肺小細胞癌

複合性小細胞癌

與另一種成分即任何一種非小細胞癌成分相混合的小細胞癌，通常為腺癌、鱗狀細胞癌或大細胞癌，梭形細胞或鉅細胞癌較少見。

ICD-O編碼

小細胞癌 8041/3

複合性小細胞癌 8045/3

同義名稱

以前的分類採用過的名稱有燕麥細胞癌、小細胞間變性癌、中間細胞型未分化小細胞癌和混合性小細胞/大細胞癌，但從未得到確認。

症狀表現與腫瘤位於中央及局部擴散有關。與局部擴散的鱗狀細胞癌相比，喘鳴和咯血相對少見而聲嘶和聲帶麻痹更為常見。但是，臨牀症狀更與播散性病變相關（如骨髓和肝轉移）。10~20%病例在作出原發性診斷時就可確認已經發生了腦轉移，但大多數病例傾向於在病變過程中發生。副癌綜合症也常與小細胞癌相關。

小細胞癌表現為肺門或周圍腫塊常伴有縱隔淋巴結腫大和肺葉萎陷。放射學檢查常不能檢測出原發性腫瘤。與胸部X線相比，CT掃描可在觀察縱隔淋巴結侵犯和上腔靜脈破壞方面提供更詳細的信息。周圍型小細胞癌的影像學表現無法與其它腫瘤相區分。

細胞學標本表現為疏鬆的和不規則的或合胞體樣的細胞簇，也可表現為單個腫瘤細胞呈線狀排列。在粘附性細胞聚集物中可觀察到明顯的核切跡。核分裂象易見。每一個腫瘤細胞的核/漿比較高，外形呈卵圓形至不規則形。固定良好的細胞特徵是可見到細顆粒狀均勻分佈的染色質，呈典型的“椒鹽狀”外觀，而固定不好的細胞可見染色質呈無結構狀且深染，缺乏明顯的核仁或極少見。由於惡性細胞核的脆性，在所有類型的切片上常可見到條紋狀染色質，特別是在抽吸活檢和刷取標本中。另外，切片背景中常存在凋亡小體和顆粒性壞死碎屑。

腫瘤典型呈白-褐色、質軟、易碎的肺門周圍腫塊，表現廣泛性壞死和淋巴結侵犯。在肺內，腫瘤以粘膜下和環狀生長方式沿支氣管擴散，常侵及淋巴管。大約5%的SCLC表現為硬幣狀周圍病變。

腫瘤擴散和分期

由於傾向於表現為廣泛播散性病變，小細胞癌常採用侷限性/廣泛性病變的分期方法，而不採用TNM方法。

組織病理學（包括變型）

可見到與其它神經內分泌腫瘤相同的結構模式包括巢狀、小梁狀、周圍柵欄狀和玫瑰花結狀生長。也常表現為層狀生長而不伴有上述常見的形態模式。腫瘤細胞常小於三個靜止期小淋巴細胞的大小，具有圓形、卵圓形或梭形核，胞漿稀少，核染色質呈細顆粒狀，核仁缺乏或不明顯，細胞邊界不清，核切跡常見，核分裂數高，平均超過60/2mm2。該腫瘤定義為高級別，因此對其進行分級並不適宜。尚未發現原位性病變。在較大的標本中腫瘤細胞更大，可見散在分佈的多形性腫瘤鉅細胞，染色質疏鬆，核仁明顯，壞死病變廣泛，細胞凋亡活躍，以及擠壓假象伴血管周圍鹼性DNA殼形成（Azzopardi效應）。

複合性小細胞癌指與非小細胞癌相混合的小細胞癌，包括鱗狀細胞癌、腺癌和大細胞癌，少數為梭形細胞或鉅細胞癌。關於複合性小細胞和大細胞癌至少應包括10%的大細胞成分。

當光鏡下診斷為小細胞癌時，電鏡觀察表明至少在三分之二的病例中存在直徑約100nm的神經內分泌顆粒。免疫組化研究提示大多數病例表現CD56、chromogranin和synaptophysin陽性。<10%的SCLC可表現所有神經內分泌標記物陰性。90%以上的病例表現TTF-1陽性。

鑑別診斷包括淋巴樣浸潤、其它神經內分泌腫瘤、其它“小圓藍細胞腫瘤”（SRBCT）和原發性或轉移性非小細胞癌。擠壓假象不僅存在於小細胞癌中，也見於類癌瘤、炎症或淋巴瘤的淋巴細胞及分化差的非小細胞癌。在受到擠壓的標本中，觀察到一些保留的腫瘤細胞是診斷SCLC必須的。細胞角蛋白和白細胞一般抗原及神經內分泌標記物和TTF-1的免疫組化染色對診斷有幫助。典型和不典型類癌並不表現小細胞癌中的壞死程度、核分裂及凋亡活性。其它SRBCT包括原發性神經外胚層腫瘤（PNET）的核分裂活性較SCLC低，且表現MIC-2（CD99）陽性，而細胞角蛋白或TTF-1呈陰性。CK20陽性、CK7或TTF-1陰性可以鑑別Merkel細胞癌與SCLC。從形態上區分SCLC和NSCLC是困難的，診斷的基礎是質量好的HE染色切片和固定良好的組織。鑑別不僅僅依靠某一單獨的特徵，而是包括細胞大小、核漿比、核染色質、核仁和核切跡等特徵。相應的細胞學標本可表現保存更完好的腫瘤細胞形態特徵。

SCLC準確的細胞起源並不瞭解，可能是多潛能支氣管前體細胞，可向每一種主要肺癌類型分化。但是在神經內分泌腫瘤系列中，與典型或不典型類癌相比，大細胞神經內分泌癌與小細胞癌具有更相似的形態學和遺傳學特徵。

SCLC是一種非整倍性的腫瘤，但是DNA流式細胞儀檢測常提示為近二倍體的染色體數目。細胞遺傳學和CGH研究發現了染色體失衡的特徵模式即頻繁發生的3p、4q、5q、10q、13q和17p缺失伴3q、5p、6p、8q、17q、19q和20q獲得。幾乎在100%的病例中存在染色體3p的缺失並常與3q等臂染色體形成有關。染色體亞帶的擴增特別好發於腫瘤進展期和治療前的病人。染色體17q24-q25上DNA的獲得是發生腦轉移的一個潛在標誌物。

SCLC和非類癌是經典的神經內分泌（NE）腫瘤，它們可表現NE細胞所有的特徵。但是SCLC與吸煙密切相關，而類癌不是這樣。這兩類NE腫瘤具有一定的共同的分子學異常，但也存在差異。SCLC具有高頻率發生的p53突變而類癌以menin基因突變為特徵。SCLC和NSCLC的遺傳學圖譜存在着相同與不同之處。大多數存在的差異是相互關聯的。這兩類肺癌之間存在的絕對差異非常少，包括NSCLC中的RAS基因突變和COX-2過表達，而MYC擴增和caspase-8（一種重要的抗凋亡基因）甲基化是SCLC的特徵。細胞週期失去調控是癌症的標誌，但這兩類肺癌的相關機制各有不同。視網膜母細胞瘤（RB）基因失活和E2F-1過表達幾乎普遍存在於SCLC中。SCLC及少數NSCLC中常發生14-3-3 sigma和P14arf失活，這兩種基因是重要的G2稽查點。

在大多數肺小細胞癌和鱗狀細胞癌中證實存在大的3p等位基因片段丟失，而大部分腺癌和癌前/侵襲前病變存在較小的3p等位基因片段丟失。因為這些區帶中所含基因豐富以及這些基因極少發生突變，導致TSG的確認花費了近二十年的時間。公認的TSG在四大分開的區帶中證實存在，包括3p12-13(ROBO1/DUTT1)、3p14.2(FHIT)、3p21.3(RASSF1A、FUS1、HYAL2、BAP1、Sema3B、Sema3F、和β-catenin)及3p24-6(VHL、RAR-β)。在這些基因中，FHIT、RASSF1A和RAR-β研究最為清楚。

p53基因突變是人類癌症中得到確認的最常發生的遺傳學變異，且在SCLC中較NSCLC常見。基因失活的最常見機制是發生突變。肺癌中基因突變發生頻率、類型和突變形式與吸煙密切相關。G-T置換在吸煙者中（特別是女性）較不吸煙者常見。SCLC中常發生多種的其他分子學改變，包括前凋亡分子Bcl-2上調、自分泌環活化（bombesin樣肽類，c-kit/幹細胞因子）、端粒酶上調、laminin5鏈及基質金屬蛋白酶抑制物缺失以及血管生長因子的表達。與TSG失活相比（通常由胚胎期機制特別是甲基化所致），獲得的染色體位點上所涉及的基因很少得到確認（除MYC家族外）。SCLC特異的與癌前病變相關的變異尚未明確。關於腫瘤發生之前的分子學改變了解甚少，但是已經證實在正常的或增生的支氣管上皮中存在頻發的等位基因缺失。

基因表達分析能夠比較容易確認肺小細胞癌的標誌物。考慮到神經內分泌分化的組織學和免疫組化特徵，不難發現許多基因表達標誌物為神經內分泌基因，包括嗜鉻素B、C和L-芳香氨基酸脱羧酶。關於SCLC的基因表達實驗研究包括通過寡核苷酸微陣列進行原發性腫瘤分析、通過cDNA微陣列進行原發性腫瘤分析和通過cDNA微陣列進行細胞系分析。值得注意的是三種研究所發現的基因有所重疊。這三種研究方法均確認了胰島瘤相IA-1關和hASH1（human achaetescute homolog 1）作為SCLC的標誌物。其中有兩種方法證實了FOXG1B(forkhead box g1b)、| S |1轉錄因子、thymosinβ及tripartite motif-containing 9。

臨牀預後負性相關因素包括“廣泛性”病變分期、行為狀態差、血清LDH或鹼性磷酸酶上升、血漿白蛋白和血鈉低。尚無與預後相關的組織學或遺傳學因素。少數病變早期的腫瘤可成功切除

肺小細胞癌的危害：

是肺癌中最兇惡的,一般發現就有遠處轉移了,他對放化療比較敏感,經過治療後腫瘤體積會減小,看似緩解的很好。但是用不了多久還會復發。

近年來“化療”在肺癌中的作用已不再限於不能手術的晚期肺癌患者，而常作為全身治療列入肺癌的綜合治療方案。化療會抑制骨髓造血系統，主要是白細胞和血小板的下降，從而抑制癌細胞無限量增殖、轉移等可怕病變。

1、小細胞肺癌的化療 由於小細胞肺癌所具有的生物學特點，目前公認除少數充分證據表明無胸內淋巴結轉移者外，應首選化學治療。 　（1）適應徵：經病理或細胞學確診的小細胞肺癌患者；KS記分在50～60分以上者；預期生存時間在一個月以上者；年齡≤70歲者。 　（2）禁忌症：年老體衰或惡病質者；心肝腎功能嚴重障礙者；骨髓功能不佳白細胞在3×10^9/L以下血小板在80×10^9/L（直接計數）以下者；有併發症和感染髮熱出血傾向等。

2、非小細胞肺癌的化療 對非小細胞肺癌雖然有效藥物不少，但有效率低且很少能達到完全緩解。 　（1）適應徵： 　(1)經病理學或細胞學證實為鱗癌腺癌或大細胞癌但不能手術的Ⅲ期患者，及術後復發轉移者或其他原因不宜手術的III期病人； 　(2)經手術探查、病理檢查有以下情況者： 　①有殘留灶； 　②胸內有淋巴結轉移； 　③淋巴管或血栓中有癌栓； 　④低分化癌； 　(3)有胸腔或心包積液者需採用局部化療。 　（2）禁忌症：同小細胞癌。

1、治療原則：

放療對小細胞癌最佳，鱗狀細胞癌次之，腺癌最差。但小細胞癌容易發生轉移，故多采用大面積不規 則野照射，照射區應包括原發灶、縱隔雙側鎖骨上區、甚至肝腦等部位，同時要輔以藥物治療。鱗狀細胞癌對射線有中等度的敏感性，病變以局部侵犯為主，轉移相對較慢，故多用根治治療。腺癌對射線敏感性差，且容易血道轉移，故較少採用單純放射治療。

2、放射併發症較多，甚至引起部分功能喪失；對於晚期腫瘤患者，放射治療效果並不完好。同時病人體 質較差，年齡偏大不適合放療。

3、放療的適應徵：根據治療的目的分為根治治療、姑息治療、術前放療、術後放療及腔內放療等。 　（1）根治治療：有手術禁忌或拒作手術的早期病例，或病變範圍侷限在150cm的IIIa病例；心、肺、肝、腎功能基本正常，血象白細胞計數大於3×10^9/L，血紅蛋白大於100g/L者；KS≥60分事前要周密地制訂計劃，嚴格執行，不要輕易變動治療計劃，即使有放射反應亦應以根治腫瘤為目標。

（2）姑息治療：其目的差異甚大。有接近根治治療的姑息治療，以減輕病人痛苦、延長生命、提高生活質量；亦有僅為減輕晚期病人症狀，甚至引起安慰作用的減症治療，如疼痛、癱瘓、昏迷、氣急及出血。姑息治療的照射次數可自數次至數十次，應根據具體情況和設備條件等而定。但必須以不增加病人的痛苦為原則，治療中遇有較大的放射反應或KS分值下降時，可酌情修改治療方案。

（3）手術前放療：旨在提高手術切除率、減少術中造成腫瘤播散的危險，對估計手術切除無困難的病人可術前大劑量、少分割放療；如腫瘤巨大或有外侵，估計手術切除有困難可採用常規分隔放療。放療距手術時間一般以50天左右為宜，最長不得超過三個月。

（4）手術後放療：用於術前估計不足、手術切除腫瘤不徹底的病例。應於局部殘留灶放置銀夾標記，以便放療時能準確定位。

（5）腔內短距離放療：適用於侷限在大支氣管的癌灶，可採用後裝技術通過纖支鏡將導管置於支氣管病灶處，用銥(192Ir)作近距離放療與體外照射配合，能提高治療效果。

生物免疫治療是繼手術、放療、化療之後第四大新型治療方法，是對傳統治療方法的有力補充。生物免疫治療突破了傳統治療腫瘤“不徹底”、“易復發”、“副作用大”的三大瓶頸，治療效果迅速，沒有任何毒副作用。並且生物免疫治療和手術治療、化療和放療方法一起應用會有很強的互補作用。對病人受損的免疫系統能夠起到恢復與重建的獨特療效：與手術治療配合使用防止腫瘤的復發和轉移；與化療同用可以延長生命；改善患者生活質量。

生物免疫治療技術是利用樹突狀細胞(DC細胞)和細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK細胞)兩種細胞聯合治療腫瘤。生物免疫治療具有強大的抗原提呈功能，能激活、調動人體的免疫反應，長時間監視、殺傷腫瘤細胞，防止腫瘤細胞轉移和復發。CIK細胞能直接精確地殺傷腫瘤細胞，而不損傷任何正常組織。將DC和CIK細胞結合起來，培養雙克隆免疫細胞，具備更強大的抗腫瘤特性，有效殺死癌細胞的腫瘤細胞免疫療法，能清除體內不同部位的微小殘留病灶，有效防止腫瘤復發與轉移，DC細胞和CIK細胞的結合能產生“1+1>2”的治療實效，此外，聯合手術、化療和放療綜合治療，能起到良好的臨牀療效。

^[1] 

1、經過大量的科學試驗證明，人體內每個細胞的細胞膜上都存在着一種叫做CAMP（環式磷酸腺苷）的物質，它是控制或調整細胞新陳代謝的主要成份（並不因為癌化而消失），而且還具有一個最為顯著的能力，那就是使癌細胞變成健康細胞。

2、肺癌細胞是由正常的細胞經過多次突變轉變成的，但是轉變後的癌細胞在其自身複製繁殖的過程中，有部分物質的性質並沒有變化，如第二信使環式磷酸腺苷等，經過國內外相關的研究證實，這些物質在具備一定的條件下，可以擁有將癌細胞重新逆轉成健康細胞的能力。

3、具備這種能力的物質，在癌細胞裏面的含量比正常細胞明顯較少，這是癌細胞無力逆轉成健康細胞的原因之一。而“逆轉肺癌療法”卻可以在控制住肺癌病情發展之後，促使體內環境進入穩定的狀態，並將藥物分子直接作用在肺癌細胞表面，提高癌細胞第二信使含量變成健康細胞的水平，起到直接對癌細胞進行“策反”的作用，使癌細胞批量逆轉成健康細胞。

臨牀應用：適用於各種類型的肺癌；肺癌早、中、晚期；肺癌轉移。

1、中藥成份特殊藥物以分子狀態進入肺癌細胞的內部，激活肺癌細胞逆轉功能，逆轉肺癌細胞變成為健康細胞。

2、控制肺癌的發展速度。

3、直接殺滅遊離的癌細胞，控制再轉移。

4、激活機體免疫機能，殺滅遊離的癌細胞。

5、可以與西醫化療同時進行，具備協同作用，減少西醫的放、化療副作用，讓西醫治療順利進行。 　6、藥物分子從內、外部直接進入癌變部位，全面滲透進入癌細胞內部。

DLL3是Notch通路配體家族的成員，在Notch信號傳導中發揮關鍵作用，在小細胞肺癌中有高表達。藥融雲數據顯示，目前全球靶向DLL3的在研藥物有17款，包括單/雙抗、ADC和CAR-T等。 ^[2]