神經皮膚綜合徵

常見神經皮膚綜合徵​有以下種類：

根據臨牀表現分兩型：

神經纖維瘤病​I型（Neurofibromatosis type 1，NF1）：臨牀上有顯著的皮膚奶油咖啡斑和多發性神經纖維瘤。

神經纖維瘤病Ⅱ型（Neurofibromatosis type 2，NF2）：本病100%有中樞性神經纖維瘤病，如雙側聽神經瘤、多發腦膜瘤、非腫瘤性脈絡叢鈣化、多節段梭形神經鞘瘤、脊髓室管膜瘤和星形細胞瘤；皮膚表現少見。

結節性硬化（tuberous sclersis，TS），又稱 Bourneville病。臨牀表現主要為面部皮脂腺瘤、癲癇發作和智能減退。

是一種罕見的以顏面部和顱內血管瘤病為主要特徵的神經皮膚綜合徵,屬腦血管畸形的一種特殊類型,亦是錯構瘤病的一種。

着色性幹皮病​(xeroderma pigmentosum，XP)臨牀表現主要為皮膚對日光，特別是紫外線高度敏感，暴露部位皮膚出現色素沉着、乾燥、角化、萎縮及癌變等，其皮膚和眼部腫瘤的發生率是正常人的1000倍；約20%~30%的患者可出現神經系統異常，為神經退化，可導致反射活動減弱、感音性耳聾、痙攣性共濟失調、進行性認知障礙、手足徐動、語言障礙、智力障礙等。

色素失調症​(incontinentia pigmenti)又稱色素失禁症，有特徵性皮膚改變，可伴眼，骨骼和中樞神經系統畸形和異常。 ^[1] 

神經皮膚綜合徵​是一組遺傳性先天發育異常的疾病。結節性硬化、神經纖維瘤病是常染色體顯性遺傳 ；着色性幹皮病(xeroderma pigmentosum，XP)是一種罕見的由DNA修復基因缺陷所致的常染色體隱性遺傳性病；色素失調症是一種少見的x染色體連鎖顯性遺傳病；腦-面血管瘤病多數學者認為與胚胎髮育異常有關。

人類在胚胎髮育早期，胚胎背側正中線的外胚層細胞逐漸增厚，形成神經板，胚胎第2周時，神經板的兩側向背側隆起，形成神經嵴，而中間凹陷形成神經管，神經管以後發育成腦、脊髓等神經組織，胚胎表面的外胚層衍化成皮膚等組織。神經皮膚綜合徵由於基因突變導致早期胚胎髮育異常，出生後主要表現源於外胚層的神經系統和皮膚異常表現，也可累及中胚層和內胚層衍生的組織器官如心、肺、腎、骨和胃腸損害。

分I型和Ⅱ型，I型致病基因位於常染色體17q11.2，該基因為腫瘤抑制基因，基因的突變尤其是染色體位點缺失，導致不能產生神經纖維瘤蛋白，神經纖維瘤蛋白是一種腫瘤抑制因子；I型主要病理特徵：為分佈於脊神經、腦神經、皮膚或皮下的多發神經纖維瘤，腫瘤細胞為梭狀細胞排列與神經鞘膜緊密連接，界限不清，無髓鞘和有髓鞘的纖維摻雜，可見成團的施旺氏細胞；表皮基底細胞層內黑色素沉積導致皮膚色素斑。Ⅱ型致病基因定位於常染色體22q11.2，該基因為腫瘤抑制基因，伴隨高發神經鞘瘤和腦膜瘤。 ^[2] 

結節性硬化症​(tuberoussclerosis)基因定位於9q34或16p13.3，為腫瘤抑制基因，分別命名為TSC1和TSC2；TSC1基因編碼錯構瘤蛋白(Hamartin)，TSC2基因編碼馬鈴薯球蛋白(tuberin)，它們通過抑制mTOR信號通路來控制細胞的增生和分化，調節細胞生長。結節性硬化症特徵性的病理變化為腦部散在的多髮結節，分佈在大腦半球灰質和白質，以額葉為最多，也可發生於丘腦、基底節、小腦、腦幹和脊髓，白質內有異位細胞團，結節大小不一，組織學檢查結節由非常緻密的細膠元纖維組成，內含形態異常的膠質細胞以及正常或不典型的神經元，結節內可有鈣鹽沉積或發生囊性變，正常的皮質結構常發生紊亂；腦室室管膜下的小結節突入室內，呈閃亮白色，質地堅硬，形成所謂的“燭淚”徵，有時可阻塞腦脊液循環通路而引起腦積水；皮膚的皮脂腺瘤是由過度增生的皮脂腺，結締組織和擴張的毛細血管所組成；本病可伴有視網膜膠質瘤，心臟和腎臟腫瘤或畸形。也有發現伴甲狀腺、胸腺、乳腺、胃腸、肝脾、胰腺、腎上腺、卵巢、膀胱或子宮等器官的腫瘤。

發病機制至今尚不清楚，但多數學者認為與胚胎髮育異常有關。有研究發現，病理性腦、面部血管瘤是在胚胎早期，中、外胚層發育異常所致的引流靜脈，此種類型的異常靜脈易引起腦血流量降低、血流淤滯；由於腦缺血而產生腦鈣化、腦萎縮的異常現象；腦-面血管病病理改變為軟腦膜血管瘤、靜脈內皮細胞增生，病變處腦膜增厚、腦皮質萎縮，神經元和神經纖維減少、膠質細胞增生及鈣質沉積；皮膚改變為毛細血管壁先天性薄弱。

核酸切除修復通路(nucleotide excision repair, NER)是哺乳動物細胞DNA修復的主要途徑，也是防禦紫外線致癌的主要機制。着色性幹皮病在遺傳上有七種不同的互補型（XPA到XPG）和一組變異型（XPV），其中七個互補型均與核苷酸切除修復通路中的不同蛋白缺陷有關。由於核苷酸切除修復基因（XPA-XPG）發生缺陷導致核酸切除修復通路無法正常運行，細胞易受到紫外線誘發的損害或畸變，引起光暴露部位皮膚髮生複雜的病理改變，如雀斑樣痣、表皮增生、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、惡性黑素瘤的發生；變異型着色性幹皮病具有正常的核苷酸切除修復，是編碼DNA多聚酶的基因突變造成的。病理改變:早期皮膚病理為非特異性，可有角化過度，真皮慢性炎性細胞浸潤，基底細胞層黑色素不規則增多，黑素細胞增加；中期病理為色素沉着，基底細胞層及真皮均有大量黑色素，部分出現表皮萎縮、真皮淺層毛細血管擴張和癌前期病變；晚期發生癌變，可見各種腫瘤的組織改變。

色素失調症​(incontinentia pigmenti)又稱色素失禁症，是一種少見的x染色體連鎖顯性遺傳病,基因定位於x染色體xpll或Xq28，曾經有人認為．散發病例基因位於Xpll，家族性病例多位於Xq28。x染色體基因重排導致IKKr/NEMO基因失活。皮膚特徵性組織病理改變分三期：(1)紅斑期：表皮呈海綿狀態，可見角層下水皰，皰內有大量酸性細胞，真皮有帶狀血管周圍炎性浸潤。(2)疣狀增生期：棘層增厚，不規則的乳頭瘤樣增生，有角化過度或角化不良細胞，棘層細胞排列成漩渦狀。(3)色素異常期：在真皮上部有許多的噬色素細胞及血管充血反應，可有黑素細胞樹枝狀突在基底膜下被真皮巨噬細胞吞噬的現象，其底層色素減退，細胞空泡化和變性，但亦有些病例基底層細胞可見大量色素;眼底檢查見視神經萎縮，視網膜出血，色素沉着等病變。

神經纖維瘤病​I型臨牀表現：（1）牛奶咖啡斑：幾乎所有的患者都有皮膚色素斑，呈淡棕色、暗褐色或咖啡色。腋窩部出現雀斑樣色素沉着，生理變化如發育、妊娠、絕經、精神刺激均可使之加重，有時皮疹出現較遲，在發育期才開始發病，緩慢發展。（2）多發性神經纖維瘤：患者常訴全身出現無痛性皮下腫物，並逐漸增加和擴大。青春期和妊娠期明顯進展。多無臨牀症狀。少數表現為放射性或灼燒樣疼痛，腫瘤壓迫視神經引起視力下降等。（3）神經症狀：多數患者無不適主訴，僅少數患者出現智力下降、記憶力障礙、癲癇發作、肢體無力、麻木等。（4） 骨骼損害：少數患者出生時即出現骨骼發育異常，或腫瘤生長過程中壓迫骨骼引起異常。（5） 內臟損害：生長於胸腔、縱膈、腹腔或盆腔的神經纖維瘤可引起內臟症狀，其中消化道受累可引起胃腸出血或梗阻，還可引起內分泌異常。

神經纖維瘤病Ⅱ型 皮膚表現少見，100%有中樞神經系統病變。出現雙側聽神經瘤伴多發腦膜瘤、非腫瘤性脈絡叢鈣化、脊柱雙側多節段梭形神經鞘瘤或星形細胞瘤。神經系統的症狀由於神經纖維瘤所在的部位不同，出現的臨牀症狀也有所不同，耳鳴、聽力下降、頭暈、走路搖擺、共濟失調，甚至頭痛、噁心、嘔吐和視物不清等顱內壓增高表現。

皮膚損害最具有特徵性意義，約90%的病人有皮脂腺瘤。通常在2～5歲時發現，呈蝶形分佈於口、鼻三角區，對稱、散在的淡紅色或淡棕色堅硬蠟狀丘疹，按之可褪色，大小可針尖大至蠶豆大；隨年齡增長皮疹增多，青春期後融合成片，顏色加深。少數可見色素脱失斑、鯊魚皮斑或趾指甲周纖維瘤等。其次神經系統症狀可以出現癲癇發作、智力低下，亦可表現為人格和行為異常、情緒特徵紊亂和精神異常者。其他表現本病常合併有其他臟器的腫瘤，如腎臟腫瘤、心橫紋肌瘤等。視網膜晶體瘤亦是本病特徵性表現之一，也可有白內障、玻璃體出血、色素性視網膜炎，視網膜出血和原發性視神經萎縮等眼部表現。

又稱腦三叉血管瘤病或Sturge-Weber綜合徵，係一種罕見的以顏面部和顱內血管瘤病為主要特徵的神經皮膚綜合徵,屬腦血管畸形的一種特殊類型,亦是錯構瘤病的一種。顏面部血管瘤病多為一側，偶有雙側，常沿三叉神經1、 2支範圍分佈，也可波及第3支或不按三叉神經分佈，在頸部、軀幹或四肢出現；75-90%有癲癇發作；智能減退程度不一；也可有對側偏癱、偏身萎縮和同側青光眼。

表現極度光敏感，輕度日曬後發生急性曬傷，並伴有水皰和持久性紅斑，大皰損害不易癒合可出現淺潰瘍或留下瘢痕；在暴露部位如面、唇、結膜、頸部及小腿部出現特徵性雀斑樣痣，表現為針頭至1mm以上大小的淡棕色斑，可相互融合成不規則的色素沉着斑，持久不退，其間常夾雜毛細血管擴張或小血管瘤；後兩者損害有時可累及黏膜和非暴露部位皮膚，並很快出現小而圓或不規則形狀的白色萎縮斑點。患者皮膚常見發生疣狀角化，可自行消退或發生癌變； 在紫外線暴露部位易發生腫瘤，多發原發性皮膚腫瘤較為常見，多為基底細胞癌、鱗狀細胞癌和惡性黑素瘤，着色性幹皮病患者內臟惡性腫瘤發生率也比正常人升高約10~20倍，包括腦、肺、消化道、腎和造血系統等；眼部損害常表現為畏光、角膜炎、角膜混濁；神經系統為神經退化，可導致反射活動減弱、感音性耳聾、痙攣性共濟失調、進行性認知障礙、手足徐動、語言障礙、智力障礙等；最嚴重的是神經系統症狀是DeSanctis–Cacchione綜合徵, 臨牀表現為小頭畸型，漸進性的智力發育遲緩，生長髮育不良，還可發生耳聾、舞蹈手足徐動症、共濟失調、四肢輕癱等。

主要表現是皮膚異常，出生後即可發現，皮膚的改變可分為四個階段：第一階段：部分病兒在四肢或軀幹可見到大小不等的皰疹，可反覆出現，持續數週到數月，易誤診為膿皰病，但皰疹破潰液中查不到細菌。第二階段：原來起皰疹部位的皮膚變硬、變厚。以上兩階段皮膚均沒有色素沉着，有些病人無上述兩個階段。第三階段：可見皮膚有黃褐色或灰黑色的色素沉着，圖形奇特，可呈螺旋狀、線條狀、網狀或片狀，有的像大理石花紋，主要分佈在四肢及軀幹。第四階段：數年後，病人皮膚色素可完全消退或變淺。其次，常伴有指甲發育不良、脱髮、白內障、視神經萎縮、出牙延遲或出牙不全等；約30%病兒有神經系統症狀，可出現小頭畸形、智力低下及嬰兒痙攣症等表現。

1987年美國國立衞生研究院制定了I型神經纖維瘤的診斷標準：：（1） 6個或以上的牛奶咖啡斑，青春期前最大直徑5mm以上，青春期後15mm以上；（2） 2個或以上任意類型神經纖維瘤或1個叢狀神經纖維瘤；（3） 腋窩或腹股溝褐色雀斑；（4） 視神經膠質瘤；（5） 2個或以上Lisch結節，即虹膜錯構瘤；（6） 明顯的骨骼病變：如蝶骨發育不良，長管狀骨皮質菲薄，伴有假關節形成；（7） 一級親屬中有確診I型神經纖維瘤的患者。上述標準符合2條或以上者可診斷I型神經纖維瘤的患者。

2002年Ⅱ型神經纖維瘤的診斷標準：患者符合以下1項即可：（1） 雙側前庭神經鞘瘤；（2）單側側前庭神經鞘瘤，但有家族史（一級親屬中有Ⅱ型神經纖維瘤患者）；（3）單側側前庭神經鞘瘤加腦膜瘤、雪旺氏細胞瘤、神經膠質瘤、神經纖維瘤和後囊下晶狀體混濁中任何兩種腫瘤；(4)多發性腦膜瘤加單側側前庭神經鞘瘤、雪旺氏細胞瘤、神經膠質瘤、神經纖維瘤和後囊下晶狀體混濁中任何兩種腫瘤。

1998年做出的修訂診斷標準，主要依據是臨牀表現和影像學表現。主要特徵有11個：面部血管纖維瘤、非創傷性趾指甲周纖維瘤、色素減退斑（3個以上）、多個視網膜錯構瘤結節、鯊魚皮樣斑、皮質結節、室管膜下結節、室管膜下星形細胞瘤、心臟橫紋肌瘤、淋巴血管平滑肌瘤和腎血管平滑肌脂肪瘤；次要特徵有9個：有多囊腎、牛奶咖啡斑、直腸錯構瘤息肉、 骨囊腫、 牙齦纖維瘤 、 腦白質放射狀移行線、眼底色素脱失斑、非腎性錯構瘤和多發性牙釉質小凹；如果具備2個主要特徵或1個主要特徵加2個次要特徵確診為結節性硬化症；具備1個主要特徵加1個次要特徵診斷可能結節性硬化症；具備1個主要特徵或2個或2個以上次要特徵診斷可疑結節性硬化症。 ^[3] 

診斷依據有典型皮膚的腦面部血管瘤，加上一個以上的其他症狀，如癲癇、青光眼或突眼即可診斷。輔助檢查:頭顱X線可顯示特徵性的與腦回一致的雙軌鈣化；腦顏面血管瘤病在軟腦膜血管瘤未鈣化之前，MRI檢查有獨到的優勢表現為沿腦回、腦溝走行的流空影，伴有腦萎縮； 軟腦膜血管瘤鈣化後CT是最佳檢查手斷，顯示團塊狀混雜密度影，邊緣不清，可有腦皮層腦回樣鈣化，增強掃描軟腦膜呈線樣強化。

在臨牀診斷上主要基於皮膚、眼部、神經系統的典型臨牀表現，詳細的家族史特別是近親結婚史可以輔助本病的診斷。活細胞功能測試可以用於確定患者DNA修復功能是否存在異常，從而幫助確定診斷。本病基因診斷簡便快捷，是本病的診斷及分型的金標準。需鑑別的疾病有雀斑、肢端早老症、卟啉病。

診斷依據典型的皮膚損害及其發展過程，結合外周血嗜酸性粒細胞增高等臨牀特點，進一步確診可通過皮膚組織活檢。需鑑別的疾病有新生兒毒性紅斑、大皰性表皮鬆解症、單純皰疹感染、組織細胞增生症、帶狀皰疹、先天性水痘、新生兒膿皰病、先天性梅毒、依藤黑色素過少症、叢狀神經纖維瘤、線狀表皮痣、節段性咖啡牛奶斑等。

神經皮膚綜合徵​是一種遺傳性、先天性疾病，所以不可能用藥物徹底治癒，多采取對症治療。如神纖維經瘤生長迅速且伴有疼痛，或出現佔位症狀（如脊柱側彎、頭疼等）時，應儘早施行手術解決；腦脊液循環受阻可手術治療；面部皮脂腺瘤可行整容術；出現症狀性癲癇發作，可以用抗癲癇藥物控制發作；病人出現放射性或灼燒樣疼痛難以忍受時，治療上應用治療神經病理性疼痛的藥物減輕疼痛；出現顱內壓增高應用脱水劑降顱壓。 ^[4] 

不同類型的神經皮膚綜合徵​，其預後也不一。 色素失調症的皮膚病變可有逐漸減少的趨勢，色素消退的可能，但伴隨的禿髮及牙、眼和中樞神經系統的病變常不隨皮膚好轉而好轉；出現症狀性癲癇，給予抗癲癇藥治療可以得到控制和減少發作。Ⅱ型神經纖維瘤手術效果差，容易復發，術後也可能出現面神經癱瘓、聽力下降。

病因不清，尚無系統預防措施。產前診斷可減少疾病的發病率。

神經皮膚綜合徵​是一組遺傳性、先天性疾病,病人和家屬常常會非常失望、有沉重的心理負擔，護理上首先要提高患者及家屬對疾病的認識、樹立信心，患者有了良好的心理狀態，才能接受對症治療。

針對癲癇病人經常不遵守醫師的囑咐，擅自制定服藥方法，隨便藏藥、停藥、換藥現象，導致癲癇不能得到很好的控制者，要特別督促、幫助他們按時、按量服藥，防止少服、多服現象。

對神經功能障礙的病人，建議有序的康復訓練。合理飲食，加強營養，適當運動，有助於增強免疫力。

同時健康教育患者掌握藥物的付作用，仔細觀察不良反應，定期及時複診。

定期隨訪，一般應3-6個月隨訪複查一次，有時需要根據具體情況延長或縮短隨訪時間。

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