量為8g；

小兒（1週歲以上）：每次12.5～25mg/kg，每6小時1次，靜脈滴注或靜脈注射。

腎功能不全時劑量

腎功能減退者須減少劑量或延長給藥間期。肌酐清除率大於每分鐘20mL時，其推薦劑量為每6小時0.5g；肌酐清除率為每分鐘5～20mL時，其劑量為每6小時0.25g；肌酐清除率小於每分鐘5mL時，其劑量為每12小時0.25g。

頭孢拉定不良反應較輕，發生率約6%。噁心、嘔吐、腹瀉、上腹部不適等胃腸道反應較為常見。藥疹發生率1%～3%，假膜性腸炎、嗜酸性粒細胞增多、周圍血象白細胞及中性粒細胞減少等見於個別患者。少數患者可出現暫時性血尿素氮升高，血清氨基轉移酶、血清鹼性磷酸酶一過性升高。

1、主要為皮疹、藥物熱等，偶見過敏性休克。

2、消化系統：噁心、嘔吐、腹瀉和腹部不適等症狀較為多見，偶見假膜性腸炎。

3、血液系統:少數患者用藥後可出現嗜酸粒細胞增多、白細胞總數或中性粒細胞減少等。

4、腎毒性：少數患者用藥後可出現暫時性尿素氮升高，但尚無嚴重腎臟毒性反應的報道。

5、肝毒性：少數患者用藥後可出現鹼性磷酸酶、血清丙氨酸氨基轉移氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶一過性升高。

6、其他：頭孢拉定肌注部位疼痛較明顯，靜脈注射後有發生靜脈炎的報道。

1、與慶大黴素或阿米卡星合用，對某些敏感菌株有協同抗菌作用，但可增加腎毒性。

2、頭孢菌素可延緩苯妥英鈉在腎小管的排泄，丙磺舒可減少頭孢拉定經腎排泄。

3、與腎毒性藥物（如強效利尿藥、氨基糖苷類和抗腫瘤藥等）合用，可增加腎毒性。

4、與美西林聯合應用，對大腸埃希菌和沙門菌屬等革蘭陰性桿菌具協同作用。

頭孢拉定為廣譜抗生素，作用機制與其他頭孢菌素相同，為抑制細菌細胞壁的合成。對革蘭陽性及陰性菌均有殺菌作用，在酸性條件下穩定，空腹時服用吸收迅速，不受青黴素酶的影響，對大多數產生青黴素酶的金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌亦有顯著的抗菌活性。

頭孢拉定對不產青黴素酶和產青黴素酶金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、A組溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌等革蘭陽性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。

厭氧革蘭陽性菌對本品多敏感，脆弱擬桿菌對本品呈現耐藥。

耐甲氧西林葡萄球菌屬、腸球菌屬對本品耐藥。

本品對革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的作用與頭孢氨苄相似。

本品對淋病奈瑟菌有一定作用，對產酶淋病奈瑟菌也具活性；對流感嗜血桿菌的活性較差。

對革蘭陽性菌包括對青黴素敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌（耐甲氧西西林金黃色葡萄球菌除外）的抗菌作用強於第二代和第三代頭孢菌素；對革蘭陰性菌的作用不及第二代頭孢菌素，更不及第三代頭孢菌素；

對革蘭陰性桿菌產生的β-內酰胺酶不穩定，但對金黃色葡萄球菌產生的β-內酰胺酶的穩定性優於第二代和第三代頭孢菌素。

頭孢拉定（頭孢環己烯、先鋒黴素Ⅵ）屬於第一代頭孢菌素，抗菌作用與頭孢氨苄相仿。口服吸收好，肌肉注射後吸收較差，血漿蛋白結合率低6%～10%，半衰期16.3h，用於治療敏感菌所引起的呼吸道感染、生殖泌尿道感染和軟組織感染。可口服、靜脈注射給藥。口服最高量為4g/d,嚴重感染時可靜脈注射，偶見發生血栓性靜脈炎。對青黴素過敏者用本藥應小心。過敏體質和嚴重腎功能不全者慎用。

治療要點參見頭孢氨苄的相關內容：

1、腎功能有損傷者服用本藥，可致本藥在體內的半衰期延長，且加重腎臟損害，應避免長期、大量服用。

2、出現過敏反應時，應立即停藥，給予抗過敏治療。

3、出現二重感染時，根據病原微生物作相應治療。

4、血液透析和血液灌流能有效地將本藥從體內清除。

頭孢拉定口服後吸收迅速，空腹口服0.5g後1小時到達血藥峯濃度（c_max）11～18mg/L，血消除半衰期（t_1/2β）為1小時。靜脈注射0.5g，5min後血藥濃度為46μg/mL；肌內注射0.5g，1～2h後血藥濃度達峯值，為6μg/mL。

頭孢拉定在組織體液中分佈良好，肝組織中的濃度與血清濃度相等，在心肌、子宮、肺、前列腺和骨組織中皆可獲有效濃度。

腦組織中藥物濃度僅為同期血藥濃度的5%～10%，腦脊液中濃度更低。（靜脈滴注2～4g，腦脊液中濃度僅有1.2～1.5μg/mL）。

頭孢拉定可透過血一胎盤屏障進入胎兒血循環，少量經乳汁排出。口服500mg，羊水中濃度約為1.3μg/mL。

頭孢拉定血清蛋白結合率為6%～10%。半衰期約為1h。

6小時累積排出給藥量的90%以上，少量可自膽汁排泄，後者的濃度可為血清濃度的4倍。口服0.5g後，24h尿排出量超過給藥量的99%；靜脈注射後6h，尿排出量超過給藥量的90%；肌內注射後6h，尿中排出量約為給藥量的66%；另有少量藥物可隨膽汁排泄。

頭孢拉定在體內很少代謝，能為血液透析和腹膜透析清除。

1、孕婦及哺乳期婦女慎用。

頭孢拉定可透過胎盤屏障，妊娠期婦女慎用。

頭孢拉定可暫時性改變嬰兒的腸道菌羣平衡而導致腹瀉，哺乳期婦女應慎用。

2、肝、腎功能不全者和有胃腸道疾病史者慎用。

3、胃腸道疾病，特別是抗生素相關性腸炎患者慎用。

4、頭孢拉定主要經腎排出，腎功能減退者須減少劑量或延長給藥間期。

5、長期用藥也可引起二重感染。

6、對一種頭孢菌素過敏者對其他頭孢菌素類藥也可能過敏。對青黴素類、青黴素衍生物過敏者也可能對頭孢菌素過敏。

7、藥物對檢驗值或診斷的影響：

（1）直接抗人球蛋白（Coombs）試驗可呈陽性反應；

（2）以硫酸銅法測定尿糖可呈假陽性反應。

8、長期用藥時應檢查肝、腎功能和血象。

遮光，充氮，密封，在低於10℃處保存。

1、照薄層色譜法（通則0502）試驗。

供試品溶液：取本品適量，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含6mg的溶液。

對照品溶液：取頭孢拉定對照品適量，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含6mg的溶液。

色譜條件：採用硅膠G薄層板[經100℃活化後，置5%（mL/mL）正十四烷的正己烷溶液中，展開至薄層板的頂部，晾乾]，以0.1mol/L枸櫞酸溶液-0.2mol/L磷酸氫二鈉溶液-丙酮（60:40:1.5）為展開劑。

測定法：吸取供試品溶液與對照品溶液各5µL，分別點於同一薄層板上，展開，取出，於105℃加熱5分鐘，立即噴以用展開劑製成的0.1%茚三酮溶液，在105℃加熱15分鐘後，檢視。

結果判定：供試品溶液所顯主斑點的位置和顏色應與對照品溶液所顯主斑點的位置和顏色相同。

2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

3、取本品適扯，加甲醇適量使溶解，於室温揮發至幹，取殘渣照紅外分光光度法（通則0402）測定，本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集722圖）一致。

以上1、2兩項可選做一項。

取本品少許，依法檢查（通則0981），應符合規定。

取本品，加水製成每1mL中含10mg的溶液，依法測定（通則0631），pH值應為3.5~6.0。

溶液的澄清度與顏色

取本品5份，各0.55g，分別加碳酸鈉0.15g和水5mL溶解後，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，均不得更濃，如顯色，與黃色或黃綠色5號標準比色液（通則0901第一法）比較，均不得更深。（供注射用）

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品約70mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加流動相約70mL超聲使溶解，再用流動相稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：取頭孢氨苄對照品約20mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加流動相約30mL超聲使溶解，再用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取0.7mg/mL頭孢拉定對照品溶液10份和0.4mg/mL頭孢氨苄對照品溶液1份，混勻。

色譜條件：見有關物質項下，檢測波長為254nm，進樣體積10µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，頭孢拉定峯和頭孢氨苄峯之間的分離度應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，含頭孢氨苄按無水物計，不得過5.0%。

照高效液相色譜法（通則0512）測定，臨用新制。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中含1mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用流動相定量稀釋製成每1mL中含5µg的溶液。

對照品溶液：精密量取頭孢氨苄對照品、雙氫苯甘氨酸對照品和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸對照品各適量，置同一量瓶中，先加7.3%鹽酸溶液4mL，超聲使溶解，再用對照溶液定量稀釋製成每1mL中含上述3種雜質對照品各10µg的混合溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以水-甲醇-3.86%醋酸鈉溶液-4%醋酸溶液（1564:400:30:6）為流動相，流速為每分鐘0.7~0.9mL，檢測波長為254nm和220nm，進樣體積20µL。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中（220nm），洗脱順序依次為：7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸、雙氫苯甘氨酸、頭孢氨苄和頭孢拉定，各峯之間的分離度均應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液、對照溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄供試品溶液色譜圖至主成分峯保留時間的2.5倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峯，除頭孢氨苄外，雙氫苯甘氨酸（220nm）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（254nm）按外標法以峯面積計算，均不得過1.0%，其他單個雜質（254nm）峯面積不得大於對照溶液主峯面積的4倍（2.0%），其他各雜質（254nm）峯面積的和不得大於對照溶液主峯面積的5倍（2.5%）。

照分子排阻色譜法（通則0514）測定，臨用新制。

供試品溶液：取本品約0.2g，精密稱定，置10mL量瓶中，加2%無水碳酸鈉溶液4mL使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：取頭孢拉定對照品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10µg的溶液。

系統適用性溶液（1）：取藍色葡聚糖2000適量，加水溶解並稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液。

系統適用性溶液（2）：稱取頭孢拉定約0.2g，置10mL量瓶中，加2%無水碳酸鈉溶液4mL使溶解後，加0.6mg/mL的藍色葡聚糖2000溶液5mL，用水稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用葡聚糖凝膠G-10（40~120µm）為填充劑，玻璃柱內徑1.0~1.4cm，柱長30~45cm，以pH8.0的0.2mol/L磷酸鹽緩衝液[0.2mol/L磷酸氫二鈉溶液-0.2mol/L磷酸二氫鈉溶液（95:5）]為流動相A，以水為流動相B，流速為每分鐘1.0~1.5mL，檢測波長為254nm，進樣體積100~200µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液（1）分別在以流動相A與流動相B為流動相記錄的色譜圖中，按藍色葡聚糖2000峯計算，理論板數均不低於400，拖尾因子均應小於2.0，藍色葡聚糖2000的保留時間比值應在0.93~1.07之間。系統適用性溶液（2）在以流動相A為流動相記錄的色譜圖中，高聚體的峯高與單體和高聚體之間的谷高比應大於2.0。對照溶液色譜圖中主峯與供試品溶液色譜圖中聚合物峯與相應色譜系統中藍色葡聚糖2000的保留時間的比值均應在0. 93~1.07之間。以流動相B為流動相，精密量取對照溶液連續進樣5次，峯面積的相對標準偏差應不大於5.0%。（對照溶液進行測定前，先用含0.2mol/L氫氧化鈉與0.5mol/L氯化鈉的混合溶液200~400mL沖洗凝膠柱，再用水沖洗至中性。）

測定法：以流動相A為流動相，精密量取供試品溶液注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以流動相B為流動相，精密量取對照溶液注人液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標法以頭孢拉定峯面積計算，頭孢拉定聚合物的量不得過0.05%。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液，充分振搖，濾過，取續濾液。

對照品溶液：取2-萘酚對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.5µg的溶液。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水（55:45）為流動相，流速為每分鐘1mL，檢測波長為225nm，進樣體積20μL。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，2-萘酚峯的保留時間約為7分鐘，2-萘酚峯與相鄰峯之間的分離度應符合要求。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峯面積計算，2-萘酚的量不得過0.05%（供口服制劑用）或不得過0.0025%（供注射用）。

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過6.0%。

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.2%。

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

取本品5份，每份各2.0g，加3.0%精氨酸溶液（經0.45µm濾膜濾過）溶解後，依法檢查（通則0904），應符合規定。（供無菌分裝用）

取本品4份，各2.0g，加3.0%精氨酸溶液（經0.45µm濾膜濾過）製成每1mL中含50mg的溶液，依法檢查（通則 0903），每1g樣品中含10µm及10µm以上的微粒不得過6000粒，含25µm及25µm以上的微粒不得過600粒。（供無菌分裝用）

取本品，加2.6%無內毒素碳酸鈉溶液使溶解，依法檢查（通則1143），每1mg頭孢拉定中含內毒素的量應小於0.20EU。（供注射用）

取本品，用2.6%無菌碳酸鈉溶液溶解並稀釋後，經薄膜過濾法處理，依法檢查（通則1101），應符合規定。（供無菌分裝用）

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取頭孢拉定對照品，精密稱定，加流動相溶解並定抵稀釋製成每1mL中約含0.7mg的溶液。

見頭孢氨苄項下 。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峯面積計算。

β-內酰胺類抗生素，頭孢菌素類。

根據國家藥品監督管理局官網發佈的藥品不良反應信息通報第7期、第9期、第18期，警惕頭孢拉丁引起血尿、頭孢拉定禁忌與莪術油注射液配伍使用的信息。 ^[6-7] 

鑑於莪術油注射液可引起嚴重的不良反應，建議臨牀醫師嚴格掌握適應症，用藥過程中避免給藥速度過快，加強臨牀用藥監護。對此藥過敏者禁用，過敏體質者慎用。禁忌與頭孢拉定配伍使用。 ^[6] 

鑑於頭孢拉定相關製劑可導致血尿，血尿的發生與患者年齡（兒童易發）、藥物劑量、濃度、給藥速度、藥物配伍等因素有關。故提醒臨牀醫生，尤其兒科醫生要合理、規範用藥，嚴格掌握用藥及靜脈用藥指徵。用藥時注意給藥濃度、速度、分次給藥等，注意藥物之間的配伍禁忌，監測尿常規、腎功能。一旦發生血尿應立即停藥，避免再用同類或易致腎損害的藥物，並儘快明確診斷，及時給予對症治療。同時建議加強臨牀合理使用抗生素的教育與宣傳。 ^[7] 

根據國家藥品監督管理局官網發佈的藥品不良反應信息通報第18期 ^[8]  ，在第9期通報發佈後，國家中心仍陸續收到與頭孢拉定相關的病例報告。2005年7月—2008年8月期間，頭孢拉定的不良反應/事件報告8620餘份，其中有關血尿的不良反應/事件報告914份，佔10.60%。在血尿的不良反應/事件報告中，注射用頭孢拉定845份，佔92.50％；在年齡分佈上，14歲以下兒童佔半數以上（55.36%）；頭孢拉定導致血尿的問題依然突出。

頭孢拉定是第一代半合成腎毒性較輕的頭孢菌素，頭孢拉定為美國施貴寶公司（BRISTOL MYERS SQUIBB）公司於1972年研製成功的頭孢菌素，屬β-內酰胺類抗生素 ^[9]  ，1977年投放市場。頭孢拉定膠囊於1982年1月在美國申報上市。 ^[9] 

中國生產其製劑始於1985年，由中美上海施貴寶製藥公司和天津華津製藥廠生產。新華製藥是中國最早生產頭孢拉定原料藥的企業之一，始於1992年，生產能力30噸，為中國最大規模；同年4月22日，新華製藥試生產的三批產品，經檢驗22個質量項目全部合格，並達到了居國際先進水平的美國施貴寶質量標準。 ^[10]  1993年1月，新華牌頭孢拉定首家通過省醫藥管理局鑑定。1995年10月，頭孢拉定轉由與荷蘭合資的新華肯孚生產經營。新華牌頭孢拉定於1996年被評為“1995年度山東省優秀新產品一等獎”；1997年3月，又被中國國家經貿委表彰為“八五”國家級新產品項目。2001年11月30日，新華肯孚製藥新廠落成，頭孢拉定等系列產品達到近千噸規模，產量質量為中國領先。

頭孢拉定膠囊於1992年獲得中國上市批准，2017年銷售收入為918.16萬元。 ^[11]  經查詢國家藥品監督管理局網站， 到2019年共有頭抱拉定膠襄文號241個，中國已上市的頭孢拉定膠囊企業包括新華製藥、中美上海施貴寶製藥、齊魯製藥、湖南科倫製藥等。2019年頭孢拉定膠囊為中國市場產銷量最大的口服頭孢菌素，中國市場容量約16.6億元。 ^[12]  2021年頭孢拉定膠囊在中國城市、縣級公立醫院和城市零售藥店的銷售額分別為人民幣2572萬元和人民幣8604萬元。 ^[13] 

2006年12月27日，浙江昂利康製藥股份有限公司申請頭孢拉定藥物製劑專利，於2009年7月29日公開。 ^[14] 

2017年10月23日，康普藥業股份有限公司申請頭孢拉定藥物製劑專利，於2019年4月30日公開。 ^[15] 

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

不慎與眼睛接觸後，請立即用大量清水沖洗並徵求醫生意見。

S36：Wear suitable protective clothing.

穿戴適當的防護服。

R36/37/38：Irritating to eyes, respiratory system and skin.

刺激眼睛、呼吸系統和皮膚。

R42/43：May cause sensitization by inhalation and skin contact.

吸入及皮膚接觸可能致敏。