異環磷酰胺

化合式：C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P

分子量：261.086

CAS號：3778-73-2

EINECS號： 223-237-3

密度：1.33g/cm³

熔點：48ºC

沸點：336.1ºC

閃點：157.1ºC ^[2] 

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：1

氫鍵受體數量：4

可旋轉化學鍵數量：5

互變異構體數量：2

拓撲分子極性表面積：41.6

重原子數量：14

表面電荷：0

複雜度：218

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：0

不確定原子立構中心數量：1

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1 ^[2] 

美國從1971年起經過17年臨牀驗證，於1988年12月獲美國FDA批准，異環磷酰胺/巰乙磺酸鈉（I/M）上市，並列為最高等級1A級抗腫瘤藥，是結構上與環磷酰胺相似的烷化的氧氮磷環類藥物，也是一種前體藥物，在肝內經酶作用轉化為有細胞毒活性的代謝物。其作用機理類似於其他烷化劑，即與DNA鏈發生不可逆的交聯，干擾DNA的合成。在各種實驗性腫瘤系統中研究證明I比環磷酰胺對白血病L1210的活性強。對蒽環類和環磷酰胺耐藥的Ehrlich腹水癌，也有活性。這表明與其他氮芥藥物無交叉耐藥。治療大鼠Yoshida腹水肉瘤，療效達到環磷酰胺的療效指數。

對大鼠的C3H乳房腫瘤、Ridgeway成骨肉瘤和天然高耐藥性DS-癌瘤及TA-神經母細胞瘤比環磷酰胺有效。但是，I對腹腔內B16黑色素瘤和皮下CD8f1乳房癌的抗瘤作用比環磷酰胺差。在晚期白血病L1210模型中，I與順鉑、阿糖胞苷和氟脲嘧啶有協同作用，但與環磷酰胺無協同作用。

聯用長春新鹼對延長Yoshida腹水肉瘤動物存活時間比單獨使用任一藥物更為有效。在裸鼠，對人乳腺、肺和睾丸異體移植瘤和肉瘤最為有效，而對卵巢、子宮、胰腺和腎癌異體移植瘤無效。和環磷酰胺在30種選擇性人腫瘤模型中有相似的抗瘤活性譜，但效率更高，而且毒性較小。

經靜脈注射和口服後的藥動學性質不取決於所用劑量，而是與給藥時間順序有關。單次口服後1h內可達血藥峯濃度，口服的生物利用度為100%。靜脈給藥後的分佈容積（V_c）相當於全部體液，但口服給藥後分布容積較小。或許由於在脂肪中分佈較多，在肥胖患者和老年患者的分佈容積增加。穩態血藥濃度在病人間是不同的，這反映分佈容積的不同而不是藥物清除的差別。和環磷酰胺一樣，是一種需在體內經細胞色素P-450混合功能氧化酶系統活化發揮細胞毒活性的前體藥物。

羥化作用使產生4-羥異環磷酰胺，與醛異磷酰胺自發平衡，醛異磷酰胺裂解成主要的烷化劑異磷酰胺氮芥和一種尿道毒性物質丙烯醛。由於碳環羥化過程緩慢，可從另一代謝途徑產生幾種烷化的中間代謝物，即去氯乙基環磷酰胺、去氯乙基異環磷酰胺和氯乙醛，後者是引起神經毒性的物質。幾種代謝途徑取決於給藥方法（口服或靜脈注射），產生的抗腫瘤作用和毒副作用表現有所不同。單次口服或靜脈注射後，的終末期消除半衰期（t_1/2β）為4～7h，總廊清率為3.6L/h。分次給藥可使代謝速度加快，15例患者給1.5g/m³·d（加用巰乙磺酸鈉）連續給藥5日，觀察到I的中值t_1/2β從第1～5天減少36%，總廓清率增加76%，而表觀分佈容積無明顯改變。

M給藥後在血漿內幾乎完全氧化成二巰己磺酸鈉，在血管內很快經腎清除。腎小管上皮中的谷胱甘肽還原酶又可使濾過的二巰乙磺酸鈉轉化回巰乙磺酸鈉（約1/3）。M的遊離巰基與尿道毒性代謝物如丙烯醛結合形成穩定的無毒化合物，經尿排出體外。由於尿道中M濃度超過血漿內的濃度，可發生區域的解毒作用。M對細胞毒性無降低作用。M的平均t_1/2為0.4h，二巰乙磺酸鈉的t_1/2為1.2h。口服後M的尿內濃度約為靜脈給藥的1/2。靜脈給藥M在4h內幾乎完全排出，而口服給藥則在8h內完成。

本品的抗瘤譜較廣，主要適用於軟組織腫瘤、睾丸腫瘤、惡性淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌及兒童腫瘤。

用於抗腫瘤：白血病，精原細胞睾丸癌，肺癌，非何傑金氏淋巴瘤，宮頸癌，卵巢癌及複發性、難治性實體瘤。

常連用5日，初治病例每日劑量1.5～1.8g/m²，復治病例為1.2～1.5g/m²，一般加註射用水50mL完全溶解後置於生理鹽水或林格液500mL中靜脈滴注。應用異環磷酰胺的同時應該用巰乙磺酸鈉作泌尿系保護劑，每次量相當於20%的異環磷酰胺量，於注射異環磷酸胺的0、4h、8h注射，每3～4周重複療程。

本品溶解後應在24h內使用。應用本品時應確保無泌尿道阻塞，並應給予充分的水分。異環磷酰胺應與巰乙磺酸鈉同用以減少膀胱炎和血尿的發生。應用本品時應確保無泌尿道阻塞，並應給予充分的水分。異環磷酰胺應與巰乙磺酸鈉同用以減少膀胱炎和血尿的發生。治療精原細胞睾丸癌，聯用M的I劑量在美國為1.2g/m²·d。靜脈注射，在30min內注入，連用5天，使用期間同時要大量水化（每日最少為2L液體）。

對各類腫瘤病人的臨牀試驗，常常分次給藥，劑量為1.2g/m²·d，3～5日。如單次注射，劑量為5～8g/m²。分次給藥，M則靜脈注射，注射量20%（W/W）常常在I給藥後0.4h和8h給藥。如每天使用，可重複按上法使用M。M也可使用與I相同的劑量同時經靜脈連續滴注。在停用I後，M應再用12～24h，因為M的消除半衰期較短。當M口服給藥時，其劑量應為I的40%（W/W）。通常每21天或28日重複化療過程，但劑量和給藥時間應根據白血細胞和血小板數的情況進行調整。

骨髓抑制較嚴重，白細胞及血小板最低時間分別為第14日及第8日，恢復至正常時間約需1～2周。血尿是劑量限制毒性，當異環磷酰胺劑量超過2.2g/平方米時更易發生，給予巰乙磺酸鈉後，肉眼血尿的發生率下降至2%。腎毒性發生率為6%，與異環磷酰胺/巰乙磺酸鈉的劑量及輸注時間有關，過去腎功能受損，一側腎切除的病例腎毒性增加，應用異環磷酰胺後血清的尿素氮、肌酐增加及肌酐清除率下降為可逆的。中樞神經系統發生率為20%，典型症狀為嗜睡、昏睡、定向力障礙及幻覺，個別可出現昏迷。

大多數病例均有噁心、嘔吐及脱髮。I/M的主要限制劑量的毒性是對骨髓的抑制作用。白細胞減少的時間常發生在治療週期的第8～13天，並與劑量有關。血小板減少通常為輕～中等程度。血液學的恢復一般在停止治療的第17日或第18日。雖然單用I常常引起血性膀胱炎，但與M聯用後，I的尿道毒性明顯減少。嚴重血尿症僅在5%以下。對不同的患者腎毒性不同。對曾用順鉑治療並已有腎損害的患者，I/M的腎毒性明顯增加。

有報道對少數成年和兒童患者用I/M治療後發生Fanconi’s綜合徵（先天性發育不良性貧血）。I/M治療發生中樞神經系統不良反應的表現有從倦睡到嚴重的腦病。靜注I的患者有10%～20%發生昏睡。如靜注後接着口服，昏睡發生率可增加到50%。中樞神經系統毒副作用較嚴重，常常與以往有順鉑在體內積聚和腎或肝功能不良有關。停用後，腦病常常很快自發緩解。I/M治療可引起脱髮、中等程度的噁心和嘔吐，這些反應常與劑量有關。口服M可以引起噁心、嘔吐和腹痛等不良反應。靜脈注射M也可引起超敏反應、腹瀉、腹痛、頭痛、四肢和關節痛、心率和血壓的短暫改變，但這些反應與M的劑量關係不大。

異環磷酰胺的抗瘤譜較廣，在惡性腫瘤的治療中被廣泛應用，但由於存在着比較嚴重的骨髓抑制，腸胃道反應和肝腎損傷等，故可配合同步服用人蔘皂苷rh2，其作為一種BRM藥物，與 異環磷酰胺同時服用，可以有效的增進淋巴因子il-12等的活性，提升免疫，同時能刺激骨髓，恢復骨髓的造血功能，另外更能提升細胞對化學藥物毒性的耐受性，減少副作用，增強藥物效果

肝、腎功能不良者禁用，一側腎切除、腦轉移者應慎用。

以往應用化療曾引起骨髓明顯抑制的病例應適當減量。

異環磷酰胺與甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及阿糖胞苷有協同作用，但與環己亞硝脲無協同作用。

異環磷酰胺與環磷酰胺等常用烷化劑無完全的交叉耐藥性，異環磷酰胺與磺胺脲類降糖藥同用可增加降血糖作用。

本品為3-(2-氯乙基)-2-[(2-氯乙基)氨基]四氫-2H-1,3,2-氧氮雜磷雜環己烷-2-氧化物，按無水物計算，含C₇H₁₅Cl₂N₂O₂P應為98.0%~102.0%。

本品為白色結晶性粉末，無臭，有較強的引濕性。

本品在水或乙醇中易溶，在三氯甲烷中溶解，在丙酮中略溶。

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峯的保留時間應與對照品溶液主峯的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1138圖）一致。

取本品1.0g，加水10mL溶解後，立即依法測定（通則0631），pH值應為4.0~7.0。

取本品1.0g，加水10mL溶解後，溶液應澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液（通則0902第一法）比較，不得更濃。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品約30mg，精密稱定，置10mL量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：取雜質Ⅰ對照品約15mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加乙腈溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取 1mL，置10mL量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液（1）。取雜質Ⅱ對照品約15mg，精密稱定，置50mL量瓶中，加乙腈溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取1mL，置10mL量瓶中，用乙腈稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液（2）。取異環磷酰胺對照品約30mg，精密稱定置10mL量瓶中，分別精密加貯備液（1）與貯備液（2）各1mL，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水（30:70）為流動相，檢測波長為195nm，進樣體積20μL。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，出峯順序依次為雜質Ⅱ、異環磷酰胺和雜質Ⅰ、雜質Ⅱ峯、異環磷酰胺峯與雜質Ⅰ峯間的分離度均應符合要求，理論板數按異環磷酰胺峯計算不低於800。

測定法：精密量取供試品溶液、對照溶液與對照品溶液分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峯保留時間的2.5倍。

限度：供試品溶液色譜圖中在雜質Ⅰ峯和雜質Ⅱ峯相應位置處如有雜質峯，按外標法以峯面積計算，均不得過0.1%，其他單個雜質峯面積不得大於對照溶液主峯面積的0.1倍（0.1%），雜質總量不得過1.0%。

取本品2.0g，精密稱定，加水15mL溶解後，精密加0.06%氯化鈉溶液10mL，加冰醋酸2mL，照電位滴定法（通則0701），用硝酸銀滴定液（0.01mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。本品每1g消耗硝酸銀滴定液（0.01mol/L）不得過0.5mL（0.018%）。

照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定。

供試品溶液：取本品1.0g，精密稱定，置100mL量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取10mL，置分液漏斗中，加水5mL與三氯甲烷15mL，強力振搖30秒鐘，靜置使分層，棄去三氯甲烷層，再用三氯甲烷重複振搖提取4次，每次15mL，均棄去三氯甲烷層，取水層，置錐形瓶中，用水洗分液漏斗2次，每次5mL，合併洗液至錐形瓶中，加硫酸3mL，加熱至出現白煙，移開加熱器，小心加濃過氧化氫溶液0.6mL，再加雜質Ⅰ熱至出現白煙，如溶液有顏色，則重複上述操作，加濃過氧化氫溶液並加熱，直至顏色消失，放冷，加水25mL與酚酞指示劑2滴，滴加濃氨溶液或鹽酸至溶液顯中性，轉移該溶液至100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

對照品溶液：取磷酸二氫鉀0.1824g，精密稱定，置1000mL量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取1mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。

測定法：精密量取供試品溶液與對照品溶液各15mL，分別置25mL量瓶中，各加鉬酸銨溶液（取鉬酸銨2.5g，加水30mL使溶解，加37.5%硫酸溶液20mL，搖勻）2.5mL，振搖，放置30秒鐘，再各加對苯二酚溶液（取對苯二酚0.5g，加水100mL溶解，加硫酸1滴，搖勻。溶液如變暗褐色，應重新配製）2.5mL與新鮮配製的20%亞硫酸鈉溶液2.5mL，用水稀釋至刻度，搖勻，放置30分鐘，在730nm的波長處分別測定吸光度，計算。

限度：含磷量不得過0.0415%。

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過0.3%。

取本品1.0g，加水23mL溶解後，加醋酸鹽緩衝液（pH3.5）2mL，依法檢查（通則0821第一法），含重金屬不得過百萬分之二十。

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

取本品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.6mg的溶液。

取異環磷酰胺對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.6mg的溶液。

見有關物質項下。

對照品溶液色譜圖中，理論板數按異環磷酰胺峯計算不低於800。

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峯面積計算。

抗腫瘤藥。

遮光，密封，在冷處保存。

注射用異環磷酰胺。 ^[3] 

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

R25：Toxic if swallowed.

吞食有毒。