益賽普

本品為白色凍乾粉針劑，加水溶解後溶液為無色或微帶黃色的澄清、透明液體。

用於治療：

1.中度及重度活動性類風濕關節炎；

2.18歲及18歲以上成人中度及重度斑塊狀銀屑病；

3.活動性強直性脊柱炎。

本品有兩種規格：12.5mg/瓶，活性為1.25×10⁶AU/瓶；25mg/瓶，活性為2.50×10⁶AU/瓶。

皮下注射，注射部位可為大腿、腹部或上臂，成人推薦劑量為每次25mg，每週二次，每次間隔3～4天。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解後密閉環境可於2～8℃冷藏72小時。

常見不良反應是注射部位局部反應，包括輕至中度紅斑、搔癢、疼痛和腫脹等，注射部位反應通常發生在開始治療的第一個月內，在隨後的治療中發生頻率降低。注射部位反應平均持續3～5天，其它不良反應包括頭痛、眩暈、皮疹、失眠、咳嗽、腹痛、上呼吸道感染、血壓升高、外周血淋巴細胞比例增多、鼻炎、發熱、關節痠痛、肌肉痠痛、睏倦、面部腫脹、轉氨酶升高等。大部分無需處理。

據國外文獻報道，同類產品的不良反應還有如下報道：

最常見的感染是上呼吸道感染。在國外一項安慰劑對照試驗中，嚴重感染的發生率沒有明顯升高。開放性試驗中嚴重感染的發生率和對照試驗中的發生率比較也基本相似。發生嚴重感染的患者除了患有RA外，還合併有其它問題(如糖尿病、充血性心衰、活動性或慢性感染)，國內臨牀試驗中沒有發生嚴重感染的報道。

在國外的臨牀試驗中，接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的患者中有ANA、抗雙鏈DNA抗體新發陽性的報道。和甲氨蝶嶺(MTX)組比較，新發自身抗體無明顯差別。但長期應用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對自身免疫性疾病的影響還不清楚。

國外在接受重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的患者中，觀察到有極個別淋巴瘤發生，發生率的高低和類風濕關節炎病情嚴重程度有關。另外還有少量其它類型腫瘤發生，最常見的是結腸、乳腺、肺和前列腺腫瘤，發生率和類型同正常人羣類似。

敗血症、活動性結核病患者，對本品或製劑中其他成分過敏者禁用。

1.國外上市同類品種的使用中發生過嚴重的感染(敗血症、致死和危及生命的感染)，因此，如果患者有反覆發作的感染病史或者有易導致感染的潛伏疾病時，在使用本品時應極為慎重。

2.在使用本品過程中患者出現上呼吸道反覆感染或有其他明顯感染傾向時，應及時到醫院就診，由醫生根據具體情況指導治療。

3.當發生嚴重感染如糖尿病繼發感染、結核桿菌感染等時，患者應暫停使用本品。

4.在使用本品的過程中，應注意過敏反應的發生，包括血管性水腫、蕁麻疹以及其他嚴重反應，因此，一旦出現過敏反應，應立刻中止本品的治療，並予適當處理。

5.由於腫瘤壞死因子可調節炎症及細胞免疫反應，因此在使用本品時，應充分考慮到可能會影響患者的抗感染及惡性腫瘤的作用。

6.目前尚無接受本品的患者在接種活疫苗後造成傳播感染的數據，但在使用本品期間不可接種活疫苗。

7.在同類品種上市後報道中發現有可能導致充血性心衰的病人病情惡化，因此，對於有充血性心衰的患者在使用本品時應極為慎重。

不建議孕婦及哺乳期婦女使用。

尚無2歲以下兒童用藥資料，國外報道兒童(4至17歲)用藥劑量為每週0.8mg/kg。每週劑量推薦分二次，每次間隔3～4天。

國外文獻報道，197例65歲以上的老年患者進行了臨牀試驗，在安全性及有效性方面，與青壯年患者沒有顯著性差別。由於在老年患者中通常易發生感染，因此在治療中應予以注意。

目前尚無明確的藥物相互作用資料。

人對rh TNFR:Fc的最大耐受劑量尚未確定。國外文獻報道、在對健康志願者進行的內毒素血癥研究中，以單劑量60mg/m²靜脈注射未見劑量限制的毒性。在一組類風濕關節炎臨牀試驗中，一位患者誤用rh TNFR:Fc 62mg/m²每週兩次皮下注射，連續3周，並未見不良反應發生。

在238例中，重度活動性類風濕性關節炎患者參加的隨機雙盲、甲氨蝶呤對照、多中心臨牀研究中，患者接受了24周的治療，其中試驗組接受益賽普25mg/次，每週2次皮下注射治療，對照組接受口服甲氨蝶呤治療。療效評價採用ACR20/50/70療效評定標準。結果顯示，在治療2周後益賽普組ACR20有效率為35.59%，療效明顯優於對照組(P＜0.05)，治療12周後，益賽普組ACR20有效率為66.10%，療效明顯優於對照組(P＜0.05)。治療24周後，益賽普組ACR20有效率為80.39%，ACR70有效率也優於對照組(P＜0.05)。主要的藥物不良反應有注射部位反應、皮疹、轉氨酶升高、感染等，感染髮生率在兩組中比較沒有顯著性差異。

在144例中，重度斑塊狀銀屑病患者參加的隨機雙盲、甲氨蝶呤對照、多中心臨牀研究中，患者接受了12周的治療，其中試驗組接受益賽普25mg/次，每週2次皮下注射治療，對照組接受口服甲氨蝶呤治療。療效評價採用PASI、PGA、DLQI及患者對病情整體評分，療效分析採用PASI50/75/90評分。結果顯示，從第4周開始益賽普的治療效果明顯優於對照組。到治療第12周時，益賽普組的患者達到PASI50/75/90的比例為：93.33%、83.33%、56.67%，療效明顯優於對照組(P＜0.05)。治療12周後，患者對益賽普都能很好的耐受。不良反應發生率低，程度輕，和對照組比較沒有差異。

在141例活動性強直性脊柱炎患者參加的隨機雙盲、安慰劑對照、多中心的臨牀研究中，患者接受12周的治療，其中分為2個階段：在前6周的雙盲對照治療階段，試驗組患者接受益賽普25mg/次，每週2次皮下注射，對照組使用安慰劑。該階段結束後進入後6周開放治療階段，兩組都使用益賽普，藥量同上。療效評價採用ASAS20評價標準。結果顯示，在雙盲對照階段，治療2周和6周時益賽普組ASAS20的比例為55.07%和68.12%，明顯優於安慰劑組(P＜0.001)，益賽普連續治療12周時達到ASAS20的比例是78.26%。安慰劑組在開放期經過6周益賽普治療後，達到ASAS20的比例是75%，療效明顯，研究中患者對益賽普都能很好的耐受，在雙盲對照階段，益賽普不良反應發生率和安慰劑比較無顯著差異。發生的不良反應程度輕，不需要特別治療，可以自行恢復。

已知腫瘤壞死因子(TNF-α)是類風濕性關節炎、銀屑病、強直性脊柱炎等病理過程中的一個主要炎性介質，其參與調控的炎症反應可導致關節的病理改變。本品的作用機制為競爭性地與血中TNF-α結合，阻斷它和細胞表面TNF受體結合，降低其活性。

毒理研究

急性毒性試驗結果顯示給予小鼠靜脈注射160mg/kg的益賽普，未見毒性反應；

給予猴4周的長期毒性試驗結果顯示，15mg/kg劑量的益賽普，無明顯毒性反應。

臨牀研究表明，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白經皮下注射後，在注射部位緩慢吸收，單次給藥後，約48小時後可達血藥濃度峯值。絕對生物利用度約為76%。每週給藥2次，達穩態時的血藥濃度約為單次給藥峯濃度的2倍。

11名活動性類風濕關節炎患者皮下注射25mg/次，每週2次，連續給藥6周後，rhTNFR：Fc達穩態的時間為408±20h，達穩態時峯濃度(Css)max為3.0±0.2μg/ml，達穩態時谷濃度(Css)min為2.6±0.2μg/ml，平均穩態濃度Css為2.8±0.3μg/ml，波動係數Fl為12.8±3.3%，最後一次給藥後rhTNFR：Fc的半衰期T_1/2為74±4h，Tmax為53±6h,CL為102.8±10.4ml/h。

在健康人和急性腎臟或肝臟功能異常的病人中觀察到的血藥濃度沒有十分顯著的差別，因此，對於腎臟功能受損的病人無需調整劑量。在研究中未觀察到甲氨蝶呤(MTX)對rhTNFR：Fc的藥代動力學有影響。

本品應置於2～8℃，避光乾燥保存和運輸，不可冷凍。

2毫升西林瓶(硼硅玻璃管制注射劑瓶裝)，1支/盒。

36個月。

YBS00412011

國藥準字S20050058和國藥準字S20050059

主要組成分每支含重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－抗體融合蛋白（rhTNFR:Fc）12.5毫克或25毫克，甘露醇40毫克，蔗糖10毫克，三羥甲基氨基甲烷1.2毫克。