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自分泌
鎖定
自分泌(Autocrine)是體液調節的一種方式,其中細胞分泌一種激素或化學信使,稱為自分泌因子(autocrine agent),該激素或化學信使與同一細胞上的自分泌受體結合,導致細胞發生變化
[1]
。例如,胰島B細胞分泌的胰島素可以抑制自身分泌胰島素的活動。
- 中文名
- 自分泌
- 外文名
- autocrine
自分泌實例
另一個例子發生在活化的T細胞中,即當T細胞通過與抗原呈遞細胞上的pMHC和B7-CD28共刺激信號結合而誘導成熟時。在活化過程中,低親和力的IL-2受體被由α、β和γ鏈組成的高親和力的IL-2受體所取代。細胞隨後釋放IL-2,IL-2結合到自己的新IL-2受體上,引發自我刺激,最終形成T細胞的單克隆羣體。這些T細胞然後可以執行效應器功能,如巨噬細胞活化、B細胞活化和細胞介導的細胞毒性。
自分泌自分泌與癌症
腫瘤發生是一個複雜的過程,需要細胞分裂、生長和生存。腫瘤用來上調生長和生存的一種方法是通過自分泌產生生長和生存因子。自分泌信號傳導在癌症激活中起着關鍵作用,併為腫瘤提供自持續生長信號。
自分泌Wnt途徑
通常情況下,Wnt信號通路通過使含有腫瘤抑制因子APC和Axin的蛋白複合物失活來穩定β-catenin。這個破壞複合體通常會觸發β-catenin的磷酸化,導致其降解。APC和Axin的突變會導致自分泌型Wnt信號通路的調節失常,這與各種類型的人類癌症的激活有關。
[2-3]
導致自分泌型Wnt通路調節失常的遺傳改變會導致表皮生長因子受體(EGFR)和其他通路的反式激活,進而促進腫瘤細胞的增殖。例如,在結直腸癌中,APC、axin或β-catenin的突變會促進β-catenin的穩定化和編碼癌相關蛋白的基因的轉錄。此外,在人類乳腺癌中,干擾失調的Wnt信號通路可以減少癌細胞的增殖和存活。這些發現表明,在配體-受體層面干擾Wnt信號可能提高癌症治療的有效性。
[2]
自分泌IL-6
白細胞介素-6是一種對細胞生物學許多方面(包括免疫應答、細胞存活、凋亡以及增殖)都很重要的細胞因子。
[4]
幾項研究闡述了自分泌IL-6信號在肺癌和乳腺癌中的重要性。例如,一個研究小組發現了持續激活的酪氨酸磷酸化STAT3(pSTAT3)(在50%的肺腺癌中發現)和IL-6之間的正相關性。進一步調查揭示了突變的EGFR可以通過上調的IL-6自分泌信號激活致癌的STAT3通路。
[5]
同樣,HER2過表達在大約四分之一的乳腺癌中發生,並與預後不良相關。最近的研究發現,由HER2過表達誘導的IL-6分泌激活了STAT3,並改變了基因表達,導致了IL-6/STAT3表達的自分泌循環。在HER2過表達的乳腺癌的小鼠和人類體內模型中,這種HER2–IL-6–STAT3信號通路至關重要。
[6]
另一個研究小組發現,乳腺癌腫瘤中高血清IL-6水平與不良預後相關。他們的研究表明,自分泌IL-6信號在Notch-3表達的乳腺球中誘導了惡性特徵。
[7]
自分泌IL-7
自分泌VEGF
另一個參與自分泌癌症信號的因子是血管內皮生長因子(VEGF)。由癌細胞產生的VEGF,通過旁分泌信號作用於內皮細胞,通過自分泌信號作用於癌細胞。
[9]
證據表明,自分泌VEGF參與了侵襲性癌症的兩個主要方面:存活和遷移。此外,研究顯示,腫瘤進展選擇了依賴VEGF的細胞,這挑戰了VEGF在癌症中僅限於血管生成作用的觀點。相反,這項研究表明,針對VEGF受體的治療可能會阻礙癌症的存活、侵襲以及血管生成。
[9-10]
自分泌促進轉移
轉移是癌症死亡的主要原因,目前缺乏預防或阻止侵襲的策略。一項研究表明,自分泌的PDGFR信號在體外維持上皮-間充質轉化(EMT)中發揮着重要作用,而這已知與體內的轉移密切相關。致癌的乳腺上皮細胞的轉移潛力需要一個自分泌的PDGF/PDGFR信號環,且自分泌PDGFR信號與致癌的協同作用對於EMT期間的存活是必需的。自分泌PDGFR信號還有助於維持EMT,可能是通過激活STAT1和其他不同的通路實現的。此外,人類乳腺癌中PDGFRα和-β的表達與侵襲行為相關。
[11]
這表明自分泌信號可以通過多種途徑調節腫瘤的轉移過程。
自分泌靶點的開發
對癌症進展中自分泌信號機制的不斷了解揭示了治療新方法。例如,自分泌的Wnt信號可能提供了一個新的治療干預靶點,通過Wnt拮抗劑或其他干擾Wnt通路的配體-受體相互作用的分子。
[2-3]
此外,乳腺癌細胞表面的VEGF-A產生和VEGFR-2激活表明了一個獨特的自分泌信號環,使乳腺癌細胞能夠通過磷酸化和激活VEGFR-2促進自身的生長和存活。這個自分泌環是另一個吸引人的治療靶點。
[9]
在HER2過表達的乳腺癌中,可以針對HER2–IL-6–STAT3信號關係來開發新的治療策略。
[6]
例如拉帕替尼這樣的HER2激酶抑制劑,也在HER2過表達的乳腺癌中顯示出臨牀效果,通過打破NRG1(神經調節蛋白-1)介導的自分泌環。
[11]
此外,可能開發出激活癌細胞中原本不會發生的自分泌信號的藥物。例如,一種小分子的Smac/Diablo擬似物,它可以抵消凋亡的抑制,已顯示可以通過自分泌的腫瘤壞死因子α(TNFα)增強化療藥物引起的凋亡。在自分泌TNFα信號的應答中,Smac擬似物促進了RIPK1依賴的caspase-8激活複合體的形成,導致凋亡。
[13]
自分泌抗藥性
近期研究報告了耐藥癌細胞從之前被忽視的自分泌環中獲取促生長信號的能力,導致腫瘤復發。
例如,儘管非小細胞肺癌(NSCLC)中廣泛表達表皮生長因子受體(EGFRs)和EGF家族配體,但針對EGFR的酪氨酸激酶抑制劑如吉非替尼在治療上顯示出有限的成功。這種抵抗被認為是由於在NSCLC細胞中活躍的與EGFR不同的自分泌生長信號通路。基因表達譜分析揭示了NSCLC細胞系中特定成纖維細胞生長因子(FGFs)和FGF受體的流行,並發現FGF2、FGF9及其受體構成了在一些吉非替尼耐藥NSCLC細胞系中活躍的生長因子自分泌環。
[14]
在乳腺癌中,獲取他莫昔芬耐藥性是另一個主要的治療問題。研究顯示,對他莫昔芬的反應在人乳腺癌細胞中增加了STAT3的磷酸化和RANTES表達。在最近的一項研究中,一個小組證明STAT3和RANTES通過上調抗凋亡信號和抑制半胱氨酸酶切割,有助於維持藥物抵抗。這些STAT3-RANTES自分泌信號的機制表明了一種新的治療他莫昔芬耐藥腫瘤患者的策略。
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- 參考資料
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