CAR-T

目前大部分CAR-T療法還處於臨牀實驗階段，其中治療範圍集中在以下領域：

1.復發的急性B系淋巴細胞白血病（經過治療緩解後再次發作），或者難治的急性B系淋巴細胞白血病（使用其他抗白血病治療後病情沒有緩解的）。

2.兩種或兩種以上方法治療失敗的大B細胞非霍奇金淋巴瘤。

3.CD19陽性復發、難治惡性淋巴瘤。

4.CD19治療失敗，CD22陽性的急性淋巴細胞白血病。

CAR-T療法在其他抗腫瘤領域也有臨牀實驗研究，但效果尚不明確。

標準的CAR-T治療流程主要分為以下七個步驟進行：

1.評估病人是否符合CAR-T治療的適應症

2.分離T細胞：通過外周血血細胞分離機從腫瘤病人血液中分離出單個核細胞，進一步磁珠純化T細胞。

3.改造T細胞：用基因工程技術，把一個含有能識別腫瘤細胞且激活T細胞的嵌合抗原受體的病毒載體轉入T細胞，即把T細胞改造成CAR-T細胞。

4.擴增CAR-T細胞：在體外培養以大量擴增CAR-T細胞。一般一個病人需要幾千萬，乃至幾億個CAR-T細胞，體重越大，需要細胞越多。

5.CAR-T細胞回輸入人體：把擴增好的CAR-T細胞通過靜脈回輸到病人體內，開始進行腫瘤細胞免疫治療。

6.監控反應：嚴密監護病人身體反應，尤其是細胞輸入體內後一至兩週內可能發生劇烈不良反應。

7.評估治療效果：多在回輸CAR-T細胞後第15天和第30天評估對原發病的治療效果。

整個療程持續5周左右，其中上述第一步到第三步需要2周，花費時間較長。

CAR-T療法無疑為癌症治療帶來新希望，然而，這種療法也有嚴重不良反應，主要是細胞因子釋放綜合徵（也叫細胞因子釋放風暴，CRS）和神經毒性。如果處理不及時可能會危及生命。所以輸注CAR-T細胞後必須嚴密監測。

細胞因子釋放綜合徵（CRS）發生原因是由於大量CAR-T細胞輸入體內，導致免疫系統被激活，釋放大量炎性細胞因子，從而使人體產生嚴重不良反應。該綜合徵的臨牀表現包括：高燒，發冷，噁心，疲勞，肌肉疼痛，毛細血管滲漏，全身水腫，潮紅，低血壓，少尿，心動過速，心功能不全，呼吸困難，呼吸衰竭，肝功能衰竭，腎功能損害等。

神經毒性發生原因目前不是很清楚，可能與CRS有關。臨牀表現包括頭痛，譫妄，語言的部分能力喪失，反應遲鈍，癲癇發作，昏迷等，甚至因腦水腫引起死亡。

過敏反應也是可以預見的不良反應。主要是皮疹，其他反應無法跟CRS區分，對於呼吸困難，水腫，血壓下降等症狀臨牀會歸於CRS反應。

無論國內還是國外，CAR-T療法安全問題一直是大家關注的焦點。目前來看，CAR-T療法發生不良反應是不可避免的，CAR-T療法還沒有完全精準到只針對腫瘤細胞，而對正常人體細胞不起效應。

CAR-T細胞回輸病人體內後需要病情監測15天到4周。頭15天需要住院嚴密監測不良反應。出院後4周內不能離醫院太遠，以方便到醫院及時處理不良反應。

通過這幾年的努力，目前治療機構已經形成了一套對付CAR-T療法的不良反應的方案，包括治療細胞因子釋放綜合徵的有效藥物：降低血液中IL-6水平的抗IL-6受體抗體-託珠單抗，同時激素的使用可以很好地控制其不良反應（NCCN2018年immunotherapy治療指南）

通過提高臨牀預見性，識別不良反應的高危因素，可以降低不良反應發生的概率。例如：通過在CAR-T細胞回輸病人體內前在預化療中加入降低腫瘤負荷的化療方案，以降低病人體內腫瘤負荷，達到減輕治療不良反應。

CAR-T細胞治療過程中全血細胞減少非常常見，對於本身存在感染的患者，治療過程中，極有可能加重感染，若病人感染未得到控制，暫時不宜回輸CAR-T細胞，應該待感染有效控制後再用。同時對於治療過程中出現全血細胞減少的病人，必要的抗生素治療可以有效阻止感染的發生。對於CAR-T治療後長期隨訪的病人，B細胞及免疫球蛋白數量的減少也非常常見，建議每月一次的免疫球蛋白檢測及丙球的輸注，可以有效避免因低球蛋白血癥導致的兇險感染。

1.病人的自身情況：CAR-T療法的首要條件是能夠從病人身上收集足夠的高質量的T細胞。某些病人，由於前期化療，或者疾病很嚴重，體內T細胞數量和質量都無法滿足CAR-T療法所需要的T細胞。另外，腦內腫瘤負荷大的病人，考慮到致命的不良反應，也是不能馬上用CAR-T療法。

2.CAR-T的製造工藝和過程：CAR-T療法過程很複雜和高端。涉及T細胞的篩選收集、基因改造、活化、培養、擴增、修飾等，每一步都需要精心的設計和質量控制，哪一步出現差錯都會影響CAR-T療法。比如，有案例顯示，T細胞中混入了B細胞雜質，導致病人對CAR-T療法產生抗性。這説明細胞的純度非常重要。

3.腫瘤自身的特性：有研究顯示，接受抗CD19和抗CD22的CAR-T細胞療法後一年內有近一半的病人腫瘤復發。這和腫瘤逃逸和CART持續性有很大關係。如何找到更多的腫瘤靶點並儘可能殺盡腫瘤，如何增加CART在體內的持續性還是有待改進和開發。

4.治療的不良反應：一般來説，有細胞因子釋放風暴的不良反應，表明機體對治療有反應，殺滅腫瘤有效果。但是嚴重不良反應往往需要提前採取措施中斷CAR-T細胞在體內的殺滅作用。這是否會影響消滅腫瘤的最終效果，還有待進一步評估。

體內腫瘤負荷：最近紀念斯隆·凱特琳癌症研究中心（MSKCC）的研究顯示，CAR-T細胞治療前體內腫瘤負荷較輕（異常增生的原始細胞<5%）的患者，他們的治療效果更好，長期緩解率更高。

另外，上述實驗也顯示，CAR-T細胞治療後完全緩解率與病人是否進行過骨髓移植、化療種類、患者年齡、做過幾種治療以及CAR-T的劑量等因素基本上都沒有關係。

2017年至今，全球有8款CAR-T藥物陸續獲批上市，均針對血液系統腫瘤。 ^[9] 

2022年5月，《自然—醫學》在線刊發北京大學腫瘤醫院副院長沈琳教授團隊最新成果。該研究第一期臨牀試驗結果表明，靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的CAR-T細胞療法對消化道實體腫瘤治療表現出良好的療效。所有病例患者的客觀緩解率和疾病控制率分別為48.6%和73.0%，超過目前CAR-T細胞療法在血液瘤治療中的最好結果（30%以下）。 ^[1] 

奕凱達是全球首個獲批治療非霍奇金淋巴瘤的CAR-T產品Yescarta®(Axi-Cel)進行技術轉移並獲授權在中國進行本地化生產的靶向人CD19自體CAR-T細胞治療產品。 ^[4] 

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院趙維蒞教授團隊作為領銜，與蘇州大學第一附屬醫院吳德沛教授團隊、華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胡豫教授團隊、天津市腫瘤醫院張會來教授團隊共同開展並完成註冊臨牀試驗，推動了奕凱達®在中國的成功獲批上市。 ^[4] 

2021年，奕凱達（阿基侖賽注射液）獲批成為我國首個上市的細胞治療類產品。 ^[7] 

2021年，全國首例接受阿基侖賽注射液治療的瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者從上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科出院 ^[8]  ，阿基侖賽注射液在瑞金醫院實現我國CAR-T產品“零的突破”：2019年6月確診瀰漫性B大細胞瘤的陳阿姨，經過多種治療後病情復發，復發後的治療效果不佳。今年6月30日，趙維蒞及其團隊為陳阿姨單採細胞，8月2日CAR-T細胞回輸到陳阿姨體內。8月底，陳阿姨在PET-CT檢查下，發現體內暫時沒有癌細胞，症狀完全得到了緩解，並於8月26日出院回家。 ^[6] 

為了提升CAR-T全程診療水平，提高患者生存率，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院設立了免疫/細胞治療多學科聯合會診中心，邀請神經內科、重症醫學科、影像科、核醫學科、病理科、心內科、腎內科、呼吸內科、外科等專家團隊，多學科團隊協作，為患者全程治療保駕護航。對於治療過程中出現的不良反應，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院多學科診療（MDT）團隊將進行及時和專業治療，保證CAR-T的全程安全管理。 ^[3]  截至2022年6月，瑞金醫院 ^[2]  已通過商業化CAR-T產品治療了超過30名患者，在治療階段可評估的患者有18名，首次療效評估客觀緩解率ORR高達94.4%，完全緩解率CR高達61.1% ^[3]  ，即其中有11名患者獲得了CR ^[3]  。

北京時間2022年8月31日23時，國際著名科研期刊《自然（nature）》剛剛在線發表了中國科學家研發car-t技術治療腫瘤的最新成果。

來自華東師範大學生命科學學院的科研團隊發表的原創性研究，首次披露了全新一代非病毒定點整合car-t技術的開發及其治療一種復發難治性淋巴瘤的臨牀試驗成效。

《自然》正刊審稿認為，這一技術創新為未來更多基因靶向修飾car-t療法的發展奠定了堅實的基礎，對這一領域發展具有重要的推動作用。 ^[5] 

2023年3月，上海細胞治療集團自主研發的自分泌納米抗體CAR-T細胞藥物(BZD1901)獲得國家藥監局藥品審評中心批准，用於治療間皮素陽性的晚期實體腫瘤。 ^[9] 

2023年6月，國內首個《零售藥店經營自體嵌合抗原受體t細胞(car-t)治療藥品服務規範》（t/capc 011—2023）正式發佈，為零售藥店經營car-t藥品提供了服務標準，填補了行業空白，更好地為患者做好藥品服務。 ^[10] 

2024年3月1日，科濟藥業控股有限公司公告稱，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已正式批准澤沃基奧侖賽注射液（商品名：賽愷澤）的新藥上市申請，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤成人患者。3月5日，科濟藥業方面向澎湃科技介紹，澤沃基奧侖賽的首發價格為115萬元/支，該價格是其與獨家商業化合作夥伴華東醫藥股份有限公司（華東醫藥，000963.SZ）在綜合考慮產品自身價值、成本和商業可持續發展等因素的基礎上制定的。 ^[11]