澤布替尼

2020年12月28日，國家醫保局、人力資源和社會保障部公佈《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）》，百悦澤（澤布替尼膠囊）成功進入醫保目錄。2021年3月1日起百悦澤（澤布替尼膠囊）公佈新價格，單瓶價格6336元，月治療費用11880元，如結合各地的報銷比例，患者每月自付費用還將在此基礎上，進一步降低約60%至90%不等。 ^{[12]  [16]} 

2023年12月13日，國家醫保局、人力資源和社會保障部公佈《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》，百悦澤（澤布替尼膠囊）成功進入醫保目錄。新增醫保適應症為：1.既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者；2.成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者；3.成人華氏巨球蛋白血癥(WM)患者。 ^[33]  此次兩項一線適應症進入醫保，標誌着澤布替尼已實現治療CLL/SLL和WM全線醫保覆蓋，併成為目前唯一能一線CLL和WM實現醫保報銷的新一代BTK抑制劑。 ^[34] 

活性成份為澤布替尼。

化學名稱：(S)-7-[4-(1-丙烯酰基哌啶基)]-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺

分子式：C27H29N5O3

分子量：471.55 ^[3] 

一種白色到非白色的粉末 ^[3] 

1) 既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

2) 既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。 ^[4] 

3) 用於治療既往至少接受過一種治療的成人華氏巨球蛋白血癥 （WM）患者。 ^[23] 

4) 2024年5月13日，百濟神州宣佈其BTK抑制劑澤布替尼（獲得中國國家藥品監督管理局(國家藥監局)）附條件批准註冊，新增以下適應症：聯合奧妥珠單抗，適用於既往接受過至少二線系統性治療的復發或難治性濾泡性淋巴瘤（FL）成人患者。 ^[35] 

根據澤布替尼在中國的説明書信息，對於MCL和CLL/SLL患者的推薦用藥劑量均為每次兩粒80mg膠囊，口服，每日兩次。澤布替尼的包裝規格為每盒64粒80mg膠囊。 ^[5] 

澤布替尼是布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）選擇性抑制劑，澤布替尼膠囊也是我國自主研發並擁有自主知識產權的創新藥，正在全球進行廣泛的關鍵性臨牀試驗項目，作為單藥和與其他療法進行聯合用藥治療多種 B 細胞惡性腫瘤。2019年11月，澤布替尼首先在美國獲批上市，用於治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。 ^[6] 

澤布替尼與BTK活性位點中的半胱氨酸形成共價鍵，從而抑制BTK活性。 BTK是B細胞抗原受體(BCR)和細胞因子受體通路的信號分子。 在B細胞中，BTK信號導致激活B細胞增殖、販運、趨化和粘附所需的通路。在非臨牀研究中，zanubrutinib抑制惡性B細胞增殖，減少腫瘤生長。 ^[3] 

澤布替尼（Zanubrutinib）是百濟神州自主研發的一款口服布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑。BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的關鍵調節因子，參與B細胞的增殖、運輸、趨化和黏附，在不同類型血液系統惡性腫瘤中廣泛表達。 ^[7] 

作為一款本土研發的新型強效BTK抑制劑，澤布替尼經過分子結構的優化，它能夠對BTK靶點形成完全、持久的精準抑制。在一系列臨牀試驗中，澤布替尼在MCL、CLL等多種B細胞淋巴瘤中顯示了良好的療效與安全性。2019年11月，澤布替尼獲得FDA批准，用於治療經治一次的套細胞淋巴瘤患者，成為我國史上首個在美獲批的本土研發抗癌新藥，實現了本土新藥出海“零的突破”。 ^[8] 

中心臨牀試驗BGB-3111-206研究的數據顯示，百悦澤單藥治療R/R MCL的總緩解率ORR達84%，完全緩解率率達69%。針對R/R CLL/SLL的中國關鍵性2期多中心臨牀試驗BGB-3111-205研究中，百悦澤治療的總緩解率達到62.6%，完全緩解率達3.3%，部分緩解率達59.3%，另外有另有22.0%患者獲得伴有淋巴細胞增多的部分緩解。 ^[8] 

在給孕婦服用時會造成胎兒傷害。 沒有關於孕婦使用的現有數據，以評估藥物相關的重大出生缺陷、流產或不利的產婦或胎兒結局的風險。 建議婦女在服用時避免懷孕。 如果在懷孕期間使用，或者病人在服用時懷孕，則應告知病人對胎兒的潛在危險。 ^[3] 

沒有關於人乳中zanubrutinib或其代謝物的存在、對母乳餵養兒童的影響或對產奶的影響的數據。 由於BRUKINSA在母乳餵養的兒童中可能出現嚴重的不良反應，建議哺乳期婦女在使用BRUKINSA治療期間和在最後一次劑量後至少兩週內不要母乳餵養。 ^[3] 

當給孕婦服用BRUKINSA時，會造成胚胎-胎兒的傷害。 建議具有生殖潛力的女性患者在使用BRUKINSA治療期間使用有效的避孕措施，並在最後一劑BRUKINSA後至少1周內使用有效的避孕措施。 如果這種藥物是在懷孕期間使用的，或者如果病人在服用這種藥物時懷孕，應該通知病人對胎兒的潛在危險。 ^[3] 

建議男性在接受BRUKINSA時避免生孩子，並在最後一劑BRUKINSA後至少1周。 ^[3] 

兒科患者的安全性和有效性尚未建立。 ^[3] 

在641例BRUKINSA臨牀研究中，49%≥65歲，16%≥75歲。 年輕和老年患者在安全性或有效性方面沒有觀察到總體差異。 ^[3] 

CYP3A抑制劑對澤布替尼的影響

CYP3A誘導劑：聯合使用多種劑量的利福平(強CYP3A誘導劑)減少澤布替尼C_max92%，AUC為93%。

聯合使用多種劑量的依非韋倫(中度CYP3A誘導劑)被預測為澤布替尼C_max58%，AUC60%。

CYP3A底物：聯合使用多種劑量的澤布替尼可降低咪達唑侖 (CYP3A底物)C_max30%，AUC47%。

CYP2C19底物：聯合使用多種劑量的澤布替尼可降低奧美拉唑 (CYP2C19底物)C_max20%，AUC36%。

轉運系統：聯合使用多種劑量的澤布替尼可增加地高辛 (P-gp基板)C_max34%，AUC11%。 在臨牀上沒有顯着性差異。 ^[3] 

2012年7月，研究團隊正式對BTK開發項目立項，經過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111。

2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨牀階段，同年8月，完成了全球第一例患者給藥。

2018年8月和10月，百濟神州向國家藥監局（NMPA）遞交了澤布替尼針對治療復發或難治性套細胞淋巴瘤（MCL）與復發難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）的新藥上市申請，均被納入優先審評通道。

2019年1月，澤布替尼曾獲FDA授予的“突破性療法認定”，成為首個獲得該認定的中國研發抗癌新藥。8月，FDA正式受理了澤布替尼的新藥上市申請，並授予其優先審評資格。 ^[2] 

2020年6月，澤布替尼獲得中國NMPA批准上市， ^[4]  用於治療既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）以及既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL），這標誌着將為中國淋巴瘤患者帶來全新治療選擇。 ^[9]  其推薦劑量為每次160 mg，口服，每日2次。 ^[10]  2020年12月，澤布替尼在國內獲批的兩項淋巴瘤適應症均已納入醫保目錄，並於2021年3月正式落地執行。 ^[11-12] 

2021年4月，百濟神州宣佈旗下BTK抑制劑澤布替尼對比伊布替尼用於治療成年復發或難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤患者的ALPINE 3期臨牀試驗在中期分析中獲得積極結果。 ^[17]  經研究者評估，與伊布替尼相比，澤布替尼在客觀緩解率（ORR）上取得優效性，同時，該臨牀試驗達到了安全性相關的預先設定次要終點，在患者中引起房顫的風險更低，差異具有統計意義。對於CLL/SLL這類在老年人中多發的淋巴瘤而言，房顫可引發血栓、中風、心衰，以及其他心臟相關的併發症。這項頭對頭研究的數據表明，百悦澤相比伊布替尼，在療效和和安全性方面都取得了改善。 ^[18-19] 

作為我國首個出海的本土新藥，澤布替尼當前已經在美國、中國、阿聯酋、加拿大獲批，並同時被納入美國NCCN指南與中國CSCO臨牀指南，作為治療套細胞淋巴瘤(MCL)、CLL/SLL的優先推薦方案之一。除中美以外，澤布替尼已在全球遞交超過30項相關上市申請，覆蓋超過40個國家或地區，進一步拓展全球化步伐。 ^[19-20] 

2021年6月，百濟神州BTK抑制劑百悦澤（澤布替尼）對比第一代藥物伊布替尼，用於治療復發或難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的頭對頭全球3期臨牀研究最新數據亮相第26屆歐洲血液學協會年會。數據顯示，澤布替尼達到了客觀緩解率（ORR）的優效性，並取得了顯著的無進展生存期（PFS）獲益。這也是國產新藥首次在優效性研究中擊敗歐美重磅藥物。 ^[21] 

根據期中分析數據，在中位隨訪時間為15個月時，澤布替尼取得了更高的客觀緩解率（78.3%vs62.5%），同時顯示了更具優勢的12個月無進展生存率（95%vs84%），顯著降低疾病進展風險60%。在安全性方面，經澤布替尼治療的患者具有更低的心房顫動或撲動事件風險（2.5%vs10.1%），差異具有統計學意義。 ^[21] 

2021年6月22日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已授予百悦澤®（澤布替尼）附條件批准，用於治療既往至少接受過一種治療的成人華氏巨球蛋白血癥 （WM）患者。NMPA藥品審評中心（CDE）於2020年10月將這項新適應症上市許可申請納入優先審評。 ^[23] 

此次NMPA附條件批准百悦澤®用於治療既往至少接受過一種治療的WM患者，是基於一項單臂關鍵性 2 期臨牀試驗（NCT03332173）的安全性和有效性結果。該試驗的中位隨訪時間為 14.9 個月，經獨立評審委員會（IRC）評估，試驗的主要終點 -- 主要緩解率（MRR）為 72.1%（95% CI：56.3，84.7）。MRR 指的是完全緩解、非常好的部分緩解和部分緩解的總和。該試驗的安全性數據與先前觀察到的情況相符。 ^[23] 

2021年10月，百悦澤（澤布替尼）已在澳大利亞獲批用於治療既往接受過至少一種療法的套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 ^[24-25] 

2021年10月，百濟神州宣佈旗下產品澤布替尼（商品名：百悦澤）在澳大利亞獲批用於治療既往接受過至少一種療法的華氏巨球蛋白血癥（WM）成人患者，或作為一線療法以用於治療不適合化學免疫治療的患者。 ^[25] 

2021年10月，百悦澤®在新加坡獲批用於治療套細胞淋巴瘤。 ^[25] 

美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南中，澤布替尼被列入CLL/SLL一線或後線的優先推薦治療方案，標誌着其在CLL這一重要適應症中的國際指南推薦地位顯著上升。 ^[27]  該藥已被納入中國臨牀腫瘤學會（CSCO）淋巴瘤診療指南、美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南，是我國首個獲得中美臨牀指南雙重推薦的本土研發抗癌新藥。 ^[29] 

2022年9月，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版進行了更新。百濟神州自主研發的BTK抑制劑澤布替尼在此次指南更新中提升至一線無del(17p)/TP53突變“Ⅰ類優先推薦”，即最高級別推薦，伊布替尼降級至“其他推薦”。 ^[30] 

2023年6月15日，百濟神州宣佈，將在第17屆國際惡性淋巴瘤會議（ICML）上公佈澤布替尼（中文商品名：百悦澤®）的最新研究數據。 ^[32] 

2019年11月15日，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣佈，“澤布替尼”以“突破性療法”的身份，“優先審評”獲准上市。 ^{[2]  [15]} 

2020年6月2日 ^[36]  ，澤布替尼獲得中國國家藥品監督管理局批准上市 ^[36]  ，用於既往至少接受過一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者。 ^[4] 

2020年12月，澤布替尼在國內獲批的兩項淋巴瘤適應症均已納入醫保目錄，並於2021年3月正式落地執行。 ^[11-12] 

2021年3月2日，加拿大藥監部門批准百悦澤®（澤布替尼）用於治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的新藥上市申請。 ^[14] 

2023年5月，國家藥品監督管理局已批准百悦澤^®(澤布替尼膠囊)相關的四項註冊申請，包括兩項新增適應症的上市許可申請，以及兩項附條件批准轉為常規批准的補充申請。 ^[31]