分子靶向治療

腫瘤內科學50年來在藥物研製中的發展都是集中在細胞毒性攻擊性的藥物。雖然繼蒽環類（阿黴素、表阿黴素）、鉑類（順鉑、卡鉑）之後又有很多強有力的化療藥物如泰素、泰索帝、開普拓、草酸鉑、健擇等問世並在各個不同的癌腫發揮重要的作用，但其性質仍然屬於不能分辨腫瘤細胞和正常細胞的藥物，臨牀應用受到諸多因素的限制。

進入二十一世紀的今天，分子靶向治療（Molecular targeted therapy）已經不再是一個新名詞。科學家們在不斷探索癌症的分子生物學發病機理時，就意識到如果能夠針對癌症的特異性分子變化給予有力的打擊，將會大大改善治療效果，引發抗癌治療理念的變革。最近幾年，新型分子靶向藥物在臨牀實踐中取得了顯著的療效，實踐已表明了分子靶向治療理論的正確性與可行性。把癌症的治療推向了一個前所未有的新階段。

上世紀末期，醫學科學的不斷髮展，專業人士對惡性腫瘤的發病原因進行了深入的研討，基因致癌的機理慢慢清晰起來，基於致癌基因的高端生物技術不斷的被醫學臨牀應用，分子靶向治療，一種全新的治療方法逐漸興起。

分子靶向治療之所以受到密切關注，並引起研究者不斷探究的興趣，是因為它以腫瘤細胞的特性改變為作用靶點，在發揮更強的抗腫瘤活性的同時，減少對正常細胞的毒副作用。這種有的放矢的治療方法為腫瘤治療指明瞭新的方向。

根據藥物的作用靶點和性質，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：

⒈小分子表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙）；埃羅替尼（Erlotinib,Tarceva）；

⒉抗EGFR的單抗，如西妥昔單抗（Cetuximab,Erbitux）；

⒊抗HER-2的單抗，如赫賽汀（Trastuzumab,Herceptin）；

⒋Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，如伊馬替尼（Imatinib）；

⒌血管內皮生長因子受體抑制劑，如Bevacizumab（Avastin）；

⒍抗CD20的單抗，如利妥昔單抗（Rituximab）；

⒎IGFR－1激酶抑制劑，如NVP－AEW541；

⒏mTOR激酶抑制劑，如CCI－779；

⒐泛素－蛋白酶體抑制劑，如Bortezomib；

⒑其他，如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑等。

表1 FDA批准的單抗藥物 ^[5] 

表2 FDA批准的小分子靶向抗腫瘤藥物 ^[5] 

靶向治療甲磺酸伊馬替尼（格列衞）。它是Bcr-Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結合位點相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化。無論在CML的慢性期、進展期還是急變期，伊馬替尼都已顯示出令人信服的治療效果，給CML的治療帶來了強大的衝擊。

給予伊馬替尼補救治療，所獲結果細胞遺傳學緩解率為60%，其中完全緩解者達40%，預計18個月的無進展生存率（PFS）和生存率分別是89%和95%（N　Engl J Med 346:645-652，2002）。經接近四年的隨訪後， 對細胞遺傳學緩解率（CyR）、4年生存率、預後指標等問題進行了分析。在總計261例患者中，256例可評價療效。到最後一次隨訪結束，仍有230例（88%）患者存活，196例（75%）仍處於慢性期。伊馬替尼治療的主要細胞遺傳學緩解率是73%，完全緩解率（CCyR）是63%。即使是伊馬替尼治療兩年後，累積的主要CyR和CCyR仍然保持繼續上升的趨勢。四年累計的主要和完全分子生物學緩解率分別是43%和26%。預計的四年PFS為80%，生存率為86%。這一結果在2004年10月的《Blood》雜誌中已做了詳細的報道。

這一高度化放療抗拒的實體瘤中的作用也是令人矚目的。Demetri GD等在一多中心研究中報告：147名晚期GIST經治療後，在可評價的140名病人中有79名獲得PR（53.7%），41名獲得SD（27.9%），共有81.6%的病人臨牀受益，88%的病人已存活一年以上（N Eng J Med,347:472-480,2002）。這些結果均説明，由於以分子靶向性治療為基礎，伊馬替尼在對軟組織肉瘤的治療上取得了以往歷史上從未達到的優秀成績。

針對血管內皮生長因子（VEGF）的人源化單克隆抗體。2003年美國Duke大學Herbert Hurwitz 等報告了Bevacizumab治療晚期大腸癌療效顯著，引起高度關注。該隨機Ⅲ期臨牀研究共入組晚期大腸癌925例，分別應用IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案+安慰劑或IFL+Bevacizumab治療。結果在IFL方案+安慰劑組可評價的412例中，RR有35%；而IFL+Bevacizumab組可評價的403例中，RR有45%（P=0.0029）；緩解持續時間為7.1∶10.4個月（P=0.0014）；中位生存期為15.6個月∶20.3個月（P=0.00003）；TTP為6.24個月∶10.6個月（P<0.00001）（Pro Am Soc Clin Oncol 22:3646a,2003）。Hurwitz的這項研究被認為是自伊馬替尼以來的又一分子靶向性治療的重大進展，也是抗血管新生藥物可以取得癌症患者生存期延長的首次報告。進而，2005年ASCO年會上報告的ECOG 3200 號研究證實了繼Bevacizumab在IFL（CPT-11，5-FU/LV）方案用於初治的晚期大腸癌中的作用後，Bevacizumab也能與（L-OHP，5-FU/LV）的FOLFOX-4方案配合，治療復治的晚期大腸癌。與單純FOLFOX-4化療組相比，中位生存期為12.5個月比10.7個月（P=0.0024），無進展生存期為7.4個月比5.5個月（P=0.0003）[1]。此外，在2005年ASCO年會上，ECOG 4599 號研究對非鱗癌性非小細胞肺癌的前瞻性Ⅲ期隨機研究結果首次證實了Bevacizumab加泰素和卡鉑與單純化療比能提高中位生存期2.3個月，12.5個月比10.2個月（P=0.007），無進展生存期為6.4個月比4.5個月（P<0.0001），有效率為27.2%比10.0%（P<0.0001）。因此，ECOG宣佈這將成為它的新的標準方案來和今後的方案對比⑵。至此，晚期非小細胞肺癌的治療雖然艱難，進步緩慢，畢竟由於抗血管生成藥的使用而上了一個新的台階。

是唯一一個獲准上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體，無論是單藥治療還是聯合放、化療，它在EGFR表達陽性的惡性腫瘤中均能發揮出色的抗腫瘤活性，顯著增強化療或放療的療效。而小分子化合物，如Iressa和Tarceva均無與化、放療的相加或協同作用。正因為西妥昔單抗在多項臨牀研究中的良好療效，FDA於2004年2月批准西妥昔單抗聯合伊立替康用於EGFR表達陽性、伊立替康治療失敗或耐藥的復發或轉移性結直腸癌，或單藥治療用於不能耐受化療者。此外晚期頭頸部鱗癌也是常見的EGFR陽性的惡性腫瘤，西妥昔單抗在其治療中亦表現出較佳的抗腫瘤作用。

《新英格蘭醫學雜誌》（351：337-345，2004）報道了Cunningham等組織的一項關鍵性隨機對照研究―BOND研究（Bowel Oncology with cetuximab antibody study），在伊立替康治療失敗的轉移性結直腸癌患者中比較了西妥昔單抗聯合伊立替康或只用西妥昔單抗的療效。結果顯示，聯合治療組的療效明顯優於單藥組，兩組的疾病控制率（完全緩解[CR]+部分緩解[PR]+病情穩定[SD]）分別為55.5%和32.4%（P<0.001），總緩解率分別為22.9%和10.8%，中位至疾病進展時間（TTP）也是聯合組更長，分別為4.1個月和1.5個月（P<0.001）。本項研究最值得重視的是西妥昔單抗可能逆轉化療的耐藥。分層研究顯示無論以往的化療方案如何（如是否用過奧沙利鉑），西妥昔單抗聯合伊立替康組的緩解率和TTP均顯著優於單藥組，這提示西妥昔單抗聯合伊立替康的治療可作為伊立替康治療失敗後的首選方案。單藥西妥昔單抗也表現出一定的活性，而且副反應輕微，不失為不能耐受化療者的選擇。

2004年10月的ESMO年會上，Van Cutsem報道了一項國際性Ⅱ期臨牀試驗，評價西妥昔單抗聯合FOLFOX-4（奧沙利鉑/5-FU/葉酸）的作用和安全性：在42例EGFR陽性的轉移性結直腸癌患者中，總緩解率為81%，98%的患者病情得到控制，僅有1例發生腫瘤進展；9例（21%）患者還在化療後接受了手術切除。加用西妥昔單抗並沒有增加FOLFOX-4方案的副作用，研究中3/4度毒性反應的發生率分別為腹瀉26%，痤瘡樣皮疹21%，中性粒細胞減少症14%。

Bonner等在美國臨牀腫瘤學會（ASCO）2004年年會上發表了一項比較單純放療或聯合西妥昔單抗治療EGFR陽性的局部晚期頭頸部鱗癌的隨機Ⅲ期臨牀試驗，共有424例患者參加。結果顯示，西妥昔單抗聯合放療組的一年和二年局部控制率均優於單純放療組，分別是69%比59%和56%比48%。聯合治療的優勢在主要終點指標―中位生存期上反映得更明顯：54個月比28個月。

人類與嚴重威脅健康和生命的腫瘤，做着長期的艱苦卓絕的鬥爭。醫生們為了扭轉腫瘤的耐藥，試圖找出一種能抑制P-糖蛋白的調節劑，但無一成功。究其原因，絕大多數臨牀前的人造模型都試圖針對單一因素來解決多藥耐藥的問題。而臨牀產生耐藥的現實模式毫無例外地都是多因素綜合作用的結果，僅僅阻斷一個環節是不可能影響其耐藥的發生，因此也難以成功。

今天的分子靶向治療也面臨着同樣的問題。除了伊馬替尼高度針對引起CML的Bcr-Abl基因改變從而療效異常顯著外，大部分靶向藥物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因為大多數實體腫瘤都是多靶點多環節的調控過程。僅以結腸癌為例，且不説眾所周知的表皮細胞生長因子受體-1(EGFR-1）的調控，研究人員還發現很多其它因子，如HER-2受體表達，蛋白酶激活的受體-2，胰島素樣生長因子-1和相應受體表達，Src非受體酪氨酸激酶，血管內皮生長因子（VEGF）過表達，轉化生長因子-α受體，NAG-1（一種轉化生長因子-β超家族成員）表達，Fas（CD95，APO-1）受體（一種誘導細胞凋亡的跨膜細胞表面受體）和A3腺苷受體等[2~6]。它們不是直接參與腫瘤的生長就是間接影響細胞週期或其它生物過程。應該認識到，細胞中信號轉導機構是一個複合的、多因素交叉對話的蛋白網絡系統。它能通過有效的聯絡將上游的發起性因子信息轉化成下游的效應性結果。因此，只是看到單一因素的過表達就一定有腫瘤生長的功能性作用，顯然是不全面的。同樣，阻斷一個受體就能阻斷任何信息傳導也是不客觀的。

報道的多靶點成功範例給了我們極大的啓發，值得深入思考。2004年ASCO年會上，Hainsworth JD及其同事[7]報道了聯合運用VEGF和EGFR阻斷劑Bevacizumab和Tarceva在晚期腎透明細胞癌的結果。患者在治療中使用的劑量與單藥試驗相同：

Bevacizumab 10mg/kg，1次/2周，靜脈給藥，同時每天口服Tarceva 150mg。63名患者參加了這項試驗，57名患者可評價療效。治療開始兩個月後根據RECIST標準進行評估，10名患者（25%）部分緩解，6名患者（15%）稍有緩解（縮小20-30%），19名患者（47%）病情穩定，同時發現不同部位的轉移灶都有客觀緩解，包括肺、肝、骨、淋巴結和腎上腺。僅5名患者（12%）出現疾病進展。本試驗的中位隨訪時間為11個月（5~16個月）。中位TTP超過12個月，81%的患者在治療12個月後仍然存活。

試驗中出現的毒性反應與單藥試驗相似，一般能夠控制，主要表現為皮疹和腹瀉。2名患者中斷了治療，其中1例是由於重度皮疹，另一例由於皮疹和血清樣反應。研究人員認為這些藥物副作用較輕，提示或許可以用於對患者的長期治療。儘管這些靶向治療方法還沒有達到完全緩解，但是很多患者已經在幾個月的治療中獲益。Hainsworth認為：即使這些藥物的療效還達不到部分緩解的既定標準，但證據表明與傳統方法比較大多數患者在這種治療中受益。此外，這種研究方法肯定了靶向治療藥物的聯合應用將成為未來的發展方向，因為在多種腫瘤都存在其合理的治療靶點。

另外一項腎癌的研究是由Memorial Sloan-Kettering癌症中心泌尿生殖系統腫瘤科的Robert J.Motzer醫生[8]負責，干預藥物是酪氨酸激酶抑制劑SU11248。它能阻斷多種受體通路的信號轉導，包括血管內皮生長因子（VEGF）受體和血小板源性生長因子（PDGF）受體，這些都與血管生成有關。有63名轉移性腎細胞癌患者參加了Motzer醫生的試驗，之前他們在多中心單組試驗中接受細胞因子治療，但疾病發生了進展。患者的中位年齡為60歲（24~87歲），其中59名患者為透明細胞癌，43名患者為男性。Motzer醫生試驗的主要評價指標是總有效率（根據RECIST實體瘤療效評價標準判定療效）。SU11248給藥方法：每天1次口服50mg，連續4周，然後停藥2周。持續治療直至疾病發生進展或因毒副作用不能耐受為止，中位治療時間為9個月（<1個月～16個月）。

結果顯示，有21名患者（33%）獲得部分緩解，23名患者（37%）病情穩定超過3個月，19名患者在治療中出現病情快速進展。中位至疾病進展時間（TTP）為8.3個月，95%可信區間為6.6~10.8個月。中位隨訪時間為10.5個月，43名患者仍然存活，預計1年存活率為65%。與以往Memorial Sloan-Kettering癌症中心Ⅱ期臨牀試驗中的歷史對照組相比，該藥所取得的療效更好：前者的中位TTP為2.9個月，而本次試驗為8.3個月。Motzer認為這是近20年來對腎癌第一個真正有效的藥物。需要減少用藥劑量的有21名患者（33%），主要由於非胰腺炎所致的澱粉酶和脂肪酶升高，也有因乏力而減量者。常見的副作用為乏力、腹瀉、消化不良和噁心。有5名患者發生皮炎，這種情況在其他靶向藥物的治療過程中也曾出現過。

同樣在2004年ASCO年會上，維也納大學附屬醫院的Johannes Drach教授報道了用Rituximab和Thalidomide同時阻斷CD20和VEGF在化療後復發的套細胞淋巴瘤中取得了突出的療效[9]。16名入組的病人均是CHOP（環磷酰胺、阿黴素、長春新鹼、強的松）化療失敗而復發者，他們接受了Rituximab 375mg/m²；第1、8、15、22天靜脈給藥；Thalidomide,200mg每日口服，開始於第一天，逐漸增量，第15天達400mg，並長期維持，直到疾病進展或不能耐受毒副作用為止。16名病人中有13名有效，有效率為81%，其中完全緩解者5名（31%），1名穩定，2名進展。中位TTP為20個月。這一結果鼓舞研究人員在套細胞淋巴瘤中開展Rituximab-CHOP+Thalidomide的一線治療。

在2005年7月的國際肺癌大會（WCLC）上，Ranson M 報道了另一能同時阻斷EGFR 和VEGF多靶點藥物ZD6474 在二、三線治療ⅢB和Ⅳ期NSCLC的Ⅱ期隨機研究中與Gefinitib（易瑞沙）對比有統計學上明顯差別的TTP的延長，而這只是試驗設計中前半段的階段性小結的結果，後半段兩藥交叉後又會是如何是大家都翹目以待的。Heymach JV報道了ZD6474與多西紫杉醇聯合在二線治療ⅢB和Ⅳ期NSCLC中有協同作用，與單藥多西紫杉醇對比無進展生存期（PFS）為18.7周∶12周（HR=0.635），也就是説多西紫衫醇加用ZD6474後可以延長57%的PFS。這些初步的資料均表明ZD6474是一個很有前途的靶向藥物，正在積極地進行Ⅲ期研究。

進入21世紀以來，腫瘤的靶向治療已取得了長足的進步，使過去很多不能治療的疾病得到了有效的控制。如，由於對HER-2表達的深入認識和相應藥物赫賽汀（Herceptin）的使用，使約四分之一的頑固乳腺癌病人得到挽救和生命延長。又如，由於對胃腸間質肉瘤（GIST）支配性基因C-Kit的認識和相應靶向藥物伊馬替尼的應用，使這一放化療高度抗拒的腫瘤獲得60%的緩解率和80%的臨牀受益率。這些都是腫瘤治療中劃時代的進步。但是，我們仍然有很多東西不甚瞭解。如同樣是EGFR阻斷劑的單克隆抗體Cetuximab和小分子化合物Gefitinib和Tarceva在與化療藥物聯合使用時表現出完全不一樣的結果。前者在結腸癌和頭頸部腫瘤中與化療藥表現出協同作用，甚至能逆轉化療的耐藥；而後者在晚期非小細胞肺癌的治療中完全不能增加當前最好的化療藥物（如GC和TCb）的療效，國際上四個大型Ⅲ期隨機臨牀研究均以失望結果而告終。而同樣是小分子化合物的ZD6474與多西紫衫醇聯合在二線治療晚期NSCLC中就具有協同作用。

又如，同樣是奎納唑啉類小分子化合物的EGFR阻斷劑Gefinitib和Tarceva在治療同一種病，即晚期非小細胞肺癌中也有完全不同的表現。剛剛結束的0709 ISEL研究對1692名病人的總結，未看到Gefinitib與安慰劑組在中位生存和一年生存率上的差別，而同時期的BR21研究卻肯定了Tarceva的療效。

對於同一種藥在治療同一種病，如Gefinitib（易瑞沙） 在非小細胞肺癌的ISEL研究中，對東方人和西方人的療效就完全不同。對於女性和男性、吸煙與非吸煙者，腺癌和非腺癌的療效也有所不同。根據EAP研究資料統計，截止到2004年12月的91例晚（Ⅳ）期患者隨訪結果，作為三線和二線治療的有效率為26.4%，穩定率為27.5%，加在一起的臨牀受益率為53.9%。與中國的臨牀註冊研究和日本學者的研究結果大致相同。經隨訪12個月的54例病人，中位生存期為11.7個月，1年存活率為48%。這都是國際上少有的效果，中國其他單位的研究也證實了易瑞沙可能對人有獨特的療效。此外，對EGFR有突變的NSCLC，無論是Gefinitib還是Tarceva都有較好的療效，也表現出與化療有相加或協同作用。為什麼有這樣的差別還需進一步做深入的分子生物學等方面的研究。

分子靶向治療的藥物也有一定的毒副作用。常見的分子靶向治療藥物的不良反應如下：

⒈易瑞沙：腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚乾燥和痤瘡等；

⒉特羅凱：腹瀉、皮疹、肝毒性等；

⒊格列衞：下肢水腫、皮疹、消化不良；

⒋索拉非尼：手足綜合徵、疲乏、腹瀉、皮疹、高血壓、脱髮等；

⒌美羅華：發熱、寒戰、噁心、頭疼、乏力等；

⒍西妥昔單抗：皮疹、疲倦、腹瀉、噁心、肺毒性、發熱等；

⒎貝伐單抗：胃腸道穿孔、出血、高血壓、腎病綜合徵、充血性心衰等；

⒏恩度：心臟毒性、腹瀉、肝功能異常、皮疹等。

進入二十一世紀後的抗腫瘤藥物研發戰略是在繼續深入發展細胞毒性藥物的基礎上同時逐漸引入分子靶向性藥物的開發。迄今為止，很多靶向藥物已經在臨牀起了極其重要甚至是奇蹟般的作用。有些已經按照循證醫學的原則進入了國際腫瘤學界公認的標準治療方案和規範。更多、更有希望的藥物也在快馬加鞭地研製和早期臨牀試驗中。希望不久的將來，隨着對人類基因組學中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入瞭解並結合高新技術如高通量藥物篩選等手段的有效運用，腫瘤的治療必將跨入一個全新的時代。