可卡因

古柯是一種生長在南美洲安第斯山脈的熱帶山地常綠灌木，外形很像茶花，一般高1-4m不等。早在16世紀，西班牙探險家們便注意到南美土人通過咀嚼含古柯植物葉子的製品來提神，他們用扇貝或牡蠣的殼焚燒、研碎後的粉末狀殘渣與古柯葉子混合製成，製成小球狀，晾乾後咀嚼。甚至有筆記表示嚼這種小球可以讓他們感覺不到飢餓和乾渴，因此有“聖草”之稱。可能是因為在農業不發達時期，沒有足夠的食物供當地人食用，而古柯葉含有的豐富的植物鹼和很多維生素和其他營養成分。在長途奔走或者狩獵的時候，咀嚼古柯葉會使得樹葉中的生物鹼直接作用於人的中樞神經，對神經產生一定的麻醉作用，從而減輕人的口渴、飢餓、疲勞等感覺。甚至直到二十一世紀，用古柯葉泡製的古柯茶類飲料和小吃仍然是南美很多地方的重要飲食搭配，以至於玻利維亞總統莫拉萊斯都正式要求聯合國廢除全面禁止古柯葉種植，同時禁止咀嚼古柯葉的禁令，他明確表示，“咀嚼古柯葉是安第斯土著居民流傳已久、有着千年歷史的習慣，不能也不應該被禁止”。 ^[1] 

十三世紀，秘魯的印加帝國將古柯樹奉為神樹，認為此樹是神明所賜，並且在祭祀典禮中焚燒古柯樹的葉子來祭奠太陽神。西班牙人征服秘魯以後，古柯進入流通領域，被商品化。

1750年，法國的植物學家尤蘇伊將第一批古柯樹的樣品運送到歐洲。玻利維亞拉巴斯在1781年爆發土著起義，守城的士兵在軍糧不足的情況下靠着古柯葉撐了一段時間，這讓歐洲的很多人瞭解到古柯葉的效果。有傳教士因此提議用古柯葉來解決歐洲的饑荒，也有學者建議讓船員多食用古柯葉，不僅能增強船員的體力，同時又能讓古柯葉取代酒精，解決船員酗酒的問題。 ^[2] 

1855年，德國化學家弗里德里希（G. Friedrich）首次從古柯葉中提取出麻藥成分，並命名為Erythroxylon。1859年，奧地利化學家紐曼（Albert Neiman）又精製出更高純度的物質，命名為可卡因（Cocaine）。 ^[3] 

1880年，有“現代外科學之父”之稱的霍爾斯特德（William Steward Halsted）將可卡因製成局部麻醉劑。1884年，奧地利著名心理學家西格蒙德·弗洛伊德（Sigmand Frend）首先推薦用可卡因作局部麻醉劑、性慾刺激劑、抗抑鬱劑，並在其後很長時間裏用於治療幻想症，他將其稱之為“富有魔力的物質”。這些結果得到學術界的廣泛認可，《波士頓醫學雜誌》報道 “適量使用古柯不僅有益健康而且大有裨益”。《治療學學報》報道“無論有沒有鴉片癮，人們都感到想要嘗試一下古柯。情緒低落時用上點無害的藥物是必不可少的。”美國神經學協會宣稱“一個抑鬱寡歡，沉默寡言的病人，揹負最深沉的哀痛或是悲傷的人”在可卡因的作用下也會停止抽泣，高興起來。 ^[4] 

另外，由於可卡因可令鼻腔發乾，人們認為它在治療哮喘類疾病引起的鼻竇不適方面有特殊的用途。許多這樣的藥劑都製成了鼻煙狀。第一家從事可卡因商業生產為德國達姆斯丹的默克公司經營，其產量由1879年的50克提升到了1885年的30kg。據統計，當時的美國市場上含可卡因藥劑高達5萬種以上，著名的馬丁尼酒（Martini）據稱每盎斯便含有11%的酒精以及6.5mg的古柯鹼。

1886年，隨着美國部分地區頒佈禁酒令，部分商人把可卡因調製為不含酒精的飲料，比如把古柯提出物與非洲可拉核液（Cola）混合。具興奮作用，起初作為藥物出售，後改製為無酒精飲料（有人認為可卡因和著名飲料可口可樂具有某種淵源，此説法無足夠的證據證實，但至少1886年問世的可口可樂仍還有微量可卡因，1906年排除此配方）。

1914年，以美國國會批准哈里遜（Harrison Narcotic）法案為標誌，大部分國家在法律上禁止可卡因的出售和使用。可是流行音樂人Bohemians等在20世紀60年代初開展所謂“反文化”運動，使可卡因的應用又在美國氾濫起來，併成為當時青年人的時髦。 ^[5] 

20世紀70年代末期出現了鹽酸可卡因，首先在法國市場上非法出售。可服食也可溶於水作靜脈注射。如與海洛因混合作靜脈注射稱為“快球”，因在高温中易迅速被破壞，故不能鼻吸用。 ^[6] 

1980年，美國發明瞭易昇華的可卡因鹼克勒克。將可卡因生物鹼中乙醚蒸發掉而形成結晶，極純，為可卡因的精製品，加熱時會發出特殊的響聲，故定名為crack（音譯為克拉克或克勒克，意即爆裂聲）。市場售品名仍稱可卡因遊離鹼或可卡因自由鹼，服用時通過加熱蒸發經鼻吸迅速進入肺部表面，經氣體交換進入血循環，並刺激腦部，又在大循環內稀釋。血值與靜脈注射相等。由於使用方便，給藥途徑較嚼食或經口鼻攝入鹽酸可卡因作用都迅速，更容易成癮，可卡因的危害度急劇增加。

20世紀80年代，可卡因較為獨特的消除疲勞功能隨着功能飲料的興起又有所被重視，但副作用仍然不低。如原產泰國的紅牛自1995年12月將功能飲料的概念引進中國以來，主打“抗疲勞”功效，一直被認為是功能飲料中的領軍人物，曾佔到中國功能飲料70%以上的市場份額。但2004年，瑞典有3名年輕人的死亡被認為與“紅牛”有關。其中2人喝了摻酒的“紅牛”後死亡，另一人在繁重工作後，連續喝了數罐“紅牛”，導致腎衰竭死亡。由此導致美國、英國、澳大利亞和新西蘭等國家要求功能性飲料必須標註每日最大攝入量，並寫明不適宜高血壓、心臟病患者飲用，兒童、孕婦、哺乳期婦女及對咖啡因過敏的人禁飲。

2006年，中國國家質檢總局發佈公告：泰國產“紅牛”飲料即日起不得向中國進口。2009年，奧地利進口的“紅牛能量飲料”被台灣衞生部門驗出含有微量一級毒品可卡因（每公升含0.03μg）。緊接着，香港也檢測出有三款紅牛飲料含有可卡因，這三款飲料為“紅牛可樂”、“紅牛無糖配方”及“紅牛能量飲料”，每公升可卡因含量介乎0.1至0.3μg，較台灣驗出的高10倍。

市售的可卡因多數是從古柯葉中直接提取的，一般都不純。主要含有苯甲酰甲基芽子鹼、芽子鹼（ecgonine）、苯甲酰芽子鹼（benzoylecgonine，BZE）、肉桂酰可卡因、N-甲醛可卡因、6-羥基可卡因、3,4,5-三甲氧基肉桂酰可卡因和3,4,5-三甲氧基卓可卡因等。可卡因酯鍵不穩定，在鹼性、強酸或水溶液中煮沸可迅速水解斷裂酯基。主要代謝產物為苯甲酰芽子鹼（大約為總量的29%-54%）、芽子鹼甲醋（ecgonine methyl ester，EME，約佔26%~60%），此外還有去甲可卡因（norcocaine）、乙基苯酞愛康寧（cocaethylene）、間羥基可卡因、對羥基可卡因、3-羥基-4-甲氧基可卡因、4-羥基-3-甲氧基可卡因。 ^[7-10] 

純品可卡因的化學名稱是8-甲基-3-(苯甲酰氧基)-8-氮雜雙環[3,2,1]辛烷-2-甲酸甲酯。分子式C₁₇H₂₁NO₄，分子量303。純品為白色結晶，無氣味，味略苦而麻，不溶於水（1：600），易溶於氯仿（1：0.7）、乙醚（1：3）、乙醇（1：7）等有機溶劑，溶於丙酮、苯、乙酸乙酯、二硫化羰、石油醚等有機溶劑；在乙醇中呈現單斜片狀結晶。熔點98°（90°以上即可緩慢揮發），比旋光度-16°（C=4，氯仿）。其鹽酸鹽為白色結晶或結晶性粉末，極易溶於水，可溶於乙醇和氯仿，但不溶於乙醚。可卡因的主要代謝產物有苯甲酰芽子鹼和芽子鹼甲酯，還可進一步水解生成芽子鹼（又名愛岡寧）。 ^[11] 

普魯卡因（pmcaine），又名奴夫卡因（novocain），化學名為對氨基苯甲酸-3-二乙胺基乙酯，為白色細微針狀結晶或結晶性粉末，無臭、味微苦而麻。熔點153～157℃。易溶於水（1：1），溶於醇（1：15），微溶於氯仿，幾乎不溶於醚。2%溶液pH為5.0-6.5。對光敏感，應避光保存。

利多卡因（lidocaine），為白色結晶性粉末，有特臭。在空氣中穩定，熔點65～69℃。幾乎不溶於水，易溶於乙醇、氯仿和乙醚。因化學結構中的位阻效應，所以不易水解，對酸、鹼均較穩定。該品鹽酸鹽又稱又名塞羅卡因（xylocaine），為無色結晶性粉末，無臭、有苦麻味。熔點76～79℃。極易溶於水（1：1）和乙醇（1：15），可溶於氯仿（1：40），不溶於乙醚。 ^[12] 

常見的可卡因類及製劑包括：（1）古柯葉（古柯灌木的葉子，是提煉可卡因的原料，也是南美地區含微量可卡因飲品食品來源），南美地區千年歷史已經證明咀嚼古柯葉不會上癮，因為葉子中可卡因含量極低，按秘魯庫斯科的風俗折算每天攝入量不超過0.5mg；（2）可卡膏（稱為basulea，一種灰白、奶白或米色的粉狀物，顆粒較粗，為潮濕的團塊狀，有特殊氣味；其實就是可卡因的粗型浸膏，含有烴的剩遺物和化學產物，有一定的成癮危險）；（3）可卡因（大部分可卡因樣品為純白到灰白色粉末，極少潮濕，有特殊氣味）。國際上走私的可卡因純度一般為80%～90%。在發達國家走私販運過程中，一般都摻雜稀釋兩三倍，使其重量增加。還要摻入人工合成的麻醉劑，如利多卡因，普魯卡因或苯唑卡因。也有的摻入碳氫化物，如甘露醇，乳糖或葡萄糖，純度一般在30%左右。經過純化處理即可製成快球、克勒克等成品。（4）可卡因飲料，這是早年可卡因服用的最主要方式，後來隨着各國禁令的發佈而逐漸消失，由於能量飲料的出現有重新抬頭之勢，其所含主要成分是微量的鹽酸可卡因。 ^[13-15] 

可卡因的檢測方法主要有高效液相色譜法（HPLC）、液相色譜-質譜聯用法（LC-MS）、氣相色譜-質譜聯用法（GC-MS）、溶劑微萃取-在線反萃取-場放大進樣-毛細管電泳-紫外檢測法（SME-OLBE-FASI-CE-UV）和直接實時電離飛行時間質譜法（DART-TOF-MS）等，其中尿液中可卡因及其代謝物的檢測主要是用GC-MS。 ^[16] 

化學顯色法，薄層層析檢測法（TLC）操作簡單、方便，但樣品用量大，檢測靈敏度和精密度均不高。儀器分析方法具有極高的靈敏度和精密度,但需要昂貴的儀器、設備和經過專門培訓的技術人員，不能實現現場即時檢測。 ^[17] 

免疫檢測法（mimunoassay）具有操作簡便、高效、靈敏、特異、適合大規模檢測等優點，但要採用這種，必須獲得具有抗原活性的可卡因全抗原。通常分子量低於1000的物質不具有免疫原性，進入機體不能產生抗體，必須與載體蛋白偶聯形成全抗原，方能具有免疫原性。載體蛋白中含有的活性基團主要有羧基、氨基、羥基、巰基等，依此在可卡因分子結構中引入羧基，使其與蛋白質中的氨基反應形成結合物。 ^[18] 

高效液相色譜法，高效液相色譜的原理與氣相色譜相對，可對熱不穩定、不易揮發、具有大分子量的各種毒品進行分離檢測，常用的檢測器有紫外檢測器、二極管陣列檢測器、熒光檢測器等。色譜/質譜聯用分析法，使用GC/MS或者HPLC/MS進行毒物和藥物的鑑定巳經成為國際上公認的標準方法，也是向法庭提供鑑定結果的必要條件。 ^[19] 

檢測的生物檢材種類有多種，血液和尿樣是最常用的生物檢材。尿樣的優點在於中毒品原體和代謝物濃度較高，缺點是採集尿樣要防止被水稀釋、替換和摻假；而血樣中毒品的成分相對穩定，萃取率高，但採集血樣要避免污染。這兩種方法均適用檢測較近時間的服毒行為，若需檢測是否有毒品濫用史，毛髮則是較為理想的生物檢材。但毛髮中毒品的含量大大低於其它生物檢材，常規分析方法難於檢測，很長時間裏被認為缺乏實用價值。後來隨着實驗技術的進步，毛髮中毒品的分析成為法庭科學和臨牀分析的研究熱點。與傳統的生物檢材相比，毛髮樣品具有采樣容易、文明、不易摻假、檢材穩定、易於保存、攜帶方便、檢測期限長等優點。此外，唾液、汗液、牙齒、皮膚、指甲及其它組織器官如肝等均可用於可卡因及其代謝物的常規檢測。不同的生物檢材可提供不同的信息，檢材的選擇取決於它是否易於採集及分析目的等多種因素。 ^[20-24] 

生物檢材收集後，要經過預處理才可進行目標組分的提取和檢測。血樣通過離心，取上層清液即可用於提取和檢測；尿樣則需通過酸解、酶解，遊離出原形物或代謝產物；毛髮的預處理較繁鎖，需要清洗毛髮表面的污染和附着物質，再選用合適的酸、鹼、醇和酶水解。在建立免疫檢測方法如膠體金及ELISA檢測方法時，一般使用的蛋白載體蛋白有BSA，卵清白蛋白（OVA）與人血清蛋白（HAS）等，最常用的是BSA。原因是它的物理化學性質穩定，不易變性，且在不同的pH值和不同離子強度下都能保持較大的溶解度;具有較大量的反應基團，如氨基、羧基等，在有機溶劑狀態下（吡啶、二甲基甲酰胺）可以和半抗原偶聯。 ^[25-27] 

可卡因濫用方式包括鼻吸/噴鼻，燃吸，注射幾種。這些毒素進入人體後的作用程度與其進入的方式有很大關係。 ^[28-29] 

可卡因不管經過何種途徑進入體內，都能夠很快地被吸收，區別只是時間的長短和效用的強弱。其代謝主要通過肝組織及血漿中實現，可卡因在體內己有用量的1%以原形由尿中排出，用量的25%-40%轉為苯甲酰愛岡寧由尿中排出，18%-20%變成愛岡寧甲酯，2%-3%變為愛岡寧，也由尿中排出。 ^[30] 

可卡因濫用造成急性中毒表現為極度激動、不安、精神異常、視物不清、四肢震顫，嚴重者可誘發心律紊亂、全身抽搐、呼吸衰竭而致死。吸食者往往表現出焦慮、倦怠和極度興奮等症狀，酷似妄想精神分裂症。由於可卡因對中樞神經系統有高度毒性，可刺激大腦皮層，產生視、聽、觸等幻覺，導致他們的觸覺致幻尤為強烈，彷彿皮膚上總是有昆蟲附着，以致發生自殘行為，常常還有心理恐怖，總懷疑被人監視、跟蹤。 ^[31-33] 

對於長期小劑量濫用所致的慢性中毒，一般僅影響個體的進食與睡眠，產生易激惹、注意力渙散等輕微異常，主要是心理依賴性反應，生理依賴很輕。而無論急性或慢性中毒都可能導致嚴重的神經、精神損傷，並出現神經系統併發症，包括缺血性中風、蛛網膜下腔出血和腦出血、頭痛、暈厥、癲癇發作和死亡。 ^[34-35] 

主要是去除毒物，尤其是用藥後不久。如果是吸入，則應將藥物從鼻孔移開，在使用活性炭後給予洗胃，如果肝腎功能正常，給予酸性利尿劑（氯化銨），但是有導致腎功能衰竭的危險。另外，需要有效地控制興奮，可以減少患者的其他合併症狀，如高血壓、心動過速。可用冰搽全身或涼的毛毯蓋身，並給予苯二氮類藥物以鎮定。驚厥的患者應緩慢給予5-10mg地西泮，每5min重複給予，至到總量達到30mg，但抗精神病藥物可能會使高熱嚴重，延長驚厥持續時間，最好僅用於治療僅有精神症狀者。 ^[36] 

急性可卡因中毒的主要致死因素是呼吸中樞的高度抑制而致的呼吸衰竭。鹽酸納洛酮對麻醉鎮痛劑引起的呼吸抑制有特異的拮抗作用。採用30min給藥1次的方法，使納洛酮在血漿中維持一個高濃度的水平，患者的神志、呼吸等儘快得到恢復。同時，儘早、足量的使用特異性拮抗劑納洛酮,維持患者的血壓、呼吸等生命體徵。 ^[37] 

藥物成癮（drug dependence）也稱藥癮（drug addiction），是藥物與機體相互作用所產生的一種特殊的心理狀態，也包括生理狀態。研究發現，軀體依賴和精神依賴同樣都有其生理學基礎。在使用可卡因等藥物後，相應腦區的結構和功能都會發生變化。因此，一定程度上可以認為藥物依賴是一種慢性複發性腦部疾病。美國國家吸毒研究所通過對可卡因成癮的實驗鼠大腦進行研究後也發現，實驗鼠大腦前額葉皮質的某一區域神經元活動明顯偏弱。此前已經發現人腦中的相應區域與行為控制能力有關，該區域受損或有缺陷者更容易對可卡因上癮，戒除毒癮也更困難。實驗中，研究人員用光遺傳學技術對成癮實驗鼠中腦部的這一區域進行刺激，發現這些實驗鼠尋求可卡因的行為有所減少。相反，如果抑制該區域神經元的活動，實驗鼠則表現出毒癮增強的跡象。

可卡因等成癮藥物的特點在於對於神經系統既有獎賞效應又有強化效應。神經系統的獎賞是一種大腦視之為內在的、有時也是必須獲得的正性刺激，而強化可認為是促使相關行為重複發生的刺激。正性強化的神經基礎是眾多相互聯繫的前腦結構，通常稱之為腦的獎賞通路（reward pathway）。 獎賞通路包括伏核（nucleus accumbens，NAc），基底前腦（basal forebrain）以及內側前額皮質（medial prefrontal cortex）等，這些結構接受中腦腹側被蓋區（ventral tegmentalarea，VTA）的多巴胺（DA）能傳入神經纖維。激活中腦邊緣系統多巴胺系統是可卡因成癮性的神經生物學基礎。實驗表明，在可卡因的作用下，VTA中多巴胺神經元的放電活動增強，從而導致NAc及其他一些神經核的多巴胺釋放增強。 ^[38] 

可卡因對中樞神經系統的損傷與中腦邊緣系統多巴胺（dopamine， DA）通路有關。這個通路源於中腦腹側被蓋區投射至腹側紋狀體的伏隔核和邊緣系統的一部分，如中隔、杏仁複合體及梨狀皮質。而多巴胺轉運體（Dopamine transporter，DAT）是位於多巴胺神經元突觸前膜的一種膜蛋白，其主要功能是重攝取突觸間隙的DA，可卡因通過抑制突觸前膜上的DAT，限制DA與其受體的作用時間、程度、範圍。進而實現對精神和情緒活動的調控作用，即可卡因成癮的強化效應。 ^[39-40] 

在正常生理狀態下， DA和Na⁺與突觸前膜DAT上相應的位點結合，接着Cl-結合到自己的位點上，最後DAT把DA由突觸間隙轉運到胞內儲存起來。可卡因和Na⁺在DAT上的結合位點相同，當可卡因存在時，它與Na⁺競爭性結合同一位點，使得DAT無法與DA正常結合，導致DA在突觸間隙累積，使神經纖維持續性興奮，從而讓使用者產生快感。 ^[41-43] 

通過對DAT缺失小鼠的研究發現，可卡因無法對不表達DAT的小鼠產生成癮作用，表明DAT在可卡因的成癮中發揮重要作用。還有研究認為5-羥色胺（5-HT）轉運體、去甲腎上腺素轉運體，伏隔核處穀氨酸轉運的神經性適應、膽鹼能神經元所支配的尾核、海馬、腹側被蓋等腦區中乙酰膽鹼更新率的改變，以及某些酶活性的改變，如激酶、磷酸酶、磷脂酶A2 及PCCT（磷脂酰膽鹼合成的限速酶）等在可卡因成癮中也有一定作用。用5-HT/DA 拮抗劑氯氮平和 5-HT受體拮抗劑均可減弱可卡因的自身給藥和可卡因誘導的動物精神運動性刺激行為以及可卡因獎賞效應。但DAT在其中占主導地位。 ^[44-47] 

研究發現，可卡因影響某些與NAc中基因表達有關的系統，比如伏核（nucleus accumbens， NAc）是腦中獎賞迴路中的一個關鍵性中心，已知可卡因成癮會造成該環路中基因表達的持久性變化，而這些變化可能是可卡因成癮的某些行為效應的基礎。已知反覆的可卡因作用導致齧齒類動物NAc內基因表達和神經元形態的持久變化，可卡因直接誘導NAc染色質酶的修飾，導致組蛋白乙酰化作用和磷酸化作用的改變。而在NAc中，基因特異性啓動子經可卡因的反覆作用後，抑制H3K9（Histone H3 lysine 9）和H3K27（Histone H3 lysine 27）甲基化。在小鼠，通過分析控制H3K9或H3K27甲基化的賴氨酸甲基轉移酶（KMTs）和脱甲基酶（KDMs），發現僅有兩個酶G9a和G9a相似蛋白（GLP）在反覆的可卡因作用24 h後表達下調。由於G9a和GLP顯著催化H3K9的二甲基化，所以G9a和GLP的表達下調與觀察到的常染色質二甲基化的H3K9整體水平減少是相符的，但異染色質H3K27甲基化作用的整體水平仍不變。 ^[48-50] 

研究發現，G9a的超表達可以阻斷反覆的可卡因誘導的基因增強表達。而應用一個獨立的Δfos B（一種早期快反應基因fos B的高穩定結合產物）超表達系統，在野生型小鼠的雙側NAc內超表達Δfos B，也減少二甲基化的H3K9和G9a的表達水平。在反覆的可卡因作用下，對G9a和二甲基化的H3K9的抑制促進了對可卡因的嗜好，部分原因是通過調節神經元樹突可塑性異常的基因轉錄活化，且NAc中G9a表達的下調還可以增加神經元樹突棘的密度。 ^[51-52] 

可卡因對消化系統、免疫系統、心血管系統和泌尿生殖系統都有損傷作用，比如作為毒性作用靶器官之一的肝臟。作為一種劑量依賴性肝毒素，可卡因可導致肝細胞大量壞死，表現為血清中ALT、AST、膽紅素的升高，病理變化包括局部壞死、炎性浸潤、脂肪變性等等。 ^[53-55] 

近十幾年，隨着各國政府對可卡因打擊的增強，以及為了增加體積、降低成本，除了傳統的糖類、澱粉外，製毒者開始在可卡因內摻雜多種能與之產生協同作用的摻雜劑，如左旋咪唑（leamisole）、阿托品（atropine）等。這些摻雜劑不僅會提高濫用者對可卡因的依賴程度，並且帶來了很多新的問題，如摻雜左旋咪唑的可卡因會引起粒性白血球缺乏症、血管壞死，而服用摻雜阿托品的可卡因則可能出現服用抗膽鹼藥物的症狀。

星形神經膠質細胞在神經調節與保護pH維持、生長中軸索引導控制、自穩態維持和血腦屏障維持方面起重要作用。神經膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是星形膠質細胞的特異性標記物，用共焦顯微鏡觀察小鼠齒狀回星形神經膠質細胞對可卡因的反應發現：GFAP表達在一次可卡因注射後呈兩倍增強，連續7天后仍然顯著增高，但14天后未見顯著不同。形態學觀測顯示：在星形神經膠質細胞數量、大小和形態學方面出現明顯改變，這説明可卡因影響了小鼠齒狀回GFAP表達，導致星形細胞增殖率和細胞形態學發生明顯改變。 ^[56-57] 

錐體細胞是海馬結構中的主細胞，其結構的紊亂和發育不良將導致海馬功能異常。動物實驗證明：母代妊娠中晚期接觸可卡因（10mg·kg^-1，9天），正常分娩後發現子鼠海馬錐體細胞發育延遲、結構紊亂，未遷移到正常位置；而海馬內神經膠質細胞也比對照組數量明顯減少。用可卡因處理孕兔後能使新生小兔腦組織中5-HTR活性降低，説明可卡因通過降低5-HTR活性間接阻止5-HT重吸收導致細胞外5-HT濃度升高；而5-HT並不直接參與DA神經元的損傷，其對DA釋放具有調節作用，5-HT濃度增高也導致DA濃度升高，然而DA再攝取被抑制，所以可卡因也可使DA神經元受損。進一步研究表明，星形膠質細胞不僅是神經元的支架細胞，而且是腦發育過程中必不可少的營養組織。因此，可卡因導致的神經膠質細胞數目減少可能是導致錐體細胞異常的原因之一。 ^[58-60] 

對可卡因濫用者核磁共振檢查顯示：大腦腹側正中前眶部、前扣帶回、前腹側腦島、顳上皮質中的灰質濃度減少。功能性神經成像顯示：慢性可卡因使用者額葉出現區域性腦血流不足和葡萄糖代謝水平低下。額面白質完整性檢測顯示：額面白質在大腦前後聯合（anteriorcommissure posteriorcommis-sure，AC-PC）水平上呈分級各向異性顯著下降，AC-PC水平下方5mm處也有降低趨勢。可卡因吸食者的上述大腦病理性改變，導致他們與正常人在決斷、行為控制、對環境刺激作出的情感反應方面出現差異。因此，可以把這些改變作為毒理學的特徵性觀察指標。 ^[61] 

可卡因可以增加腦血管意外的發生率。一般認為可卡因引起的中風發病率為0.02%～4.3%，通常在應用後6小時內發生，與服用者已有的中風危險因素有關；與服用的方式無關，但靜脈注射更容易引起出血性中風。引起出血性或缺血性中風的機理主要由於中樞和周圍交感神經興奮有關；另外可卡因對單胺類受體重吸收的抑制可引起血壓升高，心動過速，血管痙攣，其局麻作用可以干擾細胞內的電解質引起心律失常。在應用可卡因後猛烈的血壓升高是造成腦出血的重要原因；而腦缺血和梗塞往往是繼發於心臟功能障礙如房顫、心律失常等。 ^[62-63] 

可卡因可引起的癲癇發作。一般認為可卡因引起的癲癇發作年齡較輕（18～25歲之間），無性別差異，80%為全身性大發作，40%的人首次服用後發作，絕大部分人都合併其它藥物的應用，幾乎均在服用後的90min內發生。對腦影像學的檢查可以發現部分人有腦器質性病變的基礎。雖説可卡因引起的癲癇發作不多見，但引起的與可卡因有關的死亡率卻很高。一份有關36例可卡因引起的尸解報告中有13例（36%）是由於癲癇發作引起呼吸道堵塞而死亡的。引起癲癇發生的機制尚不清楚，推測由於可卡因抑制了中樞神經軸突間隙的多巴胺和去甲腎上腺素能神經遞質的重吸收，以及其本身具有的似交感神經樣作用，使中樞神經元膜去極化不穩定而引起的。這種效果被稱為“點燃”作用。“點燃”通常是指作用不足以引起驚厥的反覆、短暫的電刺激作用於易感腦區，特別是邊緣系統,導致自發性癲癇形成，包括EEG異常和進行性發展的驚厥表現。這個機制也可用來描述反覆使用同一劑量的可卡因對各種行為和電生理學表現的增敏作用。 ^[64-65] 

長期應用可卡因對角膜組織有明顯的毒性作用。在臨牀上已經發現手術中應用4%可卡因溶液時間過長，出現受體角膜長時間的水腫。另外，長期使用可卡因等表面麻醉劑可以引起角膜上皮的永久性缺損，角膜組織水腫及角膜內皮的 Na⁺- K⁺- ATPase 損害。 ^[66-67] 

可卡因的氧化作用是其肝毒性產生的重要機制。可卡因在肝細胞經酶催化下可生成毒性大的中間產物並引起氧化應激，其造成肝毒性的原因推測有兩種可能：一，去甲可卡因（norcocaine）擁有自由電子，從而引發自由基產生，造成氧化損傷；二，N-羥基去甲可卡因（N-dryoxyl norcocaine）和去甲可卡因硝基氧（norcocaine nitroxide）之間的相互轉化造成了大量的GSH（還原型谷胱甘肽）和NADPH的消耗，最終造成了肝細胞損傷。實驗也表明，氧化損傷是可卡因對小鼠肝臟的重要機制，主要表現為GSH/GSSG（GSSG）比值的降低和MDA（丙二醛）含量的升高。GSH作為組織中重要的非蛋白質巰基化合物，是一種強有力的自由基清除劑，當機體受到外源化合物攻擊時，GSH能夠發揮其抗氧化功能，保持細胞和膜結構的穩定性。GSH/GSSG的降低則反映出GSH的耗竭，細胞的抗氧化能力大大降低，易受到毒物造成的損傷。MDA是脂質過氧化的終產物，其含量可以反映脂質過氧化程度和細胞損傷的程度，MDA含量的升高提示脂質過氧化加重，提示氧化損傷的嚴重程度。在某些實驗中，可卡因組小鼠GSH/GSSG的比值明顯下降，且MDA的含量明顯升高，説明氧化損傷是可卡因造成肝損傷的重要機制。 ^[68-70] 

長期濫用可卡因所致最常見的死原因為心血管系統毒性。可卡因濫用的心血管毒性包括心肌缺血、心肌病、充血性心力衰竭、心律失常、乳頭肌斷裂、主動脈夾層、動脈瘤破裂、猝死、心內膜炎、腦梗死等。研究發現經鼻腔攝入常規可卡因鼻腔麻醉劑量的1 /2 或 2 /3 就可使冠脈直徑縮小，冠脈血流量明顯減少，收縮壓和舒張壓分別升高至少20mmHg和10mmHg，心率增加30次/min，對多數人來説不會誘發心肌缺血。但濫用可卡因可增加心肌氧耗，導致冠狀動脈擴張，冠狀動脈灌注壓下降13%~68%，隨後可產生持續的血管收縮，使心外膜冠狀動脈直徑減少5%~20%。另外，可卡因能抑制一氧化氮的生成，從而增加縮血管效應。吸入可卡因後數小時可發生延遲的或反覆的冠狀動脈收縮，這與可卡因的代謝產物去甲可卡因的作用有關。此外，有證據表明可卡因能夠增加血黏度，含血小板的小顆粒凝聚物（使用可卡因後40~80 min達高峯）的增加，促進血栓形成。 ^[71-73] 

長期濫用可卡因可導致動脈粥樣硬化迅速進展。有研究證實，給兔注射可卡因，其主動脈壁的蛋白質合成速率增加，類似早期動脈硬化的過程。對145例可卡因相關死亡者的屍檢發現，有46名死者有不同程度的動脈硬化。可卡因加速冠狀動脈硬化的機制尚不清楚。推測與可卡因引起動脈內皮細胞及平滑肌細胞的損傷有關。可卡因可導致內皮細胞屏障結構的損害，使得低密度脂蛋白的滲出增加，並且隨着內皮細胞的損傷或功能障礙的加重，血液中白細胞向血管壁趨化的黏附程度增高，同時激活血小板活性，刺激血管平滑肌細胞的增生和遊走，這些平滑肌細胞的表型發生轉變，由收縮型轉變為合成型，不僅可以結合攝取LDL、VLDL而成為肌源性泡沫細胞，而且能合成大量膠原蛋白、彈性蛋白和蛋白多糖等細胞外基質，促進硬化斑塊的形成。冠狀動脈平滑肌細胞對可卡因的反應是快速凋亡，損傷程度與濃度有關。 ^[74-75] 

可卡因引起的冠脈痙攣主要由α-腎上腺素能刺激介導，還有部分學者認為冠狀動脈痙攣與血管內皮功能障礙有關。長期應用可卡因改變了內皮細胞的完整性，內皮細胞功能受損，減少了內皮源舒張因子（EDRF）和前列環素的產生，使阻止血小板聚集作用喪失並使內皮的擴血管能力降低，同時，可卡因可直接增強血小板的聚集，並使5-羥色胺增多，引起血管強烈收縮，繼而導致閉塞性冠狀動脈痙攣。 ^[76] 

研究和屍檢均發現，慢性可卡因中毒可使心臟擴大，膠原纖維數量增加。心肌中心房利鈉素、β肌球蛋白、α肌動蛋白表達增加。可卡因導致心肌肥大的機制尚不清楚，可能與可卡因對心肌細胞的直接氧化作用有關。可卡因阻斷交感神經末梢的突觸前膜對去甲腎上腺素和多巴胺的再攝取，從而引起可以和突觸受體結合的循環單胺氧化酶濃度升高，使內源性去甲腎上腺素的作用得到增強。可卡因並且可直接引起腦釋放多巴胺，通過中樞神經系統引起腎上腺髓質釋放去甲腎上腺素和腎上腺素。肥大的心肌中血流不足，不僅因為有微血管病的原因，還由於新生血管的生成速度慢，不能和心肌的肥大相適應。另外，肥大的心肌利用氧的有效性比正常心臟要低。可卡因濫用者中心肌肥大的存在意味着心肌相對缺血，缺血破壞了心臟的正常復極化過程，導致興奮折返的異常，這種異常是致命性心律失常的主要原因。 ^[77-78] 

長期注射可卡因者，還會引起其它冠狀動脈疾病如自發性冠狀動脈夾層（spontaneous coronary arterydissection, SCAD）。這是一種比較罕見的心血管疾病，能夠引起急性心肌梗死（AMI）或心性猝死，已知的SCAD患者不過幾百例。這種病在可卡因濫用者身上出現原因尚不清楚，可能是因為吸食可卡因可致血漿腎上腺素和去甲腎上腺素水平增高，從而使血壓急速升高，可卡因引起的動脈壓力升高和血管收縮使冠狀動脈內皮承受的剪切力增大，可能導致冠狀動脈夾層和內膜撕裂。該夾層可阻斷流向重要臟器的血流，甚至可造成主動脈破裂。另一種可能機制是長期濫用可卡因促使動脈粥樣硬化發展，並加速血管壁的退形性變化或伴結締組織異常，這會使血管壁變得脆弱，容易發生內膜破裂和動脈夾層。 ^[79] 

可卡因的心血管毒性需要很長的時間才能出現。如果沒有遺傳性離子通道疾病或者本身沒有嚴重的心臟病, 可卡因相關的死亡通常不會在第一、二次使用就發生。

靜脈注射可卡因也是AIDS感染的重要途徑之一。有人發現可卡因能增強人類周圍血液中的單核細胞對HIV-1的複製或者降低免疫功能，造成機會性感染。具體機理尚不清楚。 ^[80] 

動物實驗證實，在可卡因下暴露28天后，大鼠體重、睾丸、附睾和陰莖重量減小；血清T（大鼠睾酮）水平降低，E2（雌二醇）升高在3周齡時就可發生，6周齡時則更為明顯，提示可卡因可損害各個年齡段大鼠生殖器官的生長和性腺功能，其中尤其青春發育期明顯。而對於人體，實驗也證明睾丸對可卡因有高度親和力，皮下注射放射性可卡因後鼠睾丸濃度超過肌肉、肝、心和血清，僅腦組織藥物濃度超過睾丸濃度。在慢性可卡因使用者中發生精子數目不正常、精子記數低、運動能力低的為多數。體外研究顯示，濃度高於670μg/L已經影響精子的運動或生存能力，高濃度更可減少精子運動以及減少子宮頸粘液穿透力。 ^[81-83] 

妊娠期女性使用可卡因後，除了對孕婦本身的損傷外，還能增加流產、早產、胎盤早剝、胎兒宮內發育遲緩的發生率，因為可卡因除了在母體代謝外，一部分通過胎盤屏障轉運到胎兒的血循環中，儘管胎盤屏障有快速清除可卡因的功能，但連續使用可卡因後，可卡因及其代謝產物仍然可進入胎兒血中。一般認為認為妊娠中後期使用可卡因，會使胎兒宮內發育遲緩，出生體重下降，身長及頭圍顯著下降。而胎盤在可卡因的刺激下，其本身合成蛋白質的能力下降，造成肽類激素的分泌不足，如生長激素等，導致胎兒宮內發育不良，以至於出生體重下降。另外，可卡因提高了母體和胎兒的血循環中的去甲腎上腺素的濃度，引起血管收縮，降低了子宮和胎盤的血流量，導致胎兒缺血性變化，引起發育遲緩，同時使得母體經胎盤運送到胎兒的營養物質數量減少同樣也引起胎兒出生體重下降。宮內接觸可卡因的嬰兒體重、身長及頭圍比正常嬰兒明顯減小。生前暴露於可卡因的後代出現運動功能異常、學習和記憶能力下降、注意力不集中、條件適應能力差等神經行為異常症狀。另外，生前接觸可卡因還可以損傷後代中樞神經系統，使後代出現程度不同的認知、判斷、思維、語言和運動障礙。 ^[84-86] 

治療機制主要有三種：一是作為可卡因的替代品，通過產生相似的多巴胺效應發揮作用；二是作為可卡因的拮抗劑，阻礙可卡因與多巴胺轉運體的結合；三是通過作用於其他的可卡因結合位點來調節可卡因效應。需要特別強調的是，毒品成癮者在戒除毒品後的復吸率超過90%。由於發生復吸的神經機制不清楚，世界上還沒有開發出有效的預防復吸藥物或手段。有些研究表明在三個月內大部分吸食者都出現了復吸或類似的反應。 ^[88-90] 

替代品的根本在於獎賞效應，而成癮性藥物的獎賞效應是導致藥物成癮的直接原因，評價藥物獎賞效應的常用手段主要有條件性位置偏愛（conditioned place preference，CPP）實驗和自身給藥實驗。已知的可卡因成癮的治療手段均不能起到根本性的作用，而且多處於實驗室階段，較為突出的有可卡因催化抗體和可卡因疫苗。 ^[91-94] 

催化抗體（catalytic antibody）又稱抗體酶（abzyme），是賦予抗體產生催化活性的一種人工模擬酶。可卡因催化抗體由美國研製，是用磷酸酯（可卡因過渡態類似物）通過免疫誘導作用產生的一種催化性單克隆抗體，可以催化可卡因降解脱去苯甲基，變成無成癮性的代謝產物，並重復參與催化可卡因降解為非刺激活性產物的過程，阻斷可卡因進入腦部與其受體結合。可卡因催化抗體注射後可以在體內保持幾周或更長的時間，如此週期可以保證在一個月內阻斷可卡因直接進入腦部。 ^[96] 

該單克隆抗體將可卡因水解之後又呈遊離狀態而重新獲得催化作用。動物實驗中，給大鼠靜脈滴注致死劑量的可卡因後，五分之四的實驗鼠仍然存活，48h後所有存活大鼠都又恢復到治療前的應答水平。用一種與可卡因結構上不相似的刺激藥安非他酮及一種非藥物乳型增強劑測試結果顯示，這種抗體對可卡因藥癮的抑制具有藥理學和行為上的特異性。但催化抗體只能對小劑量成癮有效，對抗大劑量多次的可卡因藥癮且作用不持久，預期只有研製多克隆催化性抗體或人體化的單克隆催化性抗體才有可能克服這些缺點。 ^[97-98] 

催化抗體中較有代表性的是丁酰膽鹼酯酶，有些資料甚至將其單列為一種可卡因替代品。丁酰膽鹼酯酶可將可卡因水解成苯甲酸和芽子鹼甲酰，但在人體內的這一過程速率很慢，研究人員調整了該酶的近活性區域的氨基酸，從而使這一反應的速率提高了2500倍，體外實驗已證明其可以減短可卡因的半衰期。

可卡因疫苗是由少量的以化學方式黏附在失去活性的蛋白上的藥物構成的，是高蛋白（多數是毒素）衍生物，它通過刺激免疫系統產生抗體。抗可卡因抗體會鎖定血流中的可卡因分子，形成藥物抗體聯合體，降低可卡因進入腦部的數量和速率，從而減少可卡因對大腦的刺激腦。如果接種疫苗的人產生足夠的抗體，捕獲和控制大部分在血液循環中的可卡因分子，可卡因將不會產生欣快或其他強化使用藥物和成癮的精神效應。

疫苗法對抗可卡因原來並不成功，一個問題在於可卡因的分子非常小，一般情況下不會激發免疫系統做出反應，但在1992年，Bagasra等使用一種血藍蛋白（keyhole limpet hemocyanin，KLH）作為載體，在大鼠中誘發了抗可卡因抗體，而且循環抗體的水平與鎮痛效應呈反比。雖然其循環抗體的滴度較低，仍難於對抗大劑量和反覆攝入的可卡因。用這一思路製備的可卡因疫苗相當於在該衍生物上“勾畫出一個較大的靶心”。 ^[99-100] 

從1997年開始，Immulogic製藥公司用人工合成的去甲可卡因衍生物與牛血清白蛋白的綴合物疫苗給小鼠免疫，該抗體與可卡因、去甲可卡因以濃度相關方式結合，而可卡因的無活性產物及結構上與可卡因不相似的局麻藥普魯卡因、利多卡因均不與其結合。用它做主動免疫後的滴度超過人體反覆攝入可卡因的動脈血漿峯濃度。該抗體使靜注可卡因後的分佈發生顯著改變（血漿中增多而腦與心臟中減少），從而有利於其治療使用。當可卡因被代謝並從人體清除後，該抗體仍能有結合可卡因的能力。 ^[101] 

以重組霍亂毒素B（rCTB）替代牛血清的新型疫苗給大鼠免疫後產生的MO240抗可卡因單克隆抗體能減輕其藥癮，使該鼠的尋藥（drug-seeking）行為保持在低水平而從不恢復到免疫前水平。輸注大劑量（10倍劑量）可卡因時也未消除此單克隆抗體對抗可卡因的保護作用。該抗體只是行為特異地對抗可卡因的藥癮，而不影響鼠的尋食行為或攝食量。

可卡因疫苗的效果仍有待觀察，一般認為，只有當有此藥癮的本人具有強烈的成癮要求時才能收到最大的療效。否則被治療者仍會對其他毒品產生藥癮，而抗可卡因抗體仍不能識別與可卡因在結構上相似的毒品。很多可卡因藥癮者同時也酗酒，而可卡因與乙醇在肝中形成的柯卡乙鹼比前兩者更具有毒性。可卡因和柯卡乙鹼與抗可卡因抗體具有相同的結合能力，因而對這種人用此抗體治療可能更有意義。這種免疫藥物療法在用藥過度的病人的急救中也可能起作用。 ^[102] 

這種藥物本身沒有成癮性，不影響可卡因本身激發的自身給藥行為，但可降低繼發程序中可卡因相關性暗示誘導的大鼠攝藥行為，説明該藥可以在本身依賴性潛力極小的情況下用於降低環境性復吸。減輕可卡因引起的小鼠大腦刺激獎賞（BSR）通路的左移現象，不過後來有實驗表明在體內降低小鼠的可卡因渴求行為主要是拮抗D3受體的功能，而不是部分激動劑。有人將其解釋為實驗條件和環境不同造成的結論分歧，但事實上，重要的是部分激動劑與拮抗劑的功能其實一直沒有被很好的區分過。 ^[104-106] 

1, 2, 4-三唑-3-硫丙基-四氫苯並氮雜類化合物就是對D3R具有高度選擇性和親和力的拮抗劑，其中化合物1在動物實驗中能夠阻斷小鼠由尼古丁和可卡因導致的CPP的表達，阻止尼古丁引起的渴求行為的復發，減輕酒精的自我口服給藥行為，增加小鼠中樞腦前額葉皮質細胞外的乙酰膽鹼水平，沒有造成運動功能障礙的副作用。 ^[108-109] 

可卡因成癮治療的其他方式也受到了較大的關注，如烷基類伊菠因作為興奮劑濫用和乙醇、尼古丁成癮的治療正在研究之中，與可卡因相似，伊菠因表現出對中樞神經系統的廣泛效應，包括對NMDA受體、DAT、5-HT的抑制作用，其抗成癮特性來自它的複雜藥理作用。另外，許多化合物間接或通過幾乎未知的機理作用於可卡因途徑，如金剛胺通過一種未知機理增加DA傳遞，並可減少可卡因成癮。 ^[110] 

治療可卡因濫用誘發的心肌缺血，可給予吸氧、阿司匹林、硝酸酯類，及時靜脈注射苯二氮類以降低心率、血壓並緩解胸痛。另外肝素可預防血栓形成。可卡因引起的冠脈收縮是由α-腎上腺受體介導，可用α-受體阻滯劑拮抗。拉貝洛爾兼有α、B受體阻滯作用，可用於與可卡因有關的胸痛的治療。與單獨應用可卡因比較，鼻腔內應用可卡因（2mg/kg體重）後靜脈注射拉貝洛爾（0.25mg/kg體重），病人心率無變化，平均動脈壓下降，冠脈管徑無變化，表明拉貝洛爾可糾正可卡因引起的血壓升高，但不能消除可卡因引起的血管收縮。 ^[111] 

硝酸甘油可使正常或病變的冠脈血管擴張，消除運動、吸煙以及應用可卡因等通過α受體介導的血管收縮。舌下含服硝酸甘油0.4-0.8mg，即可消除可卡因引起的正常或病變血管收縮，同時使平均動脈壓下降10%-15%，從而改善心肌供血，減少心肌氧耗。 ^[112] 

如硝酸酯類效果不佳，鈣拮抗藥可作為二線用藥。治療可卡因濫用引起的ST段抬高的心肌梗死,應選擇冠狀動脈介入而非溶栓治療。因為多項研究發現患者溶栓後會出現嚴重併發症。而可卡因相關心肌梗死往往是血管痙攣而非血栓形成所致。對於沒有條件行冠狀動脈介入手術者，必須嚴格掌握溶栓治療的適應證和禁忌證。 ^{[107]  [113]} 

濫用可卡因誘發的心力衰竭尚無特異治療。加拿大心血管病協會推薦對所有心力衰竭患者使用ACEI和B受體阻斷藥，但由於許多患者繼續吸食可卡因，臨牀上應考慮用ARB取代β受體阻斷藥。有報道稱報道停用可卡因5~9個月後，患者的心臟大小、舒縮功能可恢復正常，LVEF明顯改善。 ^[114]