肺移植

主要為：慢性阻塞性肺疾病（COPD）、特發性肺纖維化（IPF）、肺囊性纖維化、ɑ-1抗胰蛋白酶缺乏，特發性肺動脈高壓，這些疾病佔整個肺移植疾病譜85%。剩下的15%由結節病、肺淋巴管平滑肌瘤病等相對少量的疾病組成。國際心臟和肺移植協會對世界範圍內100多個移植中心的23000餘例患者進行詳細登記，根據2009年登記報告，肺移植患者的中位生存時間大約為5.4年，其中雙肺移植的中位生存時間優於單肺移植（6.6年 vs 4.6年）。

肺移植受體的一般指徵為：終末性良性肺疾病功能嚴重受損、內科藥物和一般外科手術治療無效、日常活動嚴重受限、預期壽命只有1-2年、沒有其他重要臟器功能衰竭。美國胸外科協會和國際心肺移植協會聯合制定的受體選擇標準為：合適年齡（見後） 心肺移植55歲、單肺移植65歲、雙肺移植60歲；臨牀和生理功能上的嚴重疾病；藥物治療無效或者缺乏；預期壽命有限；理想的營養狀態；社會心理狀態和控制情緒能力滿意 ^[1]  。

不能控制的肺部或者肺外感染；過去兩年中有惡性腫瘤病史；其他重要臟器的存在嚴重功能障礙；嚴重的冠狀動脈疾病或者心力衰竭；嚴重的胸廓或者脊柱畸形；沒有戒煙；藥物或者酒精依賴；沒有解決的心理疾病或者不能配合治療；HIV感染；活動性乙肝或者丙肝。

肺移植的手術方式大致包括四種：單肺移植、雙肺移植、心肺移植和活體肺葉移植。手術方式的選擇由許多因素影響，包括受體的疾病、年齡、病情嚴重程度、移植中心的經驗、供體的稀缺性等。特發性肺高壓患者單肺移植後圍手術期管理相對困難，因此也有很多人主張進行雙肺移植或者心肺聯合移植。對於感染性疾病如肺囊性纖維化及支氣管擴張目前主要主張進行雙肺移植，因為另一側的自體肺是非常嚴重的感染源，對於移植後的供體肺和以後的生活質量都可以造成嚴重的影響。近幾年雙肺移植所佔的比例逐漸上升，不斷增加的圍手術期經驗及病人良好的預後和生活質量，使其已經替代單肺移植成為最為青睞的肺移植手術方式。

雙肺移植常見的有雙側前外側切口、chamshell切口（即雙側前外側開胸並橫斷胸骨）。單肺移植常見切口有前外側切口，或者後外側切口。

移植物與宿主之間的排異反應是肺移植面臨的主要問題之一，為了降低移植物抗宿主免疫反應，所有肺移植的病人需要終身服用免疫抑制劑。目前我們採用的免疫抑制方案主要包括免疫誘導和免疫維持。標準的免疫誘導方案包括兔或者馬的抗胸腺細胞免疫球蛋白(ATG)以及鼠的單克隆抗CD-3細胞的抗體(OKT3)。近來對於白介素-2受體的抗體（daclizumab 及 basiliximab）的應用引起越來越廣泛的興趣，它主要作用於白介素-2受體的ɑ鏈上。免疫維持方案選擇常常包含多種藥物：鈣調酶抑制劑（環孢黴素A或者FK506），細胞週期抑制劑（硫唑嘌呤或者曉悉）以及激素。

感染是移植術後早期最主要的併發症，也是圍手術期死亡最為主要的原因。細菌感染是圍手術期最為主要的致病因素，常見的還有念珠菌、黴菌、單純皰疹病毒和鉅細胞病毒。圍手術期常規使用廣譜抗生素，抗生素的選擇通常需要覆蓋供體和受體可能的致病菌。在藥敏結果出來之前通常是經驗性使用抗生素，在藥敏結果出來之後就要相應調整。在早期的分泌物標本中如果分離出黴菌或者白色念珠菌，即便沒有侵襲或者播散的證據也要考慮預防性用藥，氟康唑100-200mg 一天一次口服或者靜脈使用以防止念珠菌感染。伊曲康唑200mg 口服 一天兩次或者霧化吸入兩性黴素 10-15mg 以防止麴黴菌感染。當供體CMV抗體陽性而受體CMV抗體陰性時最容易發生CMV病毒感染。對於RCMV-/DCMV+患者術後常規應用6個月纈更昔洛韋預防病毒感染，對於RCMV+則使用3-6月纈更昔洛韋。

缺血再灌注損傷是急性肺損傷的一種，伴隨着肺泡的破壞和血管通透性的增高。在移植術後早期的發生率為10-15%，中重度的缺血再灌注損傷通常伴隨着氧合受損、肺順應性降低、肺動脈壓增高及胸片浸潤影。缺血再灌注損傷是原發性移植物衰竭的主要原因。國際心臟和肺移植協會對於原發性移植物功能不全的分級建議如下：

Grade 0- PaO2/FiO2 >300 且影像學正常

Grade 1- PaO2/FiO2 >300 且胸片存在散在浸潤影

Grade 2- PaO2/FiO2 在200-300之間

Grade 3- PaO2/FiO2 <200

有報道與低度的移植物功能不全相比，Grade 3級移植物功能不全與術後90天內死亡率增高相關（17% vs 9%）。而發生Grade 3級移植物功能不全的危險因素有供體年齡過大、200年支以上的供體吸煙史、受體肺動脈高壓及移植原發疾病。

支氣管吻合口的併發症包括狹窄、斷裂、氣管軟化等，而吻合口狹窄是最常見的併發症。氣道併發症是肺移植術後的主要併發症和死亡的主要原因之一。供體支氣管血供差是氣道併發症的重要原因之一，但就目前的移植技術而言，不必進行支氣管動脈重建也能避免供體支氣管缺血。供體支氣管的血供在術後幾天內依賴肺動脈血供，縮短供體支氣管的長度能夠減少術後支氣管缺血的可能性，通常我們要求供體支氣管離斷水平在上葉開口處兩個軟骨環的近段主支氣管，這樣能夠有效減少供體支氣管的缺血部分並大大減少氣道併發症的概率。氣道併發症可以通過一系列手段進行確診，常規應用支氣管鏡術後監測吻合口的情況能夠早期發現氣道併發症，偶爾情況下由於一些其他的原因行CT檢查也可以發現氣道狹窄和斷裂等併發症，實際上在臨牀工作中我們發現CT對於診斷和評估氣道併發症非常有用。氣道狹窄通常伴隨着呼吸困難、喘鳴及FEV1的下降，支氣管鏡檢查可以明確診斷。正常的支氣管吻合口可以看到完整的吻合口縫線以及完整的上皮，偶爾會看到上皮片狀的淺壞死，這一般不會造成任何問題。膜部的缺損在保守治療下一般都會癒合，而軟骨部的缺損通常會造成後期氣道狹窄。嚴重的支氣管斷裂（大於50%周徑）一般需要一定的干預以保證氣道的完整和通暢。偶爾情況下嚴重斷裂造成支氣管腔與胸膜腔相通而導致氣胸和嚴重漏氣，如果肺充分擴張胸腔充分引流，一般瘻口都會最終癒合而且一般都不會有狹窄。也有支氣管斷裂後直接與縱隔相通而導致嚴重的縱隔氣腫，如果肺充分擴張可以通過縱隔鏡在吻合口處放置縱隔引流管，通常這也會導致吻口滿意癒合而不留狹窄。有文獻報道早期應用雷帕黴素的移植患者吻合口裂開的發生率較高，因此移植術後早期應用雷帕黴素需要謹慎。肺移植術後由於支氣管吻合口缺血等原因，吻合口容易發生真菌感染。白色念珠菌和麴黴菌是對於吻合口可能造成致命感染的潛在致病原。Nunley等統計了61例支氣管吻合口真菌感染的患者發現絕大部分感染源是麴黴菌。吻合口真菌感染後併發氣道狹窄的概率為46.7%顯著高於無真菌感染組。真菌感染後引起的特異性吻合口併發症包括支氣管狹窄、支氣管軟化和大出血。氣管腔內支架、球囊擴張、電燒灼、激光等在氣道併發症的處理中有一定作用。如果支氣管鏡檢查吻合口存在假膜等情況，需要馬上進行活檢排除真菌感染，一旦確診通常情況下需要用全身和局部霧化抗真菌藥物，霧化抗真菌藥物可以使藥物直接到達病灶處。

急性排異反應在肺移植髮展中是一個非常重要的問題，在上世紀60-70年代是非常棘手而且常常是非常致命的問題。直到環孢黴素的出現才使移植術後急性排異發生率大大下降，而且這也直接使80年代人類肺移植的成功成為可能。但儘管免疫抑制藥物在不斷髮展，臨牀工作中急性排異還是時有發生。

急性排異反應通常在肺移植術後前幾個月發生概率最高，隨着時間的推移而概率慢慢降低。急性排異是淋巴細胞主導的血管和氣道周圍的炎症反應。目前認為急性排異（特別是反覆發生的急性排異）是發生慢性閉塞性細支氣管炎的危險因素體液免疫在急性排異中的作用還存在爭議，一些證據顯示毛細血管炎是有體液免疫介導，抗-HLA抗體可能在中間起到非常重要的作用。抗體介導的排異反應對於激素治療無效，往往需要一些其他的治療：如血漿置換、靜脈丙種球蛋白及利妥西單抗等。

急性排異的臨牀表現不具備特異性，主要症狀包括低熱、氣短、咳嗽、低氧、白細胞增多、肺功能下降等。影像學表現：肺門周圍有浸潤影、肺間質水腫、胸腔滲出都是早期急性排異的表現，但是也不具備特異性。依靠臨牀表現區別急性排異和肺部感染非常困難，但是作出及時準確地判斷又非常重要，因為兩者的治療方式截然不同。移植後期發生的急性排異在影像學上沒有特異性表現，許多移植中心建議患者出院後利用家庭肺功能測量儀來監測移植物功能，一旦移植物功能穩定後每天的測量數據變異在5%之內，而FEV1和FVC下降大於10%超過兩天提示存在感染或者排異的可能性。肺移植術後移植物排異的診斷還需要結合支氣管鏡活檢，我們建議病人術後1月、3月、6月、12月、18月、24月進行常規的經氣管鏡肺穿刺活檢。當移植術後患者出現感染或者排異的症狀時，許多臨牀肺移植中心採用支氣管鏡檢查肺泡沖洗或者經支氣管鏡肺活檢的方法進行進一步區別和證實，這種有創檢查的特異性大概69%左右。活檢一般需要取到3-5塊較好的組織塊，一般情況下對於雙肺移植和心肺移植的患者只需活檢一側的移植肺就可以，但是活檢的部位通常選擇不同的肺葉和肺段。

對於急性排異的藥物治療通常是選用大劑量激素衝擊，甲強龍500mg-1000mg/天，連用三天。通常在用藥24-48小時之後臨牀症狀得到緩解，肺功能也在數週之後恢復至基線水平。之後強的松改為0.5mg-1mg/kg/天，數週之後改為維持量口服。對於持續存在的或者反覆的急性排異目前仍沒有標準的治療方案，但是也有一些相關報道如：再次大劑量激素衝擊、環孢黴素改為他克莫司、硫唑嘌呤改為曉悉、環孢黴素霧化、甲氨喋呤治療、抗淋巴細胞球蛋白（OKT3,ATGAM等）。

慢性排異是肺移植術後影響病人長期生存最為主要的因素。慢性排異病理學上主要分為慢性血管排異和慢性氣道排異，慢性血管排異是慢性排異相對較少的表現形式，表現為肺血管的硬化。慢性氣道排異是相對常見的一種情況，組織學上表現為閉塞性細支氣管炎（OB）。閉塞性細支氣管炎在肺移植術後非常常見，早期病理學上表現為粘膜下淋巴細胞性炎症以及小氣道上皮的斷裂，然後發生纖維粘液樣肉芽組織增生並阻塞氣道管腔。

關於OB的病因學還有爭論,目前認為病因有以下幾種可能：急性排異、慢性排異、鉅細胞病毒感染、原發性移植物失功能、胃食管反流、肺移植類型。

臨牀表現：OB相關的臨牀症狀具有非特異性，疾病早期往往出現刺激性乾咳、活動後呼吸困難，影像學表現尚正常，肺功能檢查呈阻塞性改變，特別是中期流速的降低，痰檢結果（-），肺部沒有異常體徵。疾病晚期往往出現咳嗽、咳痰，影像學上出現過度充氣或者支擴的表現，肺功能呈現嚴重的阻塞性通氣障礙，痰檢可見綠膿桿菌，肺部可聽見異常體徵 ^[2]  。

OB的治療有以下幾種方法:如改變免疫抑制劑、體外光療法、全身淋巴組織照射、血漿置換、吸入環孢黴素等,但是到目前為止沒有一項非常有效的方法來治療和逆轉OB。目前來説對於肺移植術後OB最好的建議是預防為主，特別是移植後早期加強免疫抑制，減輕急性排異的程度。

在過去的15年中，隨着肺移植技術、供體保存和圍手術期處理的逐步成熟，肺移植的1年生存率從過去的70%提高到85%。但是遠期生存率沒有顯著提高，這也提示了肺移植所面臨的主要問題是受體和供體生物學不相容性。在移植後的第一年裏，感染是死亡的主要原因，受體對於細菌、真菌、病毒、原蟲存在感染的高風險。急性感染在移植一年之後相對少見，移植一年後的主要死因是共同存在的慢性排異、感染和其他併發症 ^[3]  。

嚴密監測FK506濃度，並告知移植組醫生。

嚴密監測肝腎功能、血常規，注意免疫抑制劑的副作用。

嚴格按照醫生要求隨訪胸片、胸部CT、肺功能、氣管鏡、6分鐘步行實驗、血氣、心超、骨密度等。

注意預防感染，注重生活細節：

1. 保持居住環境的乾淨和整潔。

2. 不要工作或者參觀任何建築或者裝修的場地和設施。灰塵是非常有害的。如果您必須要接近這類場所，請戴好口罩。

1. 避免在移植後第一年在花園內養花、養草。一年後，可以手套和口罩種養花草。在庭院鋤草時，請待在室內。

2. 注意鍛鍊。散步有助於擴張肺臟、增加體質。當試圖進行任何超負荷劇烈運動之前，請告知醫生並且獲得他們的許可。

3. 避免和寵物親密接觸。不要在家裏增加新的寵物，特別是鳥類。讓家人和朋友幫助打掃衞生，不要接觸灰塵。

4. 在沒有獲得醫生的許可之前，不要擅自去上班或者上學。

1. 健康飲食結構，保證各類營養素的攝入。充足的營養能夠幫助人體預防各種感染。

2. 多喝水。水、果汁和各類運動飲品都是有益的。

1. 勤用肥皂和温水洗手，特別是在進食之前、洗漱方便和接觸污染的物品之後。

2. 堅持每天洗澡，保持個人衞生。

1. 每天檢查口腔和牙齦。發現牙齦紅腫兩天以上請及時告知您的醫生。（牙齦紅腫可能是感染或者免疫抑制藥物的副作用，特別是環孢黴素）。

2. 堅持三餐後清潔牙齒和牙齦。選用小號、軟毛牙刷和含氟牙膏。

3. 每天用牙線清除牙內異物。

4. 保持牙齒清潔和舒適。

1. 限制來訪者。

2. 如果來訪者有感冒或者流感的症狀，請其痊癒後再來。

保持皮膚的乾淨和完整，不要抓撓和劃破，以免引起感染。如果不小心劃破皮膚，請用清水、肥皂和雙氧水等清潔。擦乾破損的傷口並且用消毒紗布或者創可貼封蓋。

1. 每天記錄體温。如果超過37.8℃請告知醫生，其可能是感染的早期表現。

2. 檢查頸部、腋窩和腹股溝區域有無腫塊。發現異常後告知醫生。

3. 可以注射肺炎疫苗，可以每年進行流感疫苗注射。

4. 女性患者每月進行乳房檢查。女性患者須定期進行盆腔檢查。

5. 男性患者每年進行前列腺檢查和前列腺特異性抗原(PSA)的檢查。