BTK抑制劑

布魯頓酪氨酸激酶（BTK）是非受體酪氨酸激酶Tec家族的一員， ^[6]  也是B細胞受體（BCR）信號通路中的關鍵蛋白分子， ^[7]  參與B細胞的增殖、運輸、趨化和黏附，在不同類型血液系統惡性腫瘤中廣泛表達。 ^[8]  抑制其活性可產生明顯的抗腫瘤效應。 ^[3] 

有研究發現,B細胞受體(BCR)信號通路的過度活化或異常與多種B細胞腫瘤如慢性淋巴細胞白血病(CLL)、套細胞淋巴瘤(MCL)等的發生發展密切相關。 ^[3] 

2021年10月，百悦澤在澳大利亞獲得首次批准，用於治療既往接受過至少一種療法的華世巨球蛋白血癥（WM）成人患者，或作為一線療法用於治療不適合化學免疫治療的患者。 ^[23] 

澤布替尼是新一代BTK抑制劑，也是中國第一個自主研發並擁有自主知識產權的抗腫瘤創新藥。 ^[9-10]  2019年11月，澤布替尼獲美國藥監局“優先審評”上市，成為第一個在美獲批上市的中國本土自主研發抗癌新藥，改寫了中國抗癌藥“只進不出”的歷史。 ^[11]  2020年6月，澤布替尼獲得中國NMPA批准上市， ^[2]  用於治療既往接受過至少一項療法的成人套細胞淋巴瘤(MCL)患者、既往接受過至少一項療法的成人慢性淋巴細胞白血病(CLL)/小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)患者。這標誌着將為中國淋巴瘤患者帶來全新治療選擇。 ^[12]  其推薦劑量為每次160 mg，口服，每日2次。 ^[11]  2020年12月，澤布替尼在國內獲批的兩項淋巴瘤適應症均已納入醫保目錄，並於2021年3月正式落地執行。 ^[13-14] 

2021年3月1日起百悦澤（澤布替尼膠囊）公佈新價格，單瓶價格6336元，月治療費用11880元，如結合各地的報銷比例，患者每月自付費用還將在此基礎上，進一步降低約60%至90%不等 ^[14] 

2021年6月，國家藥監局已授予百悦澤（澤布替尼）附條件批准，用於治療既往至少接受過一種治療的成人華氏巨球蛋白血癥（WM）患者。 ^[21]  NMPA藥品審評中心（CDE）於2020年將這項新適應症上市許可申請納入優先審評。 ^[22] 

作為一款本土研發的新型強效BTK抑制劑，澤布替尼經過分子結構的優化，能對BTK靶點形成完全、持久的精準抑制。澤布替尼的上市將為成人套細胞淋巴瘤（MCL）、成人慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）等患者提供更多的用藥選擇。 ^{[2]  [9]} 

北京大學腫瘤醫院淋巴瘤內科副主任、主任醫師宋玉琴教授表示，“澤布替尼在套細胞淋巴瘤（MCL）患者中展現了高度的活性，84%的患者達到了客觀緩解，由研究者評估的完全緩解率也達到78%，並且總體耐受。” ^[15] 

百悦澤在慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）中也表現出了較高的緩解率。一項在中國開展的單臂、多中心關鍵II期臨牀研究中，入組了91位患者，包括82位慢性淋巴細胞白血病患者與9位小淋巴細胞淋巴瘤患者，數據顯示，客觀緩解率達85%，12個月無進展生存率估計值為87.2%。 ^[15] 

2020年ASCO會議上公佈的澤布替尼與伊布替尼治療華氏巨球蛋白血癥（WM）的頭對頭研究（ASPEN研究）的最新數據顯示，中位隨訪時間為24.2個月時，在總體意向治療人羣中，經研究者評估的完全緩解和非常好的部分緩解率總和（CR+VGPR）分別為百悦澤30.4%vs伊布替尼18.2%。同時，相比伊布替尼，澤布替尼在安全性和耐受性上有提升，不良事件（AE）的發生風險整體較低，在房顫（澤布替尼3.0% VS伊布替尼18.4%）等需要特殊關注的不良事件中，展現了安全性。 ^[16]  2021年3月2日，加拿大藥監部門批准百悦澤®（澤布替尼）用於治療華氏巨球蛋白血癥（WM）患者的新藥上市申請。 ^[17] 

2021年6月，百濟神州BTK抑制劑百悦澤（澤布替尼）對比第一代藥物伊布替尼，用於治療復發或難治性（R/R）慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的頭對頭全球3期臨牀研究最新數據亮相第26屆歐洲血液學協會年會。數據顯示，澤布替尼達到了客觀緩解率（ORR）的優效性，並取得了顯著的無進展生存期（PFS）獲益。這也是國產新藥首次在優效性研究中擊敗歐美重磅藥物。 ^[20] 

根據期中分析數據，在中位隨訪時間為15個月時，澤布替尼取得了更高的客觀緩解率（78.3%vs62.5%），同時顯示了更具優勢的12個月無進展生存率（95%vs84%），顯著降低疾病進展風險60%。在安全性方面，經澤布替尼治療的患者具有更低的心房顫動或撲動事件風險（2.5%vs10.1%），差異具有統計學意義。 ^[20] 

2021年10月，百悦澤（澤布替尼）已在澳大利亞獲批用於治療既往接受過至少一種療法的套細胞淋巴瘤（MCL）成人患者。 ^[23] 

2021年10月,百悦澤在新加坡獲批用於治療套細胞淋巴瘤。

2021年10月百濟神州宣佈，百濟神州宣佈，旗下產品百悦澤（澤布替尼）在澳大利亞獲批用於治療既往接受過至少一種療法的華氏巨球蛋白血癥（WM）成人患者，或作為一線療法用於治療不適合化學免疫治療的患者。 ^[24] 

2022年9月，美國國家綜合癌症網絡（NCCN）慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版進行了更新。百濟神州自主研發的BTK抑制劑澤布替尼在此次指南更新中提升至一線無del(17p)/TP53突變“Ⅰ類優先推薦”，即最高級別推薦，伊布替尼降級至“其他推薦”。 ^[25] 

伊布替尼是第一代BTK抑制劑，2013年獲得美國FDA批准上市。 ^[18-19]  2017年，獲得中國食品藥品監督管理總局（NMPA）批准上市， ^[19]  適用於治療既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病患者。該藥品是全球首個全新作用機制的治療慢性淋巴細胞白血病藥物，為慢性淋巴細胞白血病患者帶來更多的治療選擇。 ^[5]