脊髓性肌萎縮症

脊髓性肌萎縮症可由多種基因突變引起，但一般特指由於運動神經元存活基因1 （SMNl）突變所導致的常染色體隱性遺傳病。

本病臨牀表現差異較大，根據患者起病年齡和臨牀病程，將SMA由重到輕分為4型。

也稱Werdnig-Hoffman病，即嬰兒型，約佔全部SMA病例的45%。患兒出生後6個月內起病，出現迅速發展的進行性、對稱性四肢無力，最大運動能力不能達到獨坐。肌無力以近端為著，由於顯著肌張力低下，平躺時下肢呈“蛙腿”樣姿勢。患兒表情及眼球運動正常，舌肌束顫，口咽部肌羣無力導致哭聲低弱、吸吮無力、咽反射減弱，易發生誤吸。由於肋間肌受累比膈肌更重，導致矛盾呼吸，胸廓呈現特徵性“鐘形”畸形。呼吸肌無力突出，多數患兒在2歲內死於呼吸衰竭。

也稱Dubowitz病，即中間型，約佔30%～40%。患者多在生後6～18個月起病，進展較1型慢，最大運動能力可達到獨坐，但獨坐年齡可能落後於正常同齡兒，不能獨站或獨走。肌無力以近端為著，下肢重於上肢，面肌及眼外肌不受累，舌肌萎縮伴肌束顫，四肢腱反射消失，肢體遠端可觀察到肌束顫。隨着病程進展，出現吞嚥困難、咳嗽無力、呼吸功能不全、脊柱側彎、關節攣縮等合併症。部分患兒在兒童期喪失獨坐能力。儘管壽命縮短，但多數可以活到成年期。

也稱Kugelberg-Welander病，即青少年型，約佔20%。患者多在出生18個月後起病，早期運動發育正常，可獨走，部分獨走時間延遲。隨年齡增長出現以近端為主的肌無力，下肢重於上肢，最終部分喪失獨走能力，逐漸依賴輪椅。隨病情進展，可出現肢體肌束顫、足部畸形，部分患者因脊柱側彎、呼吸功能不全等影響日常生活，預期壽命不縮短或輕度下降。

晚髮型，即成人型，早期運動發育正常，成人起病，出現肢體近端無力，進展緩慢，預期壽命不縮短。

1.對稱性進行性近端肢體和軀幹肌無力肌萎縮，不累及面肌及眼外肌，無反射，亢進感覺缺失及智力障礙。

2.家族史符合常染色體隱性遺傳方式。

3.血清肌酸激酶（CK）：患者血清CK水平正常或少數輕中度升高。

4.肌電圖顯示廣泛神經源性損害。

5.肌活檢顯示神經源性病理改變。

6.基因檢測：（1）拷貝數檢測技術：①多重連接探針擴增（MLPA） ②熒光定量PCR。（2）SMN1微小變異檢測：①SMN1特異性長片段PCR結合巢式PCR ②RT-克隆測序方法 ③常規Sanger測序（因操作簡便，可用於篩查SMN1雜和缺失患者是否存在SMN基因微小變異。但因該方法無法區分微小變異發生在SMN1還是SMN2，需要進一步驗證）。（3）NGS：由於高通量且商業化，NGS已成為單基因遺傳病基因診斷的首選技術。但由於SMN1和SMN2基因高度同源性，篩查或診斷SMN1微小變異仍存在很大困難，NGS直接計算SMN1拷貝數的技術將逐漸成熟和準確。目前在我國，NGS尚未成為SMA的常規檢測方法，但是其適用於SMA鑑別診斷，即對非5qSMA的神經肌肉病，或者以肌無力為臨牀症狀需要排除診斷的患者開展致病基因變異篩查。如果利用NGS篩查SMN1基因的微小變異，則需要説明如何確定該變異發生在SMN1基因。（4）其他檢測技術： 聚合酶鏈反應-變性高效液相色譜（PCR-DHPLC）、雙側雙重等位基因特異性PCR（AS-PCR）等。對於不具備定量檢測技術條件的檢測機構可以應用定性檢測技術診斷SMN1外顯子7純合缺失病例，例如PCR-酶切分析或者Sanger測序等。檢測範圍：SMN1缺失大部分為外顯子7合併外顯子8共同缺失， 少部分為外顯子7單獨缺失。 而由於外顯子8位於非編碼區，SMN1缺失通常至外顯子7缺失。 因此檢測外顯子7即可 ^[5]  。

脊髓性肌萎縮症應與其他以肌張力低下和運動發育遲緩為主的疾病相鑑別。肌弛緩型腦性癱瘓應與嬰兒型SMA相鑑別，兩者均表現肌張力低下，但前者腱反射存在，常伴智力低下。後者腱反射消失，智力正常，肌電圖提示神經源性受損。此外，本病應與慢性炎症脱髓鞘多神經病（CIDP）、先天性肌病、線粒體肌病等鑑別。除各自疾病臨牀特徵外，肌電圖及肌活檢結果是重要診斷依據

一般有上述典型臨牀症狀和家族史者，結合SMN基因分析，診斷並不困難。

隨着病情的進展，肌無力可進一步導致骨骼系統、呼吸系統、消化系統及其他系統異常，其中呼吸衰竭是最常見的死亡原因。

1.藥物治療

1)諾西那生鈉注射液用於治療5qSMA。5qSMA是該疾病最常見的形式，約佔所有SMA病例的95%。2019年4月該藥物在中國上市，2021年12月被正式納入醫保。

2)利司撲蘭口服溶液用散（商品名：艾滿欣），用於治療2月齡及以上的SMA患者。該藥物由國家藥品監督局通過優先審評審批程序批准上市 ^[4]  。

3)諾華公司首款治療小兒脊髓性肌肉萎縮症的基因治療藥物Zolgensma。2022年1月，中國國家藥監局藥品審評中心公示，OAV101注射液在中國遞交的臨牀試驗申請已獲得臨牀試驗默示許可。

3.預防或治療SMA的各種併發症

預防肺部感染及壓瘡、營養不良、骨骼畸形、行動障礙和精神社會性問題。

如伴有呼吸功能不全，需用人工呼吸器，保證氣道通暢，改善呼吸功能。長期卧牀可造成墜積，誤吸也可造成肺炎。預防肺炎的有效措施有輔助咳嗽、胸部叩擊治療及間歇正壓通氣，即使在沒有急性呼吸道感染的情況下，患者也需保持良好的肺部通氣狀態，預防發生進行性肺不張。一旦有效肺活量下降，即使肢體或軀幹的肌力無明顯改變，發生肺炎的危險性也會增高。

由於當前可治療SMA的藥物尚不能廣泛使用，因此，定期物理治療(PT)、正確使用支具或矯形器、規律運動訓練等積極的康復治療仍是目前干預、延緩疾病進展的主要手段。即使今後應用“可治療藥物”，康復訓練仍應貫穿治療全程。

1)60%～90%的1型和2型SMA患者在兒童早期出現脊柱側凸並持續發展，伴有不同程度的胸椎後凸，應常規作臨牀脊柱檢查、正側位脊柱全長X片檢查。如脊柱側彎角度大於20度時應每6個月複查1次，直至骨骼發育成熟後每年複查1次。側彎角度大於20度時建議使用脊柱矯形器。是否採用手術干預主要取決於脊柱側彎程度 (主彎Cobb角≥50度)和進展速度(每年≥10度)。

2)吞嚥障礙是SMA患者常見症狀，會導致誤吸、支氣管痙攣、氣道阻塞、窒息、脱 水和營養不良等。兒童可通過外界口部刺激，觀察口唇、舌運動情況，明確患兒吞嚥功能障礙程度，並制定對應的康復方案。

3)呼吸功能訓練：包括呼吸肌肌力訓練、維持胸廓順應性訓練、咳嗽和排痰訓練等。

有脊髓性肌萎縮症家族史的人羣，生育前應進行產前診斷。

隨着新治療藥物的研發和治療水平的提升，更多病人獲得更長的生存期。

2022年1月1日 ^[3]  ，“天價”治療藥下降至約3.3萬元。 ^[2]