膦甲酸鈉

中文名稱：膦甲酸鈉

中文別名：膦甲酸三鈉

英文名稱：trisodium phosphonoformate

英文別名：Foscarnet sodium; Foscanet sodium; phosphonoformate sodium salt; FOSCARNET TRISODIUM SALT; SODIUM FOSCARNET;Phenytion Sodium; Foscavir; Triapten; foscarnet sodim

CAS號：63585-09-1

分子式：CNa3O5P

分子量：191.95100

精確質量：191.91800

PSA：113.13000

外觀與性狀：白色或近乎於白色結晶粉末

熔點：62-65 °C(lit.)

沸點：270-272°C

閃點：270-272°C

包裝等級：II

海關編碼：2942000000

危險品運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危險類別碼：R36/37/38

安全説明：S26; S36

危險品標誌：Xi ^[1] 

三氯化磷和乙醇反應得到亞磷酸三乙酯。亞磷酸三乙酯和氯甲酸乙酯反應，即可得膦甲酸三乙酯。膦甲酸三乙酯溶於氫氧化鈉的水溶液中，迴流、冷卻、過濾得膦甲酸鈉的六水合物。或者將研細的氰化鈉置於四氯化碳中，滴加亞磷酸二乙酯，反應完畢，過濾、濃縮、減壓蒸餾，得氰代磷酸二己酯。將其和氫氧化鈉一起迴流、過濾，用水重結晶，得膦甲酸鈉六水合物。

膦甲酸鈉(別名：膦甲酸三鈉、羧基膦酸三鈉、PFA)

本品為人工合成的抗病毒藥，可抑制病毒DNA聚合酶，抑制皰疹病毒的複製，也可抑制逆轉錄病毒、AIDS病毒等。臨牀可用於敏感病毒所致的皮膚感染，粘膜感染，也可用於HIV感染者。劑型有3%霜劑供局部外用，亦有靜脈滴注製劑。

膦甲酸鈉是無機焦磷酸鹽的有機類似物，在體外試驗中可抑制包括鉅細胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒1型和2型（HSV-1和HSV-2）等皰疹病毒的複製。在不影響細胞DNA聚合酶的濃度下，膦甲酸鈉在病毒特異性DNA聚合酶的焦磷酸鹽結合位點產生選擇性抑制作用，從而表現出抗病毒活性。膦甲酸鈉不需要被胸腺嘧啶激酶或其他激酶激活（磷酸化），因此在體外對HSVTK缺失突變株和CMVUL97突變株有活性。所以，耐阿昔洛韋的HSV株或耐更昔洛韋的CMV株可能會對膦甲酸鈉敏感。但是，伴有DNA聚合酶改變的耐阿昔洛韋和更昔洛韋突變株可能也耐膦甲酸鈉。在體外試驗中，將膦甲酸鈉和更昔洛韋聯用可見活性增強。

毒理研究：重複給藥毒性：大鼠連續腹腔注射本品90天，劑量分別為200、400、800mg/kg/日，犬連續靜脈滴注本品90天，劑量分別為60、120mg/kg/日。結果顯示，大鼠和犬的無毒性反應劑量分別為200和60mg/kg/日，毒性靶器官為腎臟，

毒性反應表現為：部分大鼠腎曲小管有伊紅色物質，部分犬出現噁心、嘔吐、厭食等消化道症狀，尿蛋白陽性，腎灶性間質炎和腎皮質曲管上皮細胞輕度變性。

遺傳毒性：當膦甲酸鈉濃度大於0.5μg/ml時，在BALB/3T3體外轉化試驗中表現出基因毒性作用。當膦甲酸鈉濃度為1000μg/ml時，在姊妹染色體互變試驗中可見染色體畸變率增加。在小鼠體內試驗中，膦甲酸鈉高劑量（350mg/kg，以AUC計，其暴露量與臨牀預期值相當）可引起微核多染紅細胞數增加。

生殖毒性：膦甲酸鈉對大鼠的生育力和一般生殖行為未見不良影響。大鼠的圍產期毒性試驗結果陰性。但在以上試驗中，本品的血液暴露量偏低，尚不足以推斷其臨牀暴露水平下對人體生育力的潛在影響。雌性大鼠在交配前及交配期間、妊娠期間和產後21天內皮下注射膦甲酸鈉，劑量達75mg/kg/日時，可引起仔鼠骨骼異常數目輕度增加（<5%)。在妊娠期間，家兔皮下注射膦甲酸鈉75mg/kg/日、大鼠皮下注射膦甲酸鈉150mg/kg/日（以AUC計，其暴露量分別約相當於人體每日最大暴露量的1/3和1/8），可使胎仔骨骼畸形/變異的發生率增加。上述動物研究尚不足以判斷女性患者在膦甲酸的臨牀暴露量下的潛在致畸作用。尚不清楚膦甲酸鈉是否從人乳汁中排泄，但哺乳期大鼠給予膦甲酸鈉75mg/kg時，母鼠乳汁中排泄的膦甲酸鈉濃度是其血藥峯濃度的3倍。

致癌性：對大鼠和小鼠進行了經口給藥500mg/kg/日和250mg/kg/日的致癌性研究。以AUC計算，其血漿藥物暴露量分別為人體最大推薦劑量時的1/3和1/5時，未見致瘤作用。未禁食齧齒動物經口給藥的生物利用度<20%。UOG、E應47OX

據資料報道，在美國對腎功能正常患者以60mg/kg/次劑量進行間歇靜滴治療（每8小時一次）的二個臨牀研究表明：首次用藥後Cmax分別為573μM和445μM，Cmin分別為28μM和88μM；使用至第14或15天的Cmax分別為579μM和517μM，Cmin分別為110μM和105μM；血漿平均清除率分別為178±48ml/分和130±44ml/分。對接受間歇滴注者第1或第3天的研究提示平均血漿半衰期約3小時，給藥量的80～90%以原形由尿排出。本品能進入患者腦脊液，腦脊液中藥物濃度與患者的血腦屏障缺陷程度有關。本品可以蓄積在人的骨中，但蓄積程度尚未確定。分、量2S用7反5應。

據文獻報道，對188例AIDS患者的前瞻性臨牀試驗及上市後出現的與本品有關、無關和不能判斷的不良反應如下：腎功能損害：血清肌酐值升高，肌酐清除率降低，腎功能異常、急性腎功能衰竭、尿毒症、多尿、代謝性酸中毒。停止用藥1～10周內血清肌酐值能恢復至治療前水平或正常。電介質：低鈣血癥、低鎂血癥、低鉀血癥、低磷血癥或高磷血癥。本品能螯合二價金屬離子（Ca2+、Mg2+、Fe2+、Zn2+）。30%AIDS患者使用本品出現可逆性低鈣血癥，呈量效關係。驚厥（包括癲癇大發作）：雖然許多患者出現驚厥可能因低鈣血癥或原有疾病（隱球菌腦膜炎、佔位性病變或其他中樞神經系統腫瘤），但不能除外與本品的關係。貧血或血紅蛋白降低：一般不同時伴有白細胞及血小板計數下降。許多AIDS患者同時接受AZT治療，並在接受本品前已存在貧血。局部刺激：注射部位靜脈炎，生殖泌尿道刺激症狀或潰瘍。全身：疲乏、不適、寒戰、發熱、膿毒症。胃腸系統：噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、便秘，曾有胰腺炎個例報道。代謝及營養失調：低鈉血癥和下肢浮腫，乳酸脱氫酶、鹼性磷酸酶或澱粉酶升高。中樞及周圍神經系統：Paraethesia、頭痛、眩暈、非自主性肌肉收縮、震顫、共濟失調、神經病。精神失調：厭食、焦慮、神經質、精神混亂、抑鬱、精神病、激動、進攻性反應。肝膽系統：ALT和AST異常。心血管：ECG異常、高血壓或低血壓、室性心律不齊。其他：白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少、皮疹、肌肉無力。反應EKIV化法BN。

1、與靜脈用噴他脒合用可引起低鈣血癥。

2、避免與氨基糖甙類、兩性黴素B腎毒性藥物合用以免加重腎損害。

3、與利托那韋和/或沙奎那韋合用可引起腎功能損害。

4、本品可引起低鈣血癥，與已知能影響血鈣的藥物合用時應慎重。DTB4FA8SP類

據PDR（55）版，在一項189例的臨牀對照試驗中，10例過量且出現不良反應事件，只有1例完全恢復。1例以癲癇大發作呼吸停止而死亡者以每天12.5g連服三天；其他9例服用劑量為推薦劑量的1.14～8倍（平均4倍）。不良反應癲癇發作（3例）、腎功能損害（3例）、感覺異常（4例）、電解質紊亂（5例）。本品過量無拮抗劑，血液透析和水合作用可能有一定療效，該干預的療效尚無法確定。ZN5成不法分674

1、本品必須由專科醫生嚴格按使用説明書使用。

2、使用本品期間必須密切監測腎功能，根據腎功能情況調整劑量，做到給藥個體化。

3、本品不能採用快速或彈丸式靜脈推注方式給藥。靜脈滴注速度不得大於1mg/kg/分。

4、為減低本品的腎毒性，使用以前及使用期間患者應水化，靜脈輸液（5%葡萄糖或生理鹽水）量為2.5升/日，並可適當使用噻嗪類利尿藥。

5、本品不能與其他藥物混合靜脈滴注，本品僅能使用5%葡萄糖或生理鹽水稀釋。

6、避免與皮膚、眼接觸，若不慎接觸，應立即用清水洗淨。

孕婦及哺乳期婦女用藥：無有關孕婦臨牀應用研究資料，權衡利弊後慎用。尚不清楚本品是否從哺乳期婦女乳汁分泌哺乳期婦女應用本品時應停止哺乳。

兒童用藥：兒童用藥的安全性和有效性尚未確立。兒童用藥應仔細評價，中有在獲利在於風險時使用。

老年患者用藥：無65歲以上老年人用藥的安全和有效性資料。老年人常合併有腎小球濾過功能減退，在用藥前以及用藥期間應評價其腎功能狀態。

目的：觀察複方甘草酸苷聯合膦甲酸鈉治療YMDD變異慢性乙型肝炎的療效。

方法：YMDD變異慢性乙型肝炎患者60例，分為治療組和對照組各30例。治療組給予複方甘草酸苷注射液100mL，加入10%葡萄糖注射液500mL中靜脈滴注，qd，同時聯用膦甲酸鈉注射液250mL，bid，療程為4周。療程結束後繼續服用複方甘草酸苷片2片，tid，至16周。對照組在使用膦甲酸鈉注射液基礎上給予甘草酸二銨30mL，靜脈滴注，qd，共4周，繼用甘草酸二銨膠囊3粒，tid，至16周。

結果：治療組肝功能改善較對照組明顯(P<0.05)。治療組4，16周HBV-DNA陰轉率分別為36.7%和53.3%，對照組分別為16.7%和20.0%，兩組比較差異均有顯著性(P<0.05)。治療組顯著提高輔助性T細胞(CD4+)和CD4+/CD8+比例。

結論：複方甘草酸苷聯合膦甲酸鈉治療YMDD變異慢性乙型肝炎具有很好的療效。