藥物靶點

藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。現代新藥研究與開發的關鍵首先是尋找、確定和製備藥物篩選靶—分子藥靶。藥物靶點是指藥物在體內的作用結合位點，包括基因位點、受體、酶、離子通道、核酸等生物大分子。選擇確定新穎的有效藥靶是新藥開發的首要任務。迄今已發現作為治療藥物靶點的總數約500個，其中受體尤其是G-蛋白偶聯的受體（GPCR）靶點佔絕大多數，另還有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點。合理化藥物設計（rational drug design）可以依據生命科學研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶位，或其內源性配體以及天然底物的化學結構特徵來設計藥物分子，以發現選擇性作用於靶點的新藥。

酶是由機體細胞產生的具有催化活性和高度專一性的特殊蛋白質。由於酶參與一些疾病發病過程，在酶催化下產生一些病理反應介質或調控因子，因此酶成為一類重要的藥物作用靶點。藥物以酶為作用靶點，對酶產生抑制、誘導、激活或復活作用。此類藥物多為酶抑制劑，全球銷量排名前20位的藥物，有50%是酶抑制劑。例如奧美拉唑通過抑制胃黏膜的H﹢-K﹢ATP酶，抑制胃酸分泌；喹諾酮類抑制DNA迴旋酶，影響DNA合成而發揮殺菌作用；卡託普利抑制血管緊張素Ⅰ轉換酶；西咪替丁抑制肝藥酶。苯巴比妥誘導肝藥酶；解磷定使被有機磷酸酯類所抑制的膽鹼酯酶復活等。

有些藥物本身就是酶，例如胃蛋白酶、胰蛋白酶。也有一些藥物是酶的底物，需經轉化後發揮作用。例如左旋多巴通過血腦屏障後，在紋狀體中被多巴脱羧酶所代謝，代謝產物多巴胺發揮補充中樞遞質的作用。磺胺類通過與對氨苯甲酸競爭二氫葉酸合成酶，妨礙二氫葉酸的合成，抑制細菌體內葉酸的代謝而干擾核酸的合成。 ^[1] 

現代遺傳學家認為，基因是DNA分子上具有遺傳效應的特定核苷酸序列的總稱，是具有遺傳效應的DNA片段。近年來，隨着基因研究的深入，人類基因組計劃的實施，某些疾病的相關基因陸續被找到。基因治療是指通過基因轉移方式將正常基因或其他有功能的基因導入體內，並使之表達以獲得療效。

1990年人類歷史上首次成功地進行了腺苷脱氨酶缺陷患兒人體基因治療試驗，掀起了人類醫學上的一次革命。迄今，全世界已經批准了近600個基因治療臨牀試驗。如囊性纖維化是常染色體隱性遺傳病，其基因定位在7q22.3—q23.1。患者受損細胞的氯離子轉運異常，以肺部受累為多見。臨牀試驗方案一般採用腺病毒和陽離子脂質體為載體，將編碼CF跨膜導電調節因子基因導入患者呼吸道上皮細胞，治療後基因轉移部位的氯離子轉運缺陷可獲得糾正。

與基因治療不同，基因工程藥物是指應用基因工程技術生產的藥品，這類藥物是將目的基因與載體分子組成重組DNA分子後轉移到新的宿主細胞系統，並使目的基因在新的宿主細胞系統內進行表達，然後對基因表達產物進行分離、純化和鑑定，大規模生產目的基因的表達產物。已應用的產品有人胰島素、人生長素、干擾素類、組織纖溶酶原激活劑、重組鏈激酶、白介素類、促紅細胞生成素等。

核酸藥物是指在核酸水平上發揮作用的藥物。干擾或阻斷細菌、病毒和腫瘤細胞的核酸合成，就能有效的殺滅或抑制細菌、病毒和腫瘤細胞。以核酸為作用靶點的藥物主要包括一些抗生素，如利福平、利福定和利福噴丁等利福黴素類抗生素，作用機制是影響RNA的合成；抗病毒藥阿苷洛韋、阿糖腺苷等，作用機制是干擾DNA的合成；喹諾酮類抗菌藥如環丙沙星、氧氟沙星等，作用機制是阻斷DNA合成；抗腫瘤藥物如環磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂黴素等，作用機制是破壞DNA的結構和功能等。

離子通道由肽鏈經多次往還跨膜形成的亞基組成。主要的離子通道有Ca2﹢、K﹢、Na﹢及Cl﹣通道，調節細胞膜內外無機離子的分佈，這些通道目前均已被克隆。通道的開放或關閉影響細胞內外無機離子的轉運，能迅速改變細胞功能，引起神經興奮、心血管收縮或腺體分泌。有些藥物通過激活受體調控離子通道，例如激活N膽鹼受體可引起Na﹢通道開放，激活GABA受體可引起Cl﹣通道開放，激活α腎上腺素受體可引起Ca2﹢通道開放等。有些離子通道就是藥物的直接作用靶點，藥物通過改變離子通道的構象使通道開放或關閉。例如阿米洛利阻斷腎小管Na﹢通道，硝苯地平阻斷Ca2﹢通道，吡那地爾激活血管平滑肌K﹢通道等。 ^[1] 

正常免疫應答反應在抗感染、抗腫瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意義。影響免疫功能的藥物是通過影響免疫反應的一個或多個環節而發揮免疫抑制或免疫增強作用。某些藥物本身就是免疫系統中的抗體（如丙種球蛋白）或抗原（疫苗）。免疫抑制藥如環孢素，可用於器官移植和治療其他藥物無效的難治性自身免疫性疾病。免疫增強藥多作為輔助治療藥物，用於免疫缺陷疾病，如艾滋病、慢性感染及惡性腫瘤等。 ^[1] 

轉運體是存在於細胞膜上的蛋白質成分，能促進內源性遞質或代謝產物的轉運過程。轉運體是細胞內外物質轉運的分子基礎，包括離子轉運體、神經遞質轉運體、營養物質轉運體以及外來物質轉運體。有些藥物可通過對某種轉運體的抑制作用而產生效應，例如丙磺舒競爭性抑制腎小管對弱酸性代謝物的主動轉運，抑制原尿中尿酸再吸收，用於痛風的防治。再如利尿藥呋塞米及氫氯噻嗪抑制腎小管對Na﹢、K﹢、及Cl-‐再吸收而發揮利尿作用，可卡因及三環抗抑鬱藥抑制交感神經末梢對去甲腎上腺素攝取引起的擬交感作用，都是通過作用於轉運體產生效應。

藥物轉運是機體對藥物處置的重要環節。藥物轉運體本質上屬於外來物質轉運體，是機體內物質轉運系統的組成部分。藥物轉運體在藥物吸收、分佈、代謝、排泄等體內過程中起非常重要的作用，是影響藥物效應以及產生藥物相互作用的重要因素。根據藥物的轉運方式，藥物轉運體分為外排和攝取性兩種。前者包括以多藥耐藥基因為代表的ABC轉運體；後者主要包括以有機陰離子轉運多肽1B1為代表的有機陰離子轉運蛋白。近年來，對藥物轉運體的瞭解逐步深入，成為藥理學研究中不可忽視的一個組成部分。 ^[1]