泛硫乙胺

泛硫乙胺(英文名：Pantethine，日文名：パルトックス)系泛酸衍生物，是VB₅(泛酸)的生物活性形式，屬維生素類。

泛硫乙胺化學結構式：C₂₂H₄₂N₄O₈S₂

1.原研藥物泛硫乙胺片説明書有關改善血清脂質報道

泛硫乙胺原研廠家日本第一三共製藥株式會社泛硫乙胺片於1978年上市銷售，其説明書中描述泛硫乙胺可用於改善血清脂質。78例(77.2%,N=101例)受試者服用泛硫乙胺片600mg/日，血清脂質獲得輕度或中度改善。針對50例低HDL-C血癥(男子45mg/dL以下，女子50mg/dL以下)進行臨牀試驗，其中22例口服量為150mg/日，28例為600mg/日，結果600mg/日投藥羣與150mg/日相比，HDL-C明顯上升。針對488例高血脂症患者(包含合併高血壓病、糖尿病、腦血管障礙、動脈硬化、缺血性心臟病等合併症)進行臨牀試驗，有效的為60.9%(297例)，基本有效的為79.5%(388例)。 ^[1] 

2.國外學者有關泛硫乙胺治療高脂血症的報道

自1980年起，有較多的關於泛硫乙胺作用於高血脂症的多項臨牀試驗的文獻報道，其中多數來源於日本和意大利。臨牀研究顯示，泛硫乙胺在300~600mg的劑量範圍內可有效降低血清TG，併兼具降低血清TC、LDL-C和升高HDL-C的作用。

2005年，Marc P. McRae發表於《Nutrition Research》雜誌綜述文獻報道，泛硫乙胺產品能有效降低血清TG、TC、LDL-C和升高HDL-C。 ^[2] 

Marc P. McRae運用Medline數據庫，使用檢索詞“Pantethine and Cholesterol和 Pantethine and Lipids”，檢索自1996年1月至2002年12月公開發表的28個有關泛硫乙胺牀研究的文獻。28個臨牀研究共包含646名受試者，平均年齡為52.8歲，接受泛硫乙胺治療的中間劑量為900mg/日，治療時間平均為12.7周。該文獻報道泛硫乙胺治療高脂血症1-4個月內血清脂質下降或增加的百分比如下表1。

表1 泛硫乙胺治療高脂血症1-4個月內血清脂質下降或增加的百分比

注：↓表示下降；↑表示上升

作者Marc P. McRae指出，受試者服用泛硫乙胺1-4個月的過程中，血清TG和LDL-C水平相對於基線值是持續下降的，有1項研究表明，泛硫乙胺服用至9個月時，LDL-C和TG下降達到最大值。

Marc P. McRae針對公開報道泛硫乙胺不良反應的21個試驗(N=526)收集的不良反應的數據亦進行了描述。

共發生19例與泛硫乙胺相關的不良反應，發生率為3.6%(N=526)，19例不良反應分別為：2例受試者胃部灼熱感，餐後服用，未再出現；6例受試者上腹部不適；4例受試者輕度噁心；3例受試者輕度腹瀉；2例受試者輕度瘙癢；1例受試者輕度手腳麻木；1例受試者輕度心悸。Marc P. McRae指出，出現的19例不良反應，均為輕度短暫性的，僅1例受試者因上腹部不適退出。

2011年，John A. Rumberger發表於《Nutrition Research》的文獻報道了泛硫乙胺與安慰劑平行對照試驗的結果。該文獻作者肯定了泛硫乙胺較安慰劑有明顯的降低血清膽固醇的作用。 ^[3] 

該試驗在北美完成，泛硫乙胺和安慰劑各入選60名受試者。每名受試者接受TLC(Therapeutic Lifestyle Change)4周導入期後，試驗組再給予16周泛硫乙胺治療。其中16周治療期中的前8周每日劑量為600mg，後8周每日劑量為900mg。

John A. Rumberger報道，試驗組受試者接受泛硫乙胺治療16周後，血清LDL-C水平較基線平均下降4%，Apo-B較基線平均下降5%，TC較基線平均下降3%。受試者接受安慰劑治療16周後，血清LDL-C、apoB、TC水平較基線幾無下降。治療2周後，血清LDL-C、Apo-B、TC的水平兩組之間比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明泛硫乙胺服用2周後，即對血清LDL-C、apoB、TC產生有益的改善作用。

3.國內學者有關泛硫乙胺治療高脂血症的報道

1997年，阜外心血管病醫院陸宗良教授等，報道了泛硫乙胺治療血清低HDL-C的臨牀觀察結果。46名患者經4周強化TLC後，連續12周給予患者泛硫乙胺1200mg/日，患者血清HDL-C水平較基線升高6.8%，Apo-A升高11.1%，且其中31名患者血清TG水平較基線平均下降12.1%。 ^[4] 

1991年，復旦大學附屬中山醫院諸駿仁教授報道了泛硫乙胺治療高脂血症的臨牀觀察結果。38名受試者經1-2月強化TLC後，給予12周安慰劑導入期治療，再給予12周泛硫乙胺600mg/日。治療後，患者血清TG水平較基線平均下降18.4%，TC下降11.3%。 ^[5] 

1991-1992年間，四川大學華西醫院童南偉教授報道了泛硫乙胺用於高脂血症合併糖尿病患者的療效。近2月未服用影響血脂的藥物，血清總膽固醇(TC)≥ 6.5 mmol/L或(和)甘油三酯(TG)≥2.2 mmol/L，口服降糖藥物治療半年以上，病情較穩定，無其它伴發病的患者納入研究。共納入19名患者，給予泛硫乙胺540mg/日服用4周。治療後，患者血清TG水平較基線平均下降28.16%，HDL-C水平較基線平均升高26.02%。 ^[6] 

上海長海醫院金愛娟教授於1992年報道了泛硫乙胺治療高脂血症100例臨牀觀察結果。入選受試者連續兩次測定血清TC≥5.72mmol/L或TG≥1.98mmol/L或HDL-C≤1.17mmol/L，75例受試者TC≥5.72mmol/L，72例受試者≥1.98mmol/L，55例受試者HDL-C≤1.17mmol/L。全部受試者中伴有高血壓病39例、冠心病25例、已控制的糖尿病8例、動脈硬化5例、痛風1例、脂肪肝1例，無其他肝腎及內分泌系統疾病。所有受試者入選前均未服用其他降脂藥物。整個試驗過程中，發生輕度腹脹和胃痛各1例，未經處理自行緩解。無肝腎功能及心電圖的異常改變。金愛娟教授報道該試驗受試者血清TG、TC及HDL-C相對於基線的下降/增加的百分比(%)見表2. ^[7] 

表2 TG、TC及HDL-C相對於基線的下降/增加的百分比(%)

注：↓表示下降；↑表示上升

大慶油田總醫院馮雪影主任於2008年報道了氟伐他汀合併泛硫乙胺治療老年冠心病合併高脂血症的臨牀療效觀察結果。治療時間均為1個月，試驗結果如下表3. ^[8] 

表3 氟伐他汀聯合泛硫乙胺治療高脂血症臨牀觀察結果

注：變化率(%)=(治療後-治療前)/治療前*100%

上海解放軍455 醫院鄧仁輝主任等，於2006年報道了泛硫乙胺治療高脂血症120例臨牀觀察的療效。本試驗入選受試者甘油三脂>1.8mmol/L和/或膽固醇(TC)> 5.73mmol/L，入選後受試者均嚴格控制飲食和適量運動，同時給予泛硫乙胺180mg/日，連服12周後評價療效。本試驗未觀察到泛硫乙胺相關的不良反應。本試驗提示，泛硫乙胺可用於患者強化TLC期間的輔助用藥，增強患者堅持TLC的信心。試驗結果如下表4. ^[9] 

表4 泛硫乙胺治療高脂血症120例臨牀觀察結果

注：變化率(%)=(治療後-治療前)/治療前*100%

我國著名的血脂臨牀治療專家趙水平教授及其團隊於2012年發表了泛硫乙胺主要代謝產物CoA治療血清高甘油三酯血癥的療效。 ^[10] 

本試驗採用安慰劑對照試驗，患者基線TG2.3-6.5mmol/L，給予CoA(泛硫乙胺主要代謝產物) 400 U/d ( n=84)，療程8周。治療4周後，TG 相對於基線下降14.4% ，治療8周後，TG相對於基線下降36.1%。

4. 泛硫乙胺可通過其調節血脂的作用減少肝臟和內臟脂肪

有兩篇臨牀研究文獻報道了國外學者將泛硫乙胺用於治療脂肪肝，或與普羅布考聯合治療非酒精性脂肪性肝炎的療效。

給予16名高TG血癥合併脂肪肝的患者泛硫乙胺600mg/日，連續治療16周，其中9名患者在治療結束時，脂肪肝(CT檢查)消失，同時臍周內臟脂肪也顯著減少 ^[11]  。

給予16名高TG血癥合併非酒精性脂肪性肝炎的患者泛硫乙胺600mg &普羅布考500mg/日,連續治療48周。治療前ALT和AST平均值為113&66 U/L，治療後平均值降至51&33 U/L.TC顯著降低(P<0.01).其中有8例患者治療前後均進行了肝臟活檢， 4例患者肝臟炎症消失，2例患者肝纖維化獲得緩解 ^[12]  。

上海海員醫院沈曉鳳主任於2000年報道了泛硫乙胺合併黃芪口服液治療脂肪肝的療效。文章中對於這種治療方法進行了多方面的考察，結果報道如下。 ^[13] 

本試驗入選156名脂肪肝惠者，其中肥胖者(體重超過其標準體重20%)86人，高甘油三脂血癥( 空腹TG>1.8mmol/L)58人，ALT>50U 64人，有腹脹、肝區不適為主要臨牀症狀者44人。治療方法：泛硫乙胺起始劑量300mg/日&黃芪口服液30ml/日，連續治療6月。TG經過四周治療仍未降至1.8mmo/L以下者，泛硫乙胺加量至600mg/日。

治療前後體重變化：156例平均體重由原來的(84±14)kg下降至(79±42)kg。

治療前後血脂水平變化：治療前TG為3.10±0.41mmol/L，治療後下降為1.36±0.68mmol/L (P<0.01); 治療前TC5.82±1.20mmol/L，治療後下降為4.62±1.41mmo/L (P<0.05)。

治療前後ALT變化：治療前64例ALT>50U，平均96.32±4.15U，治療後降低為38.19±21.42U (P<0．001) ；其中52例ALT治療後降至50U以下。

B超聲像圖表現：經6個月的治療，肝臟太、呈亮肝者從136人降為56人；實質回聲遠場聲衰減從156 人下降為46人；血管紋理欠清從122人降為21人；血管紋理消失從79人下降為15人。

臨牀症狀的改善：44例治療後腹脹、肝區不適、乏力等症狀者，均有不同程度的改善。

5.泛硫乙胺與國內常用降脂藥物的比較

泛硫乙胺與他汀類藥物相比，其降低LDL-C的作用較弱，但其降低TG作用強於他汀類藥物；與貝特類藥物相比，其降低TG的作用稍弱。泛硫乙胺治療高脂血症，不良反應輕微，用藥安全性優於他汀類藥物和貝特類藥物。泛硫乙胺與國內常用降脂藥物作用比較如下表5.

表5 泛硫乙胺與國內常用降脂藥物作用的比較

注：↓表示下降；↑表示上升

6.泛硫乙胺國外使用廣泛

20 世紀60 年代，日本第一製藥Pantethine作商品名銷售泛硫乙胺，臨牀應用30 多年，降血脂效果得到認可。泛硫乙胺在日本、意大利、澳大利亞、西班牙、阿根廷等國家將其作為藥品使用，而美國則將它作為營養補充劑上市 ^[17]  。作為藥品和食品添加劑使用50餘年無嚴重不良事件發生，偶發的不良反應主要為消化道不適、腹瀉等。曾使用的最大劑量高達1000mg/kg，常規日劑量為300-1200mg。歐盟批准用於食品添加劑的每日劑量500-900mg。合併糖尿病、尿毒症等的高血脂病人口服600-1200mg泛硫乙胺，不良反應率未發生變化。

7.泛硫乙胺治療高脂血症小結

泛硫乙胺用於高脂血症的治療有如下特點：降低TG作用強，同時可降低LDL-C和升高HDL-C特點；可與他汀類藥物聯用，用於糖尿病或接受透析治療的患者；可單藥或聯合用藥治療脂肪肝；維生素類藥物，不良反應輕微。

泛硫乙胺推薦劑量600mg/日，200mg/次，一日3次；建議餐後服用；特殊人羣無需調節劑量；一個月起效，連續服用4-6個月達到最佳療效。

泛硫乙胺臨牀應用於經強化TLC和/或他汀類藥物治療後，仍舊合併高TG和/或低HDL-C的患者，全面降低此類患者血脂相關性心血管剩留風險。推薦小劑量他汀與泛硫乙胺聯用，適用於高脂血症合併糖尿病、代謝綜合徵、自身免疫性疾病及肝功能異常等患者，安全性極佳。

泛硫乙胺能夠減少血漿中脂質的水平，間接影響血小板細胞膜脂質成分。泛硫乙胺能促使血小板細胞膜鞘磷脂和卵磷脂比例減小，減少細胞膜飽和脂肪酸，增加多元不飽和脂肪酸，改善血小板細胞膜的流動性。

細胞膜流動性與細胞膜總脂質含量及各種脂質的比例高度相關，脂質除可調整細胞膜流動性外，還直接參與很多膜功能構成。在血小板，膜脂質的成分及組成比例的影響更為直接，血小板聚集性和血栓素A2的合成與膜流動性及膜脂質有很大的關係。

血小板可吸收血漿中的脂質以調節血小板的功能，這種現象在一項單盲、平行交叉、隨機安慰劑對照臨牀試驗中證實 ^[18]  。該試驗中IIa型高脂血症患者，血小板細胞膜經測定存在總膽固醇和磷脂異常升高。口服泛硫乙胺治療組(1200mg/日)，不僅觀察到血漿總膽固醇和磷脂下降的比例分別為14.7%和17.6%，且血小板細胞膜總膽固醇和磷脂下降的比例分別為25.0%和18.7%，但血漿和細胞膜總膽固醇與磷脂的比例未發生改變。用藥後，同時觀察到血小板細胞膜鞘磷脂和卵磷脂比例減小，飽和脂肪酸減少，且多元不飽和脂肪酸增加，這些輕度的但非常有意義的改變，可以很好的改善血小板細胞膜的流動性。儘管血小板和巨噬細胞可部分合成自身需要的脂質，但泛硫乙胺對於血小板細胞膜的脂質影響可能不是直接的，但間接受血漿脂質濃度的影響。

多個體外試驗證實，泛硫乙胺可中度抑制由ADP、膠原蛋白、和血小板聚集因子誘導的血小板聚集。這種影響在糖尿病患者和高脂血症患者獲取的樣本更為明顯。

泛硫乙胺抗血小板聚集的藥物特性，與其降血脂作用，更加有益於動脈粥樣硬化患者的治療

泛硫乙胺原研廠家日本第一三共製藥株式會社泛硫乙胺片，其説明書中描述泛硫乙胺可用於治療弛緩性便秘，入選各種弛緩性便秘患者770例進行臨牀試驗結果顯示，便秘明顯改善為60.5%(466例)，基本有效的為81.4%(627例) ^[1]  。

中田不二男等報道了泛硫乙胺與安慰劑對照雙盲試驗方法治療弛緩性便秘的臨牀試驗結果。該試驗觀察了在日本東京船員醫院內科住院均有明確便秘病史的患者31例。兩組採用交叉給藥，使用Fisher精確檢驗方法對兩組治療便秘的有效率進行比較。泛硫乙胺與安慰劑治療中度以上便秘有效率差異較大，泛硫乙胺組有效率為72.4%，安慰劑組為41.4%，兩組差異有統計學意義。泛硫乙胺對排便次數有影響，但對大便性狀無明顯影響，且未有不良反應報道。 ^[19] 

大島一也曾對泛硫乙胺用於產婦便秘進行了臨牀試驗，使用泛硫乙胺用於分娩後的產婦，並和非投藥羣做比較。投藥羣為初產婦28人和經產婦40人，非投藥羣為初產婦36人和經產婦28人。投藥羣泛硫乙胺用量為600mg/日，分娩後連續給藥7天。試驗結果顯示，使用泛硫乙胺較未使用泛硫乙胺的產婦相比，泛硫乙胺能增加經產婦與初產婦產後第一日排便的比例，需要灌腸的產婦比例減少一半，且未有不良反應的報道。 ^[20] 

井上純曾將泛硫乙胺用於無腸道器質性病變的嚴重便秘患者20例(600mg/日)，其中11例為腦梗死後遲緩性便秘的患者。服藥3日內連續每日排便為有效。經泛硫乙胺治療後，有效率為17例(85%)，無副作用及腹瀉發生。 ^[21] 

泛硫乙胺是泛酰巰基乙胺穩定的二硫化物前藥，泛酰巰基乙胺是構成輔酶A的重要成分，而輔酶A是脂質代謝和糖代謝的中心環節 ^[22]  。泛硫乙胺的促進代謝作用機制是其為輔酶A(CoA)和酰基轉移蛋白(ACP)合成的原料。其中，輔酶A(CoA)參與了超過70種酶代謝途徑，包括脂肪酸氧化、糖代謝、丙酮酸代謝、氨基酸分解代謝、亞鐵血紅素合成、乙酰膽鹼合成、II相乙酰化解毒反應。酰基轉移蛋白(ACP)是脂肪酸合成酶複合物必須成分之一。泛硫乙胺可增加細胞內輔酶A(CoA)水平，與自由乙酰基結合形成乙酰輔酶A，抑制HMG-CoA還原酶活性，抑制載脂蛋白B過氧化，增加脂質代謝，減少脂質合成，降低血脂。同時泛硫乙胺可增加血小板細胞膜流動性，抑制血小板聚集性 ^[22]  。

腸道蠕動與輔酶A濃度具有相關性，泛硫乙胺促進腸道蠕動的作用機制與泛硫乙胺能增加心臟輔酶A濃度，增加膽鹼能的作用，從而促進腸道蠕動 ^[23]  。