癌瘤

在環境因子影響下，控制細胞生長的基因發生突變，使靜止的或正在有序生長的正常細胞轉化為無序生長的癌細胞；癌細胞大量繁殖，形成包塊，不斷膨脹，擠壓和侵襲周圍組織，並有部分癌細胞脱落，被淋巴或血液攜帶至體內其他部位，着牀、生長、形成次生包塊；它們破壞原發和轉移部位的正常組織和器官，導致相應的功能障礙並帶來疼痛、出血、腔道阻塞和消耗等症狀；患者最終因基本生命過程受阻而死亡。癌變過程必然涉及遺傳物質，造成基因突變，因此在細胞水平上癌瘤是有遺傳性的。但發生在體細胞的癌變並不影響生殖細胞，從而在個體水平上癌瘤並不遺傳，因此癌瘤不被視為遺傳病。

細胞的生長機制複雜，控制生長的因子眾多。因此，癌瘤的發生常需要若干相關基因先後發生突變，故多數癌瘤的好發年齡都要到四五十歲以後。一旦發生，癌瘤的臨牀表現同發生的部位密切相關，而癌瘤的發展主要決定於細胞本身所屬類型。也有的癌瘤發生很早，還有所謂“癌瘤家族”，家族成員早年就易發某幾型癌瘤。但這主要是癌瘤易感性遺傳的結果。生長於體表的癌瘤很早就引起人們關注，乳腺癌可説是原型，但當時無法區分癌性包塊和炎性包塊。19世紀繼細胞學説和細胞病理學建立之後，人們逐漸認識到，癌瘤同炎症不同，是細胞的惡變。對癌瘤病因的認識，直到20世紀晚期有了突破。感染性疾病多是單個因素，找到了特異性致病微生物一般便找到了病因。但同一致癌物可誘發多種癌瘤，而同一種癌瘤可由多種致癌物誘發。

一方面可通過流行學調查找到遠因，即宏觀病源；另一方面又可通過實驗室研究發現近因，即微觀的發病機理。在病源方面，18世紀時就發現倫敦的煙囱清潔工易發陰囊癌，乃懷疑到煤炱可致癌，後經實驗病理學證實，並分析出其中的致癌物質。但癌變的分子機理直到20世紀80年代才逐漸得到闡明。

20世紀80年代發現，導致癌瘤發生的因果鏈的最終環節在一切癌瘤都一樣，即控制細胞生長的基因發生了突變。

一個細胞由靜止到分裂、最後形成兩個子代細胞的過程習稱細胞週期；在此過程中，遺傳物質精確地複製並平均地分配到兩個子細胞。此過程可分為四期：第一間歇期(G1)；DNA合成期(S)；第二間歇期(G2)和有絲分裂期(M)。它受到一系列細胞週期控制因子的精細調控，其中包括促進複製和分裂過程順序進行的一系列因子，和在各關鍵點阻斷過程進行的抑制因子。大多數正常細胞的細胞週期在24～48小時，值得注意的是，癌瘤細胞的生長雖失控、無序，但臨牀所見腫瘤的生長卻較正常細胞為慢，在72～120小時。現知，影響生長的信號轉導因子和細胞週期控制因子都是蛋白質因子，前一個因子同後一因子的特異性結合，引發了後者的構形改變從而激活了後者，又促使後者作用於再下一個因子，這樣將信息逐級傳遞下去。編碼這些轉導和調控的蛋白質因子的基因如果發生了突變，變成永遠處於激活狀態的因子，便會促使細胞不斷地複製分裂，這些突變的基因便是最先發現的癌基因。相對而言，未發生突發的相應正常基因便被稱為原癌基因。隨後又發現，如果編碼抑制細胞生長因子的基因發生了突變，產生的因子喪失了抑制功能，也有助於癌瘤的生長。此類癌瘤抑制基因又稱為抗癌基因。再一個重要的且常發生突變的腫瘤抑制基因是p53（它本身是一個轉錄因子），它幾乎影響了一半的人類腫瘤。不過，腫瘤抑制基因同癌基因不同，它們是隱性基因，必須兩個等位基因都因突變喪失了功能，才有助癌瘤的發生。然而，若有一個等位基因在生殖細胞中發生突變從而遺傳下來，雖然一時不影響表型，但只要再發生一次體細胞突變就有助促發癌瘤，這是某些癌瘤家族成員早年就易發癌瘤的重要原因。

一般情況下，成人體內大多數細胞都處於靜止狀態（G0期），它們重新進入細胞週期的潛能因細胞類型而不同。例如神經細胞和骨骼肌細胞處於終末分化狀態的G0期，已全然失去複製分裂的能力。而處於G0期的成纖維細胞，當遇到組織創傷時它卻可迅速分裂增生、修補創口。

在20世紀70年代就發現的細胞凋亡現象（又稱程序性死亡，一種細胞自殺現象），不僅在發育過程中發揮結構重建的功能，還有消災除害保護整體的作用。當細胞發現自身結構發生不可愈復的損傷，例如染色體DNA受到破壞時，它就會啓動“凋亡”機制，由內生的蛋白和核酸分解酶破壞自身結構，將整個細胞分解為若干凋亡小體，最後被鄰近細胞或吞噬細胞消滅，從而避免了癌變等危險。放射和化學療法常常不是直接殺死癌瘤細胞，而是依靠誘發凋亡作用才消滅了癌瘤細胞。增加癌瘤易感性的因素，還有涉及遺傳穩定性的種種因子。大部分癌瘤細胞都顯示異常增高的突變率即顯示遺傳不穩定性。

除了極少見的腫瘤易感性（包括腫瘤抑制基因和某些保證遺傳穩定性的基因的突變）是遺傳的之外，絕大多數癌瘤是環境因子觸發體細胞突變的後果。癌瘤的病源和預防　已發現的最大的、也是可以預防的致癌原因是吸煙和不健康的飲食。

吸煙不僅同呼吸道癌瘤有關，同消化道癌瘤也有關，且還同飲酒及環境污染協同作用。不健康的飲食包括過多地攝取飽和脂肪、肉、鹽和糖等，缺乏蔬菜、水果，從而減少了纖維、維生素以及其他有助防癌的化學物質的攝入。許多感染同癌瘤有關，特別是病毒感染，如乙型和丙型肝炎病毒同肝癌，人類乳頭瘤病毒同宮頸癌，第4型人類皰疹病毒同淋巴瘤。在細菌感染中，幽門螺桿菌同胃癌有關。

同職業有關的致癌物質很多，如石棉、苯、甲醛、農藥等，發現較早，研究也較透徹；這在發達國家中已得到一定的控制，但在急速工業化的發展中國家還是重大問題。20世紀50年代出現後被稱為“化學預防”的研究，即試圖使用一些天然的或合成的化學物質來干預細胞的癌變。研究過的物質大多是蔬菜、水果和穀物中的成分或其衍生物，包括維生素A、C、E等。有的可防止基因受傷害（如維生素E），有的可促進已受傷害的細胞走向凋亡或走向終末分化（維生素A），有的可防止已受傷害的細胞進一步發展為不斷增生、具有侵襲力的癌細胞（如非甾體抗炎藥）。目前研究較多的是所謂的抗氧化劑。許多致癌因素是通過產生的氧自由基或其他活性氧，破壞了DNA導致癌變，如煙草的煙氣、紫外線和離子化輻射、污染空氣中的臭氧和氮氧化物都可以產生活性氧。在感染和炎症時，體內也會產生很多活性氧；感染時免疫細胞產生的活性氧本是殺滅病原體的，但過量時也可傷及周圍健康組織。

而且它們不僅傷害DNA，還傷害類脂生物膜。人們懷疑活性氧是導致衰老的一個因素，因而它們一直是醫學研究的一個重點。根據流行病學觀察，食用富含這些抗氧化劑的食物可以減少患癌的風險，實驗室研究也證實這一點。不過，採用純製劑做的大規模人羣試驗卻未得出預想的結果：如對於吸煙的高危人羣，往往服β胡蘿蔔素組的肺癌發病率反而有所增高。有些癌瘤沒有什麼比較有效的預防方法，例如乳腺癌和前列腺癌。不過，這兩種癌現在也在接受化學預防的試驗，都是通過影響生殖激素的製劑：前者是用現已用於治療乳腺癌的三苯氧胺（一種抗雌激素）；後者是使用現用於治療前列腺良性肥大的非那雄胺（一種抗雄激素）。

一般地説，癌瘤出現症狀以後，根治就比較困難了。早期發現的關鍵是在還沒有出現症狀之前定期篩查，特別是在40歲以後。例如訓練育齡婦女對自己的乳房經常自檢。無論男女只要過40歲，即或毫無自覺不適，也要做年度的詳細體檢，包括常規化驗和拍胸片。對婦女，要重視乳腺和盆腔的檢查，有條件時要做乳腺X射線照相和宮頸細胞巴氏染色。一般地説，胃腸道癌瘤較不易早期確診，更要保持高度警惕。

肛門指檢有助發現直腸病變，男性還可檢查前列腺。化驗中，大便潛血最有啓發性。必要時要考慮內窺鏡檢查。此外，近年來前列腺特異性抗原(PSA)檢查查出不少前列腺癌患者。篩查可以發現不少問題，通過視診、觸診，以及化驗和特殊檢查，可發現的癌瘤，這包括乳腺、宮頸、結腸、前列腺、口腔和皮膚等處的癌瘤。在臨牀上使用腫瘤標記來探察腫瘤已有多年，所謂腫瘤標記是在血或排出物中可查出的、反映體內存在腫瘤的物質。

這包括癌變細胞的特異產物的超量出現，如見於前列腺癌的前列腺特異性抗原(PSA)、見於絨毛膜癌的人類絨毛膜促性腺激素(hCG)、腎上腺癌病人尿中的固醇、類癌病人尿中的5羥吲哚乙酸(5–HIAA)和見於骨髓瘤的副蛋白質等。另一類是胎兒期可見的抗原在成體中又出現了，這反映癌變組織又恢復了未分化的、無序繁殖的原始性質，腫瘤分泌的胚性抗原有見於肝癌的甲胎蛋白(AFP)、見於卵巢癌的卵巢腫瘤抗原和見於結腸、肺、乳腺和胰腺癌的癌胚抗原(CEA)等。較早發現的腫瘤標記多為蛋白質分子。

但自從出現單克隆抗體技術以後，又發現了不少糖類和黏蛋白（腺癌分泌的糖蛋白）腫瘤標記。不過，這些終究只是基因產物，人們想直接探察突變基因本身可能更有助早期發現腫瘤。現已能用聚合酶鏈式反應(PCR)將患者排出的脱落細胞中的DNA大量擴增，再用熒光或放射標記的腫瘤分子探針同之雜交，藉以查出突變基因。為了取得活組織標本，可能需要穿刺、內窺鏡甚至手術。

一般情況下，針切活組織檢查要比針吸活組織檢查好，它在一定程度上保持了組織格局。要取得更多的組織，同時檢查其他項目，則只有採用切開或切除式活組織檢查。明確了腫瘤的性質後，還必須明確腫瘤發展的階段和侵犯的範圍，即分期。所謂分期，主要是針對預後判斷和治療決策的一個步驟：根據檢查所見，將病人按治癒的可能性分成幾組，分別施以不同的處理措施。TNM分期系統擬訂較早，應用最廣，可作為一切實體瘤的基本分期框架。實體瘤的發展規律是：隨着時間的推移，腫瘤在空間上逐步擴大其範圍，而治癒的可能性則越來越小。於是根據原發腫瘤的大小(T)、淋巴結的轉移情況(N)和有無遠處播散(M)，按預後由好到壞分為3～4期。這個分期也反映了早期只有手術才能治癒的局面：原發瘤全部切除的可能性最大；附近淋巴結有了轉移，通過根治術還有治癒的可能；但有了遠處播散，手術就無能為力了。現肺癌和乳腺癌基本就是按TNM系統分期的。隨着研究的深入，逐漸發現了一些能更好地反映預後的指標，因腫瘤類型而不同。這包括細胞的類型和分化程度、組織格局、局部的侵襲情況等。

此外，還可利用生化和免疫等化驗手段協助判斷預後，例如利用抗體測定淋巴瘤細胞的來源(B或T)，查找激素受體以判斷腫瘤對激素治療的反應等。這一切都可視為廣義分期的內容。影像學和內窺鏡的進展可更好地瞭解腫瘤的分佈和範圍，通過內窺鏡可直接採取活組織標本，而影像設備也常用於輔導穿刺取標本。癌瘤的處理　癌瘤病人較難達到徹底康復，可能是癌瘤得到治癒了，但毀容、殘疾，甚至生活無法自理以至需要終生照顧。

其次，如果癌瘤不能治癒，就應求得一個時間較長、生活質量也較滿意的緩解期。腫瘤的倍增時間要長於細胞週期。且隨着腫瘤的增大逐漸延長：在亞臨牀階段（腫瘤不到1克）倍增時間可能在一兩天之間，而當腫瘤負荷量達到1千克或更多時，倍增時間就可能是3～6個月。有4個參數常用於描述腫瘤組織的生長：標記指數（指正在合成DNA、即處於S期的細胞所佔百分數）；有絲分裂指數（指正在分裂、即處於M期的細胞所佔百分數）；生長分數（指正在生長、即處於分裂週期中的細胞所佔百分數）；細胞死亡分數（指死亡細胞所佔百分數）。

隨着腫瘤的增大，前兩個參數都趨向縮小，而大多數腫瘤的細胞死亡分數都很大，即大多數腫瘤細胞的子代都死去了。事實上，臨牀可見的腫瘤大多數細胞都處於靜止期，生長分數通常不到半數。相比之下，骨髓、胃腸道上皮、毛囊等正常組織的生長分數要更大，因此化療時它們受的傷害更大。

腫瘤生長的又一個特點是，隨着腫瘤的加大，腫瘤細胞不斷進化，腫瘤組織由勻質走向異質。腫瘤本是由一個癌變細胞擴增而來的單克隆羣體，但腫瘤細胞本身就呈現遺傳不穩定性，易發生突變，而腫瘤微環境則起着選擇作用，從而導致腫瘤逐漸演化為一個異質的多克隆羣體。這些亞羣之間存在種種差異：細胞的大小和形狀；核型；表面抗原；對抗癌藥的反應；繁殖和播散的能力；細胞內酶和腫瘤標記的濃度。

其中，對藥物的反應醫生比較關注。一般腫瘤至少要大到1釐米（約重1克）才能被發覺，而得到診斷時常常要大到10克以至100克以上。據估計，腫瘤細胞自發突變出現抗藥性的發生率在1/106到1/107上下，因此在初發現的1釐米大的腫瘤中便可能已然存在100～1 000個自發產生的抗藥細胞。這給治療帶來了困難。 ^[1]