名正

名正包裝圖及説明書(8張)

【作用機制】阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脱氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA後引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。

【抗病毒活性】：在轉染HBV的人肝瘤細胞系中，阿德福韋抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC50）為0.2～2.5μM。【耐藥性】：對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異的2/3名患者發生反跳。與阿德福韋耐藥相關的變異發生率0～48周為0%（0/629），49～96周為2%（6/293），97～144周為1.8%（3/163），3年的累計發生率為3.9%。

【交叉耐藥性】：在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數為4.3 log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。

【慢性毒性】：在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特徵的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。

【遺傳毒性】：在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。【生殖毒性】：當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當於人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等於人暴露量12倍時未見不良影響。

【致癌性】：小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當於人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

文獻報道：健康志願者與慢性乙肝病人服用阿德福韋酯的藥代動力學相似。單劑口服阿德福韋酯的生物利用度約為59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韋最大血藥濃度(Cmax)為18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞為220±70.0 ng·h/ mL。血漿阿德福韋以二房室方式消除，末端消除半衰期為7.48±1.65 h。阿德福韋在濃度範圍為0.1-25ug/mL時體外與人血漿或血清蛋白結合≤4%。靜脈注射1.0或3.0mg/kg/天穩態分佈體積分別為392±75和352±9mL/kg。口服給藥後，阿德福韋酯迅速地轉化為阿德福韋。口服阿德福韋酯10mg穩態，24 h從尿中回收阿德福韋45%。輕度腎損害（肌酐清除率≥50mL/min）對阿德福韋酯的代謝影響不大。中度和重度腎損害病人（肌酐清除率<50mL/min）或腎病末期病人需進行血液透析和調整服藥間隔（見下表）。

計算的肌酐清除率（mL/min） 需進行血液透析

≥50 20-49 10-19 <10

正常劑量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天

中度和重度肝損害對阿德福韋酯的藥代動力學影響不大，不需調整劑量。

食物不影響阿德福韋的藥代動力學。

名正阿德福韋酯膠囊的臨牀用藥指徵是：主要對乙肝病毒複製活躍，組織學明顯活動，ALT、AST持續升高的慢性乙肝患者均可選用。

對拉米夫定或a-干擾素治療無效或需序貫治療的慢性乙肝患者可以使用。對拉米夫定發生耐藥變異的慢性乙肝患者可改用或加用阿德福韋酯膠囊治療。對於乙肝後代償的肝硬化患者需要等待肝移植或肝移植後防止乙肝病毒再感染時使用。

名正阿德福韋酯膠囊既可作為慢性乙肝治療的一線單用藥，又可用於治療拉米夫定耐藥患者，不管是肝功能處在代償期或失代償期，阿德福韋酯片均有較顯著的效果。

另有資料認為，應用阿德福韋酯膠囊可延長艾滋病患者抗HBV的治療週期，為患者贏得接受抗HIV治療的時機，並能提高肝移植患者的生存率。

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。

成人（18～65歲）

本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯後口服均可。

治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。

患者應當定期監測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。

國外臨牀研究中常見不良反應為虛弱、頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。

國內臨牀研究中不良反應為白細胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）和脱髮（中度）、尿蛋白異常、肌酐升高及可逆性肝臟轉氨酶升高。

【禁忌症】

阿德福韋酯禁止用於已證實對本品的任何組分過敏的病人。

1．病人停止乙肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韋酯。因此，停止乙肝治療的病人應密切監測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療。

2．對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用阿德福韋酯慢性治療會導致腎毒性。這些病人應密切監測腎功能並適當調整劑量。

3．使用阿德福韋酯治療前，應對所有病人進行人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體檢查。使用抗乙肝治療藥物，如阿德福韋酯，會對慢性乙肝病人攜帶的未知或未治療的HIV產生作用，也許會出現HIV耐藥。

4．單用核苷類似物或合用其他抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。

5．因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。

未對孕婦和阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的影響進行研究，因此，應對嬰兒進行免疫，阻止嬰兒感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韋是否會分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用本品應避免授乳。

阿德福韋酯在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜用於兒童和青少年。

阿德福韋酯在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。

阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高於體內觀察到的濃度時（>4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋的腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。

阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄。10mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。

10mg阿德福韋酯與100mg拉米夫定合用，兩種藥物的藥代動力學特性都不改變。

10mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或合用藥物的血清濃度升高。

在多項針對不同類型慢性乙肝患者的隨機、雙盲或者開放性研究中，評估了名正阿德福韋酯單用或者其他治療藥物的臨牀療效。研究中多采用名正阿德福韋酯10mg，每日1次給藥，最為合適，不良反應較少，療效顯著，如果劑量過多，30mg/日，帶來的療效並未進一步提高，但出現腎損害的危險卻增加了，故治療慢性乙肝的推薦和批准劑量為10mg/次，1次/日。

每日服用阿德福韋酯500mg兩週和250mg十二週會引起胃腸道副反應。如果發生過量服藥，應對毒性反應進行監測並進行必要的治療。

如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時採取標準的支持療法。

可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正後的血液透析清除率中位數為104mL/min。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。

採用名正（阿德福韋酯膠囊）和/或安絡化纖丸治療HBV-DNA陽性的肝硬化患者6O例，取得顯著療效。

所有HBV DNA陽性肝硬化患者均為2005年1月一2007年1月我院門診和住院部治療的肝硬化患者。60例患者中男4l例，女19例，年齡最大者68歲，最小者24歲，平均年齡48．5歲。隨機分為3組，每組20例，即阿德福韋酯組(ADV)，安絡化纖丸組(ALHQ)，阿德福韋酯+安絡化纖丸組(uNIT)。3組病例在性別、年齡、職業、文化程度、症狀、體徵及肝功能、肝纖4項、肝影像學檢查結果等方面比較，差異無顯著性意義，具有可比性。

治療方法

3組病例均在常規治療(肝復康丸6g/次，3次/d，療程3個月，武漢健民製藥廠生產)的基礎上分別採用3種不同的治療方法。ALHQ組：口服安絡化纖丸6g/次，2次/d，療程12個月 (北京森隆藥業有限公司提供)；ADV組：口服阿德福韋酯1Omg/次，1次/d，療程12個月(江蘇正大天晴製藥廠生產)；UNIT組：口服阿德福韋酯lOmg/次，1次/d，同時口服安絡化纖丸6g/次，2次/d，療程12個月。

結果

3組患者臨牀症狀在治療1月後均有明顯改善，其中症狀消失者ADV組13例 (65%)，ALHQ組l4例(70%)，UNIT組19例(95% )；3組相比，UNIT組明顯高於其他兩組(P<O．05)。在治療3個月後體徵開始改善，且隨時間的延長體徵改善越明顯，但三者之間差異無顯著性意義(P>0．05)。

治療結束後，ALHQ組顯效l0例(50%)，有效5例(25%)，無效5例(25%)，總有效15例(75%)；ADV組分別為12例(60%)、4例(20%)、4例(20%)、16例(80%)；UNIT組分別為18例(90%)、2例(10%)、0、20例(100%)。組間比較，UNIT組顯效率明顯高於其他兩組；而ADV組與ALHQ組比較，差異無統計學意義。

討論

阿德福韋酯是一種有效的核苷類似物，通過競爭脱氧腺苷三磷酸底物，使HBV DNA鏈的延長終止而抑制HBV DNA的複製，從而減輕肝臟炎症反應，降低肝纖維化發生率。

安絡化纖丸是治療慢性乙型肝炎早、中期肝硬化的有效中成藥，此藥具有疏通脈絡、降低門脈壓、防止出血和促進纖維降解吸收等作用。

阿德福韋酯與安絡化纖丸聯用，則可優勢互補，在顯著抑制HBV複製、控制病毒血症的同時能更有效地改善肝功能、緩解症狀，減輕肝纖維化程度，對肝纖維化的血清學指標尤其是HA有明顯的降低作用。

乙型肝炎肝硬化的發病機制十分複雜，現代醫學研究表明，其發病機制主要為HBV在體內持續複製、抗原不斷表達和釋放，引起肝內持續的炎症活動，纖維組織不斷增生，肝纖維化程度逐漸加重，正常肝細胞逐漸減少，使肝儲備功能逐步下降，最終導致肝硬化。對HBV DNA陽性肝硬化的治療，抗病毒治療是關鍵，此時抗病毒治療雖不能完全逆轉肝臟的病理改變，但通過抑制病毒複製，可以阻斷或延緩疾病的進展，減少併發症的發生。若能同時聯合抗肝纖維化治療，則更有利於病情的控制、改善和恢復。干擾素治療HBV DNA陽性的乙型肝炎患者雖然療效確切，但因其副反應重不宜用於肝硬化患者。核苷類似物副作用少、療效好，雖隨服藥時間的延長耐藥患者會逐步增加，且停藥後部分患者易復發或加重病情，但只要嚴格掌握適應症，跟蹤觀察，一旦有耐藥發生，及時調整或換用其他有效核苷類似物如恩替卡韋、替比夫定等，則可避免。

為評估名正、干擾素治療慢性乙型肝炎的近期療效與安全性，陳玉霞等選取150例慢性乙型肝炎患者，其中男90例，女60例，年齡2O～61歲，平均38歲，病史1～9年，平均3.5年，臨牀診斷慢性乙肝輕型96例，中型4例，重型12例。隨機分成干擾素α-2b組(A組)52例、名正組(B組)49例、普通保肝藥組(C組)49例。3組病例在年齡、性別、分型、病程等方面，經統計學分析，差異無顯著性(P>0.05)，具有可比性。

其中，A組給予干擾素α-2b(預充式水針劑)，每支500萬IU(北京凱因生物技術有限公司生產)治療，第1個月500萬IU，1 次/d，肌肉注射；第2～6個月改為隔日500萬IU；B組用名正，每片10mg(批號為20040801，由江蘇正大天晴製藥有限公司生產提供)治療，1～6個月均為10 mg，1次/d，口服。C組只用普通護肝藥物( 如強力寧、護肝片、維生素B、C等)。治療過程中觀察臨牀症狀、體徵及肝功能的變化、血常規、腎功能等。乙肝病毒血清學標誌(HBVM)、採用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)、HBV DNA定性用斑點雜交法，試劑由上海醫科大學預防醫學研究所生產。

試驗結果詳細報道如下：

3組治療後 ALT復常率分別為73.3%(22/30)、78.1%(50/64)、75%(42/56)，三組間P>0.05；SB復常率分別為66.7%(2/3)、90%(18/20)、47.6%(10/21)，干擾素組與普通保肝藥組、名正組與普通保肝藥組比較，P<0.01，其餘組間比較P<0.05；白球蛋白比例復常率分別為80%(12/15)、52.6%(10/19) 、45.5%(5/11)，三組間比較P>0.05。

A組在注射干擾素α-2b後1-4d內，均有發熱、畏寒反應，體温在37.5℃～39.1℃，2周～6個月均有不同程度的白細胞降低，3組大部分患者感到乏力，全身不適，輕度鼻塞、頭暈等，7-15d後症狀自行消失，未發現過敏反應，腎功能未見異常。

名正、干擾素均具有抗病毒作用，經臨牀實踐證明，這兩種藥物對HBeAg陰轉是較為有效的藥物，並對 HBV-DNA陰轉有一定的作用。結果顯示，干擾素α-2b、名正抗病毒治療12周時，血清HBV-DNA陰轉率、ALT復常率、HBeAg 和抗HBe血清轉換率等各項指標與普通保肝藥對照有顯著改善，這兩種藥物通過有效抑制病毒複製，改善肝功能，進而延緩，控制疾病的進展。

目的 為探討阿德福韋酯在臨牀上用於抗病毒、保肝、抗肝纖維化的作用及不良反應。方法 所有患者均給予阿德福韋酯(名正)10mg，每天1次頓服，療程1年。觀察6個月後血清肝功能(ALT、AST)以及療程(12個月)結束後血清纖維化指標(HA、LN、CIV)和血清乙肝病毒複製指標(HBV-DNA、HBeAg)的變化。結果 阿德福韋酯(名正)治療慢性乙型肝炎HBV-DNA下降較快，轉陰比例較高，肝功能恢復和肝纖維化指標改善的效果都比較好。結論 口服阿德福韋酯(名正)方便，抗病毒作用可靠，並能改善肝功能，抗肝纖維化，無相關抗藥性，耐受性和安全性良好，可作為臨牀抗病毒的首選藥物。【關鍵詞】 阿德福韋酯;抗病毒;保肝;抗肝纖維化 　本文應用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，觀察抗病毒、保肝、抗肝纖維化的作用及不良反應，效果較好，現報告如下。

1.1 病例選擇 選擇我院門診慢性乙型肝炎患者31例，診斷符合2000年中華醫學會西安會議修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標準[1]，並符合下列基本條件：HBsAg(+)、HBeAg(+)、HBcAb(+)和HBV-DNA(+),且持續半年以上，血清總膽紅素均正常，但血清ALT、AST均有不同程度的升高，且持續升高一個月以上。無合併甲、丙、戊型肝炎，無酒精性、藥物性、自身免疫性或代謝性肝病。其中男25例，女6例，年齡最小16 歲，最大68歲，平均年齡34歲。

1.2 治療方法 所有患者均給予阿德福韋酯(名正)10mg，每天1次頓服，療程1年。用藥期間出現不良反應者，根據症狀輕重採取相應的對症治療或觀察。

1.3 觀察項目 觀察6個月後血清肝功能(ALT、AST)及12個月後血清纖維化指標(HA、LN、CIV)和血清乙肝病毒複製指標(HBV-DNA、HBeAg)的變化。

1.4 統計學處理 計量資料採用t檢驗。

在6和12個月的阿德福韋酯(名正)治療後，慢性乙型肝炎患者HBV-DNA下降較快，轉陰比例較高，肝功能和肝纖維化指標改善的效果都比較好。具體情況如下。

2.1 肝功能變化 見表1。表1 治療前後肝功能變化 (U/L，x±s)

2.2 HBV-DNA變化 治療6個月後100%(31/31)轉陰，12個月後為96%(30/31)。

2.3 免疫學標誌 31例有1例HBsAg轉陰。31例HBeAg陽性患者12個月後13例轉陰(41%)。

2.4 肝纖維化指標變化 見表2。表2 血清纖維化指標變化　注：P<0.01

2.5 不良反應 31例僅少數有頭暈、口苦、腹部不適、疲乏等，不影響治療，能自己緩解，未見過敏反應和腎功能損害。

阿德福韋酯是新一代核苷類似物，是活性成分阿德福韋的前體藥物, 口服後在體內迅速轉化為阿德福韋，直接作用抑制DNA多聚酶和鏈終止作用來抑制HBV的複製。體內外試驗顯示, 阿德福韋可有效抑制HBV複製, 不僅對野生株有良好的抑制作用, 對YMDD變異株也有明顯抑制作用[2，3]。在慢性乙型肝炎的治療中，抗病毒、抗纖維化是關鍵。本文結果顯示：阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎通過抑制HBV複製, 使其在恢復血清肝功能, 改善肝臟炎症活動, 延緩纖維化的進展方面取得了明顯療效。韋嘉等[4]研究對阿德福韋酯不良事件和安全性的分析顯示：阿德福韋酯片在患者的耐受性、不良事件的發生率與其他同類藥物相比，耐受性和安全性良好。總之，阿德福韋酯(名正)具有易吸收、純度高、質量穩定等三大優勢，口服10mg/d，使用方便，療效確切，有很好的安全性，可作為首選的一線抗病毒藥物。

2 Balker.Adefovir dipivoxil:focus on its usc in the treatment of chronic hepatitis B.Rev Gastroenterol Disord, 2008, 5:89.

3 Hadziyannis SJ, Papatheodonidis GV.Adefovir dipivoxil in the trcat-ment of chronic hepatitis B virus infection.Expert Rev Anti infect Ther, 2008, 2: 475.

4 韋嘉，張立伐，尚佳，等.阿德福韋酯片治療乙型肝炎臨牀觀察.中華傳染病雜誌，2009;25(5):289-293.

【規格】10mg

【貯藏】陰涼處（不超過20℃）、密封保存。

【包裝】高密度聚乙烯瓶裝。（1）14粒/瓶，（2）30粒/瓶。

【有效期】暫定24個月

【批准文號】國藥準字H20060666

【生產企業】企業名稱：江蘇正大天晴藥業股份有限公司