培美曲塞二鈉

熔點：36-38℃

沸點：160℃

培美曲塞通過運載葉酸的載體和細胞膜上的葉酸結合蛋白運輸系統進入細胞內。一旦培美曲塞進入細胞內，它就在葉酰多穀氨酸合成酶的作用下轉化為多穀氨酸的形式。多穀氨酸存留於細胞內成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶的抑制劑。多穀氨酸化在腫瘤細胞內呈現時間 - 濃度依賴性過程，而在正常組織內濃度很低。多穀氨酸化代謝物在腫瘤細胞內的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細胞內的作用時間。

臨牀前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細胞系的生長。間皮瘤細胞系的研究顯示出培美曲塞與順鉑聯合有協同作用。

人羣藥效學分析採用的指標是絕對中性粒細胞計數，此時人羣接受的為單藥培美曲塞，未接受葉酸和維生素B₁₂ 的補充治療。通過觀察粒細胞最低值來判斷血液學毒性發生的嚴重程度，結果發現其與本品全身給藥劑量呈負相關關係。研究中也發現如果患者基線檢查時胱硫醚或高半胱氨酸濃度高，那麼其絕對粒細胞計數下降的會更為嚴重。葉酸和維生素B₁₂可以降低胱硫醚或高半胱氨酸這兩種底物的濃度。經過培美曲塞多週期治療，未見對中性粒細胞的累積毒性。

培美曲塞全身給藥後，中性粒細胞下降至最低點的時間約為8-9.6 天，經過最低點後，中性粒細胞計數恢復至基線水平的時間為4.2-7.5天。

小鼠骨髓體內微核測定顯示培美曲塞是斷裂劑，但體外的多個實驗研究（Ames 測定， CHO 細胞測定）均未顯示致突變作用。

培美曲塞按照0.1mg/kg/日或更大劑量（相當於人類推薦用量的1/1666）給予雄性小鼠，可導致生育能力下降、精液過少和睾丸萎縮。

未進行培美曲塞致癌作用的研究。

本品聯合順鉑用於治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

培美曲塞藥代動力學評價在426例多種腫瘤類型的患者中進行，採用單藥治療，劑量為0.2-838mg/m²，10 分鐘靜脈內給藥。培美曲塞主要以原藥形式從尿路排泄，在給藥後的24小時內，70%-90%的培美曲塞還原成原藥的形式從尿中排出。培美曲塞總體清除率為91.8 mL/min（肌酐清除率是90 mL/min），對於腎功能正常的患者，體內半衰期為3.5小時。隨着腎功能降低，清除率會降低，但體內劑量會增加。隨着培美曲塞劑量的增加，曲線下面積AUC和最高血漿濃度（c_max）會成比例增加。多週期治療並未改變培美曲塞的藥代動力學參數。培美曲塞呈現一穩態分佈容積為 16.1 升。體外研究顯示，培美曲塞的血漿蛋白結合率約為81% ，且不受腎功能影響。

培美曲塞特殊人羣中的藥代動力學研究為在總計400例患者的單組研究。

老年人：對於年齡為26-80歲的人羣，培美曲塞藥代動力學無明顯變化。

兒童：臨牀研究中未納入兒童患者。

性別：男性患者與女性患者相比，培美曲塞藥代動力學無差別。

種族：高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的藥代動力學相似。曾有試驗對日本患者的藥代動力學進行研究，雖然沒有日本患者和西方患者之間藥代動力學參數規範的統計學對照報告，但仍可説明兩者的絕對劑量參數值是基本相似的，而且沒有顯著的臨牀差異。

肝臟功能不全：穀草轉氨酶（AST、SGOT）、谷丙轉氨酶（ALT、SGPT）和總膽紅素升高，不影響培美曲塞的藥代動力學。但是，未進行肝損害患者的藥代動力學研究。。

腎功能不全：總計127例腎功能不全患者進行了培美曲塞藥代動力學研究。如果同時合併有順鉑治療，隨着腎功能降低，培美曲塞的血漿清除率降低，而全身暴露劑量增加。將培美曲塞全身總暴露量（AUC)與100 mL/min的肌酐清除率比較,當肌酐清除率分別為45、50 和80mL/min時，全身總暴露量（AUC）增加65%、54%和13%。

惡性胸膜間皮瘤：聯合順鉑一線治療惡性胸膜間皮瘤的療效及安全性。

隨機臨牀研究：一項單盲、隨機、多中心的臨牀研究，比較本品聯合順鉑與單藥順鉑治療惡性胸膜間皮瘤的生存期。總計448例患者入組，本品500mg/m²，10 分鐘靜脈內給藥，於本品給藥30分鐘後給予順鉑75mg/m²，輸注至少2 小時。兩藥均在每週期第一天給藥，每21天1週期。117例患者入組後，出現白細胞及胃腸道不良反應，遂改變方案，同時給予全部患者葉酸和維生素B₁₂的補充治療。

所有隨機並且接受了治療的患者納入主要研究終點的分析，同時還分析整個研究過程中接受了葉酸和維生素B₁₂ 補充治療（補充治療是推薦方案，見用法及用量部分）的患者。所有患者與那些接受了全量補充治療患者的研究結果相似。

本品應該在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫師的指導下使用。本品只能用於靜脈滴注，其溶液的配製必須按照“靜脈滴注準備”的説明進行。

聯合順鉑用於治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m²滴注超過10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m ²滴注超過2小時，應在給藥結束30分鐘後再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑説明書。

皮質類固醇：未預服皮質類固醇藥物的患者，應用本品皮疹發生率較高。

預服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應的發生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品給藥前1天、給藥當天和給藥後1天連服3天。

維生素補充：為了減少毒性反應，本品治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的複合維生素製劑。

服用時間：第一次給予本品治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療週期，在最後1次給藥後21天可停服。患者還需在第一次本品給藥前7天內肌肉注射維生素B₁₂一次，以後每3個週期肌注一次，以後的維生素B₁₂給藥可與本品用藥在同一天進行。葉酸給藥劑量：350-1000μg，常用劑量是400μg。維生素B₁₂劑量1000μg。

本品應在有抗腫瘤藥物應用經驗的合格醫師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術的醫療機構進行本品治療，這也可以保證併發症的及時處理。臨牀研究中看到的治療相關不良反應均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質激素預處理的患者易出現皮疹。地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發生率及嚴重程度。

本品是否導致體液儲留例如胸水或腹水還不清楚。對於臨牀有明顯症狀的體液儲留患者，可以考慮本品用藥前進行體腔積液引流。

本品主要通過尿路以原藥形式排除體外。如果患者肌酐清除率345mL/min，本品無需劑量調整。對於肌酐清除率 <45mL/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對於肌酐清除率<45mL/min的患者，不應給予本品治療。

臨牀研究中，曾有一位嚴重腎功能不全（肌酐清除率19mL/min）的患者，未接受葉酸和維生素B₁₂補充治療，接受單藥本品治療後，死於藥物相關毒性。

本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、血小板減少、貧血（或各類血細胞減少）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性。應根據既往治療週期中出現的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調整 。

接受本品治療同時應接受葉酸和維生素B₁₂的補充治療，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應。臨牀研究顯示，給予葉酸和維生素B₁₂補充治療的患者，接受本品治療時總的不良反應發生率降低，包括3/4度的血液學毒性以及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發熱和3/4度粒細胞減少性感染。

尚沒有研究證明服用本品是否對患者駕駛和操作機器造成影響，然而研究證明本品可能導致疲勞，如果有這種情況發生，患者應被告知小心駕駛和操作機器。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠：妊娠婦女接受本品治療可能對胎兒有害。妊娠6天-15天的小鼠，靜脈予以0.2mg/kg（0.6 mg/m²）或5mg/kg（15mg/m²）培美曲塞，有胎兒毒性並能致畸。給予小鼠0.2mg/kg劑量（大約為人類推薦劑量的1/833）培美曲塞即可引起胎兒畸形（距骨和頭顱骨的不完全骨化） ，5 mg/kg時可導致齶裂（相當於人類推薦劑量的1/33） 。 胚胎毒性主要表現於胚胎死亡率增加，同時胚胎發育遲緩。沒有有關妊娠婦女接受本品治療的研究，因為建議患者避孕。如果在妊娠期間使用了本品或患者在使用本品期間懷孕，應告之可能對胎兒的潛在危險。

哺乳：本品或其代謝產物是否能從乳汁中分泌尚未確定。但是本品可能對吃奶的嬰兒有潛在嚴重危害，接受本品治療的母親應停止哺乳。

兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。

老年患者用藥

按照所有患者的劑量調整方法進行，無需特殊方案 。

化療藥物：順鉑不改變培美曲塞的藥代動力學，培美曲塞也對所有鉑類藥物的藥代動力學無影響。

維生素：同時給予口服葉酸和肌注維生素B₁₂不改變培美曲塞的藥代動力學。

細胞色素P450酶對藥物代謝：體外肝臟微球蛋白預測研究結果顯示，培美曲塞未導致通過CYP3A酶，CYP2D6 酶，CYP2C9酶和CYP1A2酶代謝的藥物清除率降低。沒有進行研究觀察培美曲塞對細胞色素P450同工酶的影響。因為如果按照推薦的給藥日程（每21天1次），本品對任何酶均無明顯誘導作用。

阿司匹林：給予低到中等劑量（每6小時325mg）的阿司匹林，未影響培美曲塞的藥代動力學。高劑量的阿司匹林對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。

布洛芬：腎功能正常患者，布洛芬每日劑量為400mg，4次/日時，可使培美曲塞的清除率降低20% （AUC增加 20%）。更高劑量的布洛芬對培美曲塞藥代動力學影響目前還不清楚。

本品主要通過腎小球的過濾和腎小管的排泄作用，以原藥形式從尿路排出體外。同時給予對腎臟有危害的藥物會延遲本品的清除，同時給予增加腎小管負擔的其他藥物（例如丙磺舒）也可能延遲本品的清除。

對於腎臟功能正常（肌酐清除率的患者380mL/min）的患者，本品可以和布洛芬同時用藥（400mg，4次/日），但是對於有輕到中度腎功能不全（肌酐清除率在45到79mL/min之間）的患者，本品與布洛芬同時使用要小心。有輕到中度腎功能不全的患者，在應用本品治療前2天、用藥當天和用藥後2天，不要使用半衰期短的非甾體類抗炎藥。

長半衰期的非甾體類抗炎藥與本品潛在相互作用，目前還不確定。但在應用本品治療前5天、用藥當天和用藥後 2天，也要中斷非甾體類抗炎藥的治療。如果一定要應用非甾體類抗炎藥，一定要密切監測毒性反應，特別是骨髓抑制、腎臟及胃腸道的毒性。

僅有幾例本品藥物過量的報告。報告的主要不良反應為中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、粘膜炎和皮疹。可預料到的藥物過量併發症主要有骨髓抑制，表現為中性粒細胞減少、血小板減少和貧血。另外，也可能出現伴隨或不伴隨發熱的感染、腹瀉和粘膜炎。一旦發生藥物過量，應立即在醫生指導下采取合適醫療措施。

臨牀研究中，如果出現3天以上4度白細胞減少或3天以上4度中性粒細胞減少，可以使用甲酰四氫葉酸，如果出現4度血小板減少或3度血小板減少相關的出血或3/4度粘膜炎，應立即使用甲酰四氫葉酸。甲酰四氫葉酸的推薦使用劑量和方法是：靜脈給藥，第1次劑量100mg/m²，以後50mg/m²，每6小時1次，連用8天。

通過透析解除本品過量的作用尚未確定。