帕金森病

醫學研究提示，帕金森病的發生與黑質多巴胺能神經元變性死亡有關，但是究竟什麼引起了這些神經元的變性死亡一直沒能明確，可能與多種因素有關，包括遺傳因素、環境因素、神經系統老化等。

目前認為10%的患者有家族史，絕大多數患者為散發性。

環境中與嗜神經毒1-甲基-4-苯基1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）分子結構相似的工業或農業毒素，如某些殺蟲劑、除草劑、魚藤酮等可能是帕金森病的病因之一。

有資料顯示，30歲之後，隨着年齡增長，黑質多巴胺能神經元就開始呈現退行性變，但是並非所有都導致了帕金森，衰老是帕金森病發生的最重要因素。

除基因突變導致少數家族性帕金森病患者發病外，基因易感性可使患病的幾率增加，但並不一定發病。

在環境因素、神經系統老化等因素的共同作用下，才會導致發病。

帕金森病症狀因人而異，最為顯著的症狀就是靜止性震顫、運動遲緩和肌強直，中晚期患者出現姿勢平衡障礙，發病前後還會伴隨一些非運動症狀，包括便秘、嗅覺障礙、睡眠障礙、自主神經功能障礙及精神、認知障礙。

典型症狀分為兩大類，一類是運動症狀，另一類是非運動症狀。

帕金森病無法治癒，但通過積極就醫，醫生能幫助患者緩解症狀。

神經內科、老年醫學科

帕金森病的診斷主要依靠病史、臨牀症狀及體徵。根據隱襲起病、逐漸進展的特點，單側受累進而發展至對側，表現為靜止性震顫和行動遲緩，排除非典型帕金森病樣症狀即可作出臨牀診斷。對左旋多巴製劑治療有效則更加支持診斷。常規血、腦脊液檢查多無異常。頭CT、MRI也無特徵性改變。嗅覺檢查多可發現PD患者存在嗅覺減退。以18F-多巴作為示蹤劑行多巴攝取功能PET顯像可顯示多巴胺遞質合成減少。以125I-β-CIT、99mTc-TRODAT-1作為示蹤劑行多巴胺轉運體（DAT）功能顯像可顯示DAT數量減少，在疾病早期甚至亞臨牀期即可顯示降低，可支持診斷。但此項檢查費用較貴，尚未常規開展。

英國腦庫帕金森病診斷標準見表1。帕金森病的嚴重程度一般可採用H&Y（Hoehn & Yahr）分級來評估（見表2）。

符合第一步帕金森綜合徵診斷標準的患者，若不具備第二步中的任何一項，同時滿足第三步中三項及以上者即可臨牀確診為帕金森病。

帕金森病需要與繼發性帕金森、原發性震顫、抑鬱症等進行鑑別。

對帕金森患者採取綜合治療，藥物治療為首選方案，手術治療作為補充。

藥物治療以達到有效改善症狀、提高生活質量和工作能力為目標，爭取做到“能達到較滿意的臨牀效果的低劑量藥物維持”，力求減少藥物的副作用和相關的併發症。

帕金森病一旦發生即持續進行性加重，應儘早開始治療。

一般開始多以單藥治療，或者小劑量聯合使用多種作用於不同靶點的藥物，儘量控制症狀，且維持藥物有效的時間更長。

治療藥物包括疾病修飾治療藥物和對症治療藥物。

其中，疾病修飾治療類藥物可以延緩疾病的進展，具有疾病修飾作用的藥物主要有B型單胺氧化酶抑制劑（MAO-B抑制劑，包括司來吉蘭+維生素E和雷沙吉蘭）、多巴胺受體激動劑（DR激動劑，如普拉克索）、大劑量輔酶Q10。

首選藥物原則為：

帕金森病的所有治療藥物都應該在醫生的指導下應用，並一定遵醫囑進行加量或減量，避免突然停藥或加藥，並遵照醫囑定期檢查。

主要適用於震顫明顯且年紀較輕（60歲以下）的患者，主要藥物有苯海索。

注意：閉角型青光眼患者及前列腺肥大患者禁用。

主要副作用：口乾、視物模糊、便秘、排尿困難，影響認知，嚴重者有幻覺、妄想。

左旋多巴甲酯及乙酯對震顫強直、運動遲緩等均有較好療效；水溶劑適用於晨僵、餐後“關閉”狀態、吞嚥困難患者；左旋多巴甲酯及乙酯適用於晚期伴嚴重運動併發症患者。

注意：活動性消化道潰瘍者慎用，閉角型青光眼、精神病患者禁用。

主要副作用：包括周圍性神經症狀和中樞性神經症狀，前者為噁心、嘔吐、低血壓、心律失常（偶見），後者有症狀波動、異動症和精神症狀等。

中晚期PD的表現非常複雜，包括疾病本身的進展、藥物的副作用、運動併發症等。

治療既要繼續力求改善運動症狀，又要妥善處理運動併發症及非運動症狀。

運動併發症包括症狀波動和異動症。

前者主要包括劑末惡化、開關現象，後者包括劑峯異動症、雙相異動症、肌張力障礙，均可通過調整服藥次數、藥物種類、藥物劑量、劑型，或聯合應用藥物得到改善，腦深部電刺激術（DBS）等手術治療也有幫助。

姿勢平衡障礙是PD患者摔跤的最常見原因，尚無有效的治療措施，調整藥物劑量或者添加藥物偶爾有效。

主動調整身體重心、大步走、踏步走、聽音樂、聽口令或打拍子行走或做跨越物體的動作等可能有幫助。

必要時使用輪椅，做好防護。

包括感覺障礙、自主神經功能障礙、精神障礙等。

手術方法主要有神經核毀損術和腦深部電刺激術（DBS）。

早期藥物治療顯效，而長期使用藥物，療效則明顯減退，出現劑末惡化或開關現象時，可以考慮手術治療；出現嚴重的症狀波動或異動症的患者也可考慮手術治療。

非原發性PD的帕金森疊加綜合徵。

手術可以明顯改善運動症狀，尤其對肢體震顫和肌強直有較好的療效，但對姿勢步態障礙等軀體性中軸症狀則無明顯作用。

手術無法根治疾病，因此術後仍需繼續使用藥物治療，但可適量減少劑量。

中藥、針灸等治療方法對改善症狀能起到一定的積極作用。

康復治療：可根據PD患者存在的行動障礙（如步態障礙、姿勢平衡障礙、語言或/和吞嚥障礙等）進行相應的康復訓練，比如進行太極拳、健身操、慢跑等運動，以及進行步態訓練、語言調練、姿勢平衡訓練等。

有臨牀試驗表明，將異體胚胎中的腦黑質細胞移植到患者的紋狀體，能糾正多巴胺遞質缺乏的情況，減輕帕金森病的運動症狀，但是這個技術存在供體來源有限的問題和倫理問題。

幹細胞移植（包括誘導型多能幹細胞、神經幹細胞、胚胎幹細胞、骨髓基質幹細胞等)，聯合神經營養因子基因治療是一種比較有前景的新療法，但目前仍處於臨牀研究階段。

本病尚無法治癒。大多數患者在合理對症治療的情況下能繼續工作和維持較好的生活質量。晚期患者可能出現全身僵硬，造成活動困難，最後卧牀。常因肺炎等併發症出現生命危險。

在疾病早期，由於患者存在運動障礙，容易出現跌倒等意外，有時會造成骨折； 隨着病情進展，晚期患者喪失自理能力，長期卧牀後可能會導致肺炎、泌尿系統感染、窒息、褥瘡等嚴重併發症。

目前尚無有效的預防措施阻止疾病的發生和進展。當患者出現臨牀症狀時黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA含量減少在80%以上。因此，早期發現臨牀前患者，並採取有效的預防措施阻止多巴胺能神經元的變性死亡，才能阻止疾病的發生與進展。如何早期發現臨牀前患者已成為帕金森病研究領域的熱點之一。基因突變以及快速動眼睡眠行為障礙、嗅覺減退等PD的非運動症狀可出現在運動症狀出現之前數年，它們可能是PD發生的早期生物學標記物。多個生物標記物的累加有可能增加罹患PD的風險。有關多巴胺能神經元的保護性藥物目前尚在研究之中。流行病學證據顯示每天喝3杯綠茶可以降低患帕金森病的風險。維生素E、輔酶Q10以及魚油等可能對神經元有一定的保護作用。

帕金森病患者的飲食無特殊要求。服用左旋多巴製劑的患者用藥應與進餐隔開，應餐前1小時或餐後1個半小時用藥。便秘的患者應多飲水、多進食富含纖維的食物。適當的運動對於患者的功能恢復有一定的幫助。近來研究表明，太極拳對於患者的平衡功能有幫助。早期患者日常生活可自理，至中期多數患者需要一定程度的幫助。晚期患者日常生活需要照料。吞嚥困難、飲水嗆咳的患者可給予鼻飼飲食。長期卧牀者應定期翻身拍背，以避免褥瘡和墜積性肺炎的發生。尿失禁者需行導尿。

2022年4月1日，作為國內首部詞典類抗帕讀物，《抗帕詞典》正式發佈，即日起面向帕金森病患者和家屬免費開放申領通道。該書由美敦力出品，邀請中國帕金森病領域的25位專家參與編審工作，旨在提升帕金森病患者、家屬、基層醫生和普通大眾對帕金森病和科學治療手段的認知，避免陷入誤區。

從帕金森病被發現至今，200年過去了。儘管人類在許多疾病上取得了極大進展，儘管科學界對健康和疾病本質的瞭解不斷深入，但對於帕金森病、阿爾茨海默症等神經退行性疾病，醫學依然無能為力。2013年諾貝爾生理學或醫學獎得主蘭迪·謝克曼（Randy Schekman）説，這類疾病的病理學因素，“我們依然知之甚少”。過去幾十年，科學界一直把帕金森病理解為一種單因素導致的疾病，並希望能發明出單一的特效藥來治療它。但這樣的嘗試至今無一成功。

阿爾茨海默病被稱作醫學研究的“百慕大”。近幾十年來，人們針對這種疾病的兩大病理假説——Aβ假説和Tau 蛋白假説，開展了一系列藥物研發，但均告失敗。

β澱粉樣蛋白（Aβ）毫無疑問是阿爾茨海默病研究歷史上的“焦點明星”。研究顯示，幾乎所有阿爾茨海默病患者的腦細胞中，都會有不同程度的澱粉樣蛋白沉積，這種沉積能直接毒害細胞、破壞神經傳遞，在病程進展中發揮着非常重要的作用。

2016 年 9 月，《自然》雜誌以封面文章的形式報道了美國某公司開發的治療阿爾茨海默病新藥的Ⅰ期臨牀試驗結果，確認這種藥物能有效清除β澱粉樣蛋白（Aβ）沉積。2021年6月，美國食品藥品監督管理局（FDA）宣佈，加速批准該藥上市，但這一決定引發了軒然大波。因在此之前，FDA允許該公司直接跳過Ⅱ期臨牀試驗，開啓了兩項Ⅲ期臨牀試驗，但結果並不樂觀，兩項試驗數據相互矛盾。2019年3月，這兩項Ⅲ期臨牀試驗被提前終止。所以，FDA批准這個藥物，並不是因為它表現出了明確的治療效果，而是因為它減少了被認為是阿爾茨海默病重要病理特徵的Aβ沉積，所以認為它“有可能”對患者有好處。

對於把帕金森病等理解為一種單因素導致的疾病的現代醫學面臨的這些困境，《系統醫學原理》認為：縱觀今天醫學所面臨的挑戰，無論是疾病譜的轉變，還是越來越多的過度干預帶來的問題，以及基因缺陷和疾病之間關係的複雜性，都指向一個共同的基本觀點，這就是十九世紀形成並延續至今的對疾病發生的因果解釋。如果疾病真的是一個或數個原因所致，那麼把注意力集中在尋找病因並通過干預除去病因當然不會有錯；但如果不是這樣，那一切都不同了。換言之，今天已有充分理由讓我們懷疑，治療疾病可能在本質上並不是一個尋找病因並將其除去的過程。

2022年，一項發表於《自然—神經科學》的研究通過一種新技術，查明瞭這部分細胞的“身份”。美國博德研究所的Evan Macosko團隊採用的單細胞RNA測序技術，允許研究人員對組織內的細胞進行單獨分析，以確定其基因中哪些是活躍的、哪些產生了蛋白質。Macosko團隊觀察了8名非帕金森病患者（生前同意死後捐獻大腦進行研究）的腦部黑質細胞，發現了10種產生多巴胺的細胞亞型。然後，研究人員採用相同的技術分析了10名死於帕金森病或路易體痴呆（臨牀和病理表現上類似於帕金森病與阿爾茨海默病）的病人大腦，發現只有一種腦細胞亞型的數量減少了，表明這種亞型的許多細胞在患者存活期間已經死亡。

研究人員指出，健康成人的大腦中約有10萬個該亞型的細胞。“這是一個非常小的子集，尋找它們就像大海撈針。”Macosko説。

Macosko表示，上述發現有助於人們更好地理解帕金森病的病因，幫助評估潛在的治療方法。例如，在培養皿中培養該細胞用於測試新藥。

2022年，瑞士洛桑聯邦理工學院研究人員利用新的神經機器人平台和電極測量，解碼了帕金森病是如何導致患者大腦失調，損害其行走等運動能力的。這一發現揭示了大腦中丘腦下核區域如何協調腿部肌肉的激活，並提出了可檢測患者“凍結”和其他行走障礙的算法。 發表在《科學·轉化醫學》上的該項研究結果，揭示了丘腦下核動力學編碼行走的關鍵原理，開闢了用這些信號操作神經假體系統以改善帕金森病患者行走的可能性。

2022年12月，從昆明理工大學靈長類轉化醫學研究院瞭解到，該院李天晴、季維智團隊在應用基因工程化間充質幹細胞治療帕金森疾病方面取得重要進展。相關研究成果在線發表於國際期刊《自然夥伴期刊–帕金森病》。

李天晴、季維智團隊耗時8年，潛心開發出用於帕金森疾病治療的可持久穩定分泌多巴胺神經遞質的基因工程化間充質幹細胞，移植到大鼠和猴帕金森疾病模型後，可通過恢復紋狀體多巴胺水平，實現中腦多巴胺環路的原位重建，並可快速恢復急性和慢性帕金森疾病猴模型的運動和非運動障礙缺陷。長達5年結果評價，證明了該方法的安全性和有效性，為該病的治療提供了重要的新策略，並可提供穩定且可重複的“現成”細胞源，顯示出基因工程化間充質幹細胞在未來帕金森疾病臨牀治療應用中的巨大潛力。審稿人認為“該研究是對帕金森病細胞治療領域的重要貢獻”。

參考來源： ^[1-18]